緒 言2015 年 3 月ドイツ BayerHealthCare 社が開発した

Gadobutrol(Gd-BT-DO3A)を有効成分とする非イオン性magnetic resonance imaging(MRI)検査用造影剤ガドビスト静注 10 molL 注射液が発売されたキレート安定性の高いマクロ環構造を有することから腎性全身性線維症(nephrogenic systemic fibrosisNSF)の発症要因とされるガドリニウムイオンの体内での遊離リスクがより低いため欧州泌尿生殖器放射線学会(European Society of Urogenital Radiology

ESUR)によるガドリニウム造影剤の腎性全身性線維症NSFリスク分類においてリスクが低いガドリニウム造影剤として位置づけられている1)当院では新薬品の発売にともない2016 年 2 月よ

り従来使用していたガドベンテト酸ジメグルミン注射液(Meglumine Gadopentetate Gd-DTPA)からガドビスト静注 10 molL 注射液への使用に切りかえた乳腺 MRI 検査における各国のガイドライン

(EUSOBI guideline 20082)ACR guideline 20133)JABCS guideline 20134))はdynamic 撮像を推奨して

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日本放射線技術学会雑誌

乳腺Dynamic 造影MR検査における time-intensity-curve のGd-DTPAと Gadobutrol 間での比較検討

小村 優1 茂木 琢1 清水史紀1 谷田部克浩2

根立順功1 金澤英紀3 河合 陽1

1独立行政法人国立病院機構栃木医療センター放射線科2独立行政法人国立病院機構沼田病院放射線科3日本赤十字社芳賀赤十字病院放射線科

論文受付2017 年 9 月 12 日

論文受理2018 年 2 月 2 日Code No 261

Comparison of Time-intensity Curve withGadobenatedimeglumine andGadobutrol onMultiphase Contrast-enhanced Breast MRIYu Komura1 Takuma Mogi1 Fuminori Shimizu1 Katsuhiro Yatabe2 Junkou Nedate1Hidenori Kanazawa3 and Akira Kawai1

1 Department of Radiology National Hospital Organization Tochigi Medical Center2 Department of Radiology National Hospital Organization Numata Hospital3 Department of Radiology Japanese Red Cross Society Haga Red Cross Hospital

Received September 12 2017 Revision accepted February 2 2018Code No 261

Summary

The purpose of this study was to compare the time-intensity curve (TIC) on multiphase contrast-enhancedbreast magnetic resonance imaging (MRI) between Gadobenatedimeglumine (Gd-DTPA) and Gadobutrol Weassessed the images of 53 cases obtained from MRI that had malignant findings by pathology from October 2015 toOctober 2016 in our institute Gd-DTPA and Gadobutrol were administrated in 16 and 37 cases respectively TheTIC of the lesion was classified according to the Kuhlrsquos method (type I persistent pattern type II plateau patternand type III washout pattern) Type III was the most common TIC pattern in both the groups (Gd-DTPA 12 casesGadobutrol 18 cases) Type II was the second common TIC pattern in Gadobutrol group (12 cases) As a resultthere was no significant difference in TIC analysis between Gd-DTPA and gadobutrol In conclusion the contrastbetween Gd-DTPA and Gadobutrol contrast media did not differ in TIC pattern of multiphasic contrast-enhancedbreast MRI

Key words Gadobutrol Gd-DTPA breast MRI time-intensity curve

Proceeding author

臨床技術

おり当院においてもガイドラインに従って撮像を行っている乳腺MRI 検査の診断上の特徴は形態学的情報に加え動態的な血流情報も同時に得られる点があるKuhl らの報告では病変の time-intensity-curve(TIC)解析結果が良悪性の鑑別診断の一助となるとされ造影早期に比し遅延相での信号低下がみられることが悪性の病変が疑われる所見であると報告している5)一方で新しい造影剤である Gadobutrol と他の造

影剤との乳腺MRI 検査におけるTIC に与える影響の比較も複数なされておりPediconi らは Gadobutrolと Gd-DTPA 間では TIC の解析パターンに有意差は認められなかったと報告している6)Renz らによるとGd-DTPAと Gadobutrol では早期相での信号上昇率 peak-enhancement-ratio は Gadobutrol で高くなると 報 告 し て い る7)Fallenberg ら に よ る とGadobutrol と ガ ドテル酸メグルミン注射液(Meglumin gadoterate Gd-DOTA)の比較においてはGadobutrol は Gd-DOTAよりも有意にwash-out-ratio が遅くなると報告している8)そこで今回われわれは MRI 検査における造影剤

Gadobutrol と Gd-DTPA との間で乳腺 dynamic 造影MRI 検査における time-intensity-curve(TIC)の解析に差が生じるか検討した

1対象および方法1-1 対象この研究は後ろ向き非介入研究でありまた当院

倫理委員会によって承認を得ている対象となる症例は2015 年 10 月～2016 年 10 月に

当院にて乳腺MRI 検査を撮像された 62 例中悪性の病理所見が得られた 53 例53 病変 (全例女性) 平均年齢 576plusmn144 歳(平均値plusmn標準偏差)Gd-DTPA群 16 例Gadobutrol 群 37 例であるなお乳腺MRI検査で病変が検出されない病理学的診断を行っていない経過観察を目的としたもの化学療法の効果判

定を目的としたものは除外した二つの群分けについては造影剤を変更した時期に

より群分けしGd-DTPA 群が 2015 年 10 月 27 日～2016 年 1 月 25 日に撮像され悪性の病理所見が得られた 16 例Gadobutrol 群が 2016 年 2 月 15 日～2016年 10 月 31 日に撮像され悪性病理所見が得られた 37例である53 例の組織学的分類は非浸潤癌 6 例(非浸潤性乳管癌 6例)浸潤癌 47 例であった非浸潤癌6 例のうちGd-DTPA は 1 例Gadobutrol は 5 例であった浸潤癌の内訳は浸潤性乳管癌 43 例(乳頭腺管癌 5充実腺管癌 10硬癌 28)粘液癌 2例浸潤性小葉癌 1例アポクリン癌 1例であった乳頭腺管癌5例のうち Gd-DTPAは 1 例Gadobutrol は 4 例充実腺管癌 10 例のうち Gd-DTPA は 4 例Gadobutrolは 6 例硬癌 28 例のうち Gd-DTPA は 8 例Gadobutrol は 20 例である(Table 1)またdynamic 撮像についてはJABCS guideline

2013 により両側乳房同時撮像が勧められているが当院では他院からの紹介により片側乳房での dy-namic 撮像の依頼があるため両側片側 dynamic どちらの撮像も行っている悪性の所見が得られたうち片側撮像についてはGd-DTPA 群が 10 例Gadobutrol 群が 31 例両側撮像についてはGd-DTPA群が 6例Gadobutrol 群が 6例であった

1-2 検査方法使用装置はGE Healthcare Japan 社製 Signa HDxt

15T Ver168ch Breast Coil にて腹臥位撮像を行ったRenz らの文献ではガドペン酸メグルミン注射液 (Gadobenate dimeglumine Gd-BOPTA) と Gd-DTPAとの間でdynamic 撮像における造影剤注入速度を 20 ms として研究しており造影早期の信号上昇や遅延相での低下の程度に差異が報告している7)本研究においては先行文献を参考にdynamic studyは造影剤をそれぞれ Gadobutrol01 mlkgGd-DTPA02 mlkg を 30 mls にて bolus 投与し生理

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Table 1 Pathological findings

Malignant lesion Number of cases Gd-DTPA GadobutrolScirrhous carcinoma 28 8 20Solid-tubular carcinoma 10 4 6Papillo-tubular carcinoma 5 1 4Noninvasive ductal carcinoma 6 1 5Mucinous carcinoma 2 1 1Invasive lobular carcinoma 1 1 0Apocrine carcinoma 1 0 1Total 53 16 37

食塩水 40 ml で後押しを行った造影剤注入開始から 0分1分3分 30 秒6分で撮

像を行ったTable 2 に dynamic 撮像パラメータを示すなお脂肪抑制併用 3D-T1強調 GRE 法であるVIBRANT (Volume Imaged Breast Assessment)とは時間空間分解能を維持し左右の乳腺に対して均一な脂肪抑制を行うことが可能であり(dual-shim)両側乳腺を 1 回の撮像で三次元画像を収集できる方法である

1-3 検討方法1-3-1 ROI設定による TIC作成今回われわれは撮像された dynamic MRI の画像

データより造影された病変内に関心領域(ROI)を設定したこの時正常乳腺組織を含むことなく病変内の最も急速に造影される領域やwash-out されている領域を ROI として設定したROI の形状は円形に統一して設定しておりROI の大きさは 3ピクセル以上を取り全相で ROI が病変内にあることを確認した9 10)なお設定は 2 名の診療放射線技師(乳腺MRI 経験年数7年3年)により行われ1名の放射線専門診断医によって確認した作成したTIC よりKuhl らの手法 (Ia Ibsteady enhancementIIplateauIIIwash-out)に従って分類し造影剤の種類によって差が生じるか検討したKuhl らの手法ではType I は漸増型を示すものでありType Ia は直線型で信号強度が全時相にわたって増加し続けるものType Ib は後期相に平坦化していくものと分類したType II は造影早期に急激な信号上昇がありそ

れ以降の時相では信号強度が平坦化するものを分類したType III は造影早期の急激な信号上昇がありその後には信号の減弱がみられるものを分類した5)TIC の作成には装置に搭載されている解析ソフト

(Signal Enhancement Ratio)を用いたなお評価者は診療放射線技師 2名と放射線診断専門医 1名による3名での合議によって決定した またそれぞれの造影剤において造影剤注入開始

から早期相(early1 分)までの信号上昇率を peak-enhancement-ratio として早期相から遅延相(de-lay6 分)での信号低下率を wash-out-ratio としてそれぞれ算出した算出方法は以下の式にて算出した

【peak-enhancement-ratio】

110774411077121048677104867310486901048684104869710572981048688104869010486771107728104862310486881048690104867711077601048791104862510486241048624

【wash-out-ratio】

1107744110771210486761048677104868410486731048697105729810486771048673104869010486841048697110772810486231048677104867310486901048684104869711077601048791104862510486241048624

ここでpre(pre-enhancement)は造影剤注入前early(early-enhancement)は造影剤注入後 1 分de-lay(delay-enhancement)は造影剤注入後 6分である1-3-2 統計学的検討統計学的検討にはソフト R(The R Foundation

ViennaAustria)を用いplt005 を統計学的有意差があると判断した統計解析にあたりGd-DTPA 群とGadobutrol 群間の正規性分布の検討には Shapiro-Wilk 検定を行ったまた両群間における早期相と遅延相間の造影剤の洗い出しの比較には Mann-

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日本放射線技術学会雑誌

Table 2 Imaging parameter

One side Both sidePulse sequene Spoiled GRASS

(SPGR)Volume imaged breast assessment

(VIBRANT ASSET 3D)Imaging section Sagittal AxialRepetition time TR (ms) 310 65Echo time TE (ms) 34 32Flip angle (deg ) 90 10Echo train length ndash ndashField of view FOV (mm) 190acute190 360acute360Matrix 256acute192 384acute320Slice thickness (mm) 50 22Spacing (mm) 10 ndashThe number of slice 30 (15 15) Max of slice 128Band widthacute(Hzpixel) 3125 4167Fat suppression FS FSParallel ndash +Scan time 112 (719) 101 (706)Phase direction AP AP

Whitney U 検定をdynamic curve の波形パターンの比率検討にはFisher の正確確率検定をそれぞれ用いたまたサンプルサイズについては事後解析として

Gpower(効果量 d は 050有意水準 =005)を使用した

2結 果【ROI 設定によるTIC 作成結果】Gd-DTPA 群では Ia 型が 0 例(0)Ib 型が 2 例

(125)II 型が 2例(125)III 型が 12 例(750)Gadobutrol 群では Ia 型が 1 例(27)Ib 型が 6 例(162)II 型が 12 例(324)III 型が 18 例(486)であったGd-DTPA 群と Gadobutrol 群の TIC 分類の結果を

Fig 1 に示すFigure 1 に示す通りGd-DTPA群は III 型のwash-

out パターンの割合が多くGadobutrol 群ではIII 型が多いものの Gd-DTPA 群に比較すると II 型の pla-teau パターンが増加した結果となったI 型に関しては 2 群間に差はみられなかった

Dynamic curve の波形パターンについて分布に差があるように見えたが統計学的な解析においては両群間に明らかな有意差は認められなかった(p=031)次に病変の造影前と早期相(1 分)における信号値

を Fig 2 に病変の早期相(1 分)での造影前に対する信号上昇率をFig 3 に示すFigure 2 に示すようにいずれの造影剤もおおよそ

造影前の信号値の 2 倍に近い値を示しておりrapid-enhancement を示す症例が多かったことを支持しているまた上昇率に関してはGd-DTPA 群

1026(中央値)Gadobutrol 群829(中央値)でありわずかに中央値はGd-DTPAの方が高かったが2群間に有意な差はなかった病変の早期相(1 分)に対する遅延相(6 分)の信号低

下率をFig 4 に示すGd-DTPA 群と Gadobutrol 群間でのwash-out 率を

示すグラフでは Gd-DTPAndash337 (中央値)Gadobutrol 群0(中央値)であったソフト R での統計解析においてGd-DTPA 群と

Gadobutrol 群間でのwash-out 率に明らかな有意差は認められなかった(p=02595 CI ndash20 ndash70)また今回のサンプルサイズについて検定力の事

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Fig 1 Percentage of TIC classification of Gd-DTPA andGadobutrol

Fig 2 Signal values before Gd-DTPA and Gadobutrol contrastagent injection and 1 min after the injection of contrastmedium

Fig 3 Peak enhancement ratio Gd-DTPA and Gadobutrol

後解析では検定力は 037 であった

3考 察乳腺MRI 検査の目的は乳癌の広がり診断病変の

質的診断術前化学療法の治療効果判定スクリーニングに大きく分けられる11)今回の研究では乳腺MRI 検査の病変の質的診断

に関する良悪性の鑑別に対して造影剤種類の与える影響を検討した良悪性の鑑別においてはdynamic 検査を行うこと

が有用である乳腺腫瘍の早期濃染像やリング状増強効果 (early peripheral enhancement EPEdelayedrim enhancement DRE)は悪性所見に特徴的であり乳癌の血管新生の観点から説明しているDynamicMRI においては造影剤静注後 1ndash2 分後の早期相の撮像が推奨される乳癌は比較的血流に富む腫瘍で造影剤静注後 1ndash2 分後にもっとも強い増強効果を示す一方乳腺組織は漸増性の増強効果を示すこのため静注後 1ndash2 分後の早期相で腫瘍と乳腺組織間のコントラストは最大となり腫瘍はもっとも良好に描出される更に遅い時相(静注後 2ndash3 分後以降)でも描出されるが腫瘍の増強効果が減弱したり乳腺組織の増強効果が強くなってきたりするためコントラストは低下することが多く腫瘍の辺縁や内部構造の評価が困難になったり腫瘍を見逃したりする危険性が高くなる12)Kuhl らによると悪性疾患に対して TIC の解析を

行うとwash-out pattern を示す症例が約 574に達し良性腫瘍(55)に比較して有意に多く鑑別の一

助となると報告している5)MRI の造影法ではCTと異なり造影剤のモル濃

度と緩和速度(relaxation rate)が関係する造影剤が組織の水プロトンの緩和時間を短縮させる能力は緩和能(relaxivity)と呼ばれ緩和能 r1横緩和能 r2は以下により定義される

110852910486371107744104862510486231108529105729810486251048623110852911077601056836 110853010486371107744104862510486231108530105729810486251048623110853011077601056836

上式における T1T2は造影剤の緩和時間T1WT2Wは溶媒の緩和時間cは造影剤の濃度acute造影剤 1分子に含まれる常磁性イオンの数であるなお緩和時間の逆数 1T11T2は緩和速度といいR1R2と表記するつまり造影剤のモル濃度と緩和速度は比例関係にあり緩和能とは単位濃度あたりの緩和速度の増加率で定義されるこの緩和能は造影剤に固有な値で単位は〔s-1mmol-1 L〕で表され溶媒温度粘度pH磁場強度などにより変化する13)一般の細胞外液性造影剤の r1r2はほぼ等しい値を示すが生体組織におけるT1短縮効果のほうが数倍強く信号強度に寄与するこの理由からも細胞外液性造影剤は信号強度を増強する陽性造影剤としての利用を主としてT1強調像での利用が中心となる14)今回の研究では2 倍のガドリニウム濃度差がある 2剤を比較しているものの上述のとおり造影剤濃度と信号値が比例する CTと異なりMRI では造影剤濃度に緩和速度は比例するが信号強度は比例しないことに注意が必要である本研究では Gd-DTPA と Gadobutrol の異なる

Gadolinium 造影剤を用いて乳腺 dynamic 造影MRIにおける造影パターンに差があるかを検討した二つの造影剤の間でTIC 解析の結果には有意差はみられなかったPediconi らはGadobutrol と Gd-DTPA間ではTIC

の解析に有意差は認められなかったと報告している6)この研究は同一症例に対する前向き臨床研究であり本研究とは背景が異なるが近似した結果となったFallenberg らの文献によると乳腺MRI 検査にお

ける Gadobutrol と Gd-DOTA の比較においてはGadobutrol は Gd-DOTAよりも有意にwash-out が遅くなると報告している8)Fallenberg らによると Gd-DOTAと Gadobutrol は活性分子の電荷が異なりGd-DOTAは負の電荷Gadobutrol は中性の電荷を有しているまた乳腺病変の周囲は負の電荷を持つ酸性ムコ多糖類を有しているこのためイオン性造影剤のGd-DOTAは負の電荷を有しているため乳腺病変に対して電気的な反発力を受けるが非イオン性のGadobutrol は中性の電荷を有しており反発力を受け

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日本放射線技術学会雑誌

Fig 4 Wash-out ratio between Gd-DTPA and Gadobutrol group

にくいためwash-out が遅くなると考察しているGd-DTPA においても負の電荷を有しているため

(Fig 5)今回も類似した現象が起きている可能性があるが上述のとおり統計学的な有意差は得られなかった一方で本研究では早期相での造影前に対する信号上

昇率に関しても二つの造影剤間で有意差は得られなかったRenz らによるとGd-DTPA と Gadobutrol を同等

の注入速度で投与した場合に乳腺Dynamic MRI においては早期相での信号上昇率は Gadobutrol で高くなると報告している7)これはGd-DTPA と比較して Gadobutrol の T1緩

和能は約 15 倍高い点また同様の注入レートで投与された場合単位体積あたりの Gd 濃度が 2 倍となる点から説明されているまた悪性腫瘍における増強効果に関しても血管内から血管外細胞外腔(extrava-scular extracellular space EES)への拡散によって説明しておりGd-DTPA は分子量 74279Gadobutrolは分子量 60472 をもつことからいずれも 1000 Da 未満の重量をもつ低分子MRI 造影剤であり一般に乳癌の増強効果のメカニズムはすべての低分子造影剤について同様であると仮定している15～17)今回のわれわれの研究はPediconi の研究と近似し

た結果となりFallenberg や Renz らの研究とは異なる傾向を示したが後述する課題が影響した可能性がある第一に対象となる症例数が少ない点である今回

は後ろ向き研究であり対象となる症例数が 53 例でそのうち Gadobutrol 群が 37 例に対しGd-DTPA 群

が 16 例と少なかった特にGd-DTPA群に関しては造影剤を Gadobutrol に変更したためこれ以上の症例の集積を見込めず症例数が特に少なくなっているここで事後解析として Gpower ソフトによるサンプルサイズを算出した結果検定力は 037 でありサンプルサイズはやはり不十分であることが統計学的にも示されたまたFallenberg らの報告とは異なり同一症例に

おいて施行された検査ではない点があるこれによって病変の病理学的所見や患者背景月経周期等が統一されておらず結果に影響した可能性があるまたわれわれは技術的影響を最小限に抑えるため

に同じシーケンスパラメータを使いROI 位置大きさ形状TIC 作成には数名での確認を行ったがdynamic 撮像を行ううえで当院では他院からの紹介より片側乳房での dynamic 撮像の依頼があるため両側片側 dynamic どちらの撮像も行っているそのため両側片側の差異が生じており結果に影響した可能性がある本研究の結果は先行論文と異なる結果となってお

りさらなる症例の集積が必要と考えられる

4結 語今 回 わ れ わ れ は造 影 剤 を Gd-DTPA か ら

Gadobutrol に変更したことによる乳腺 dynamic con-trast MRI 検査のTICへの影響について検討を行った症例数が少ないながらも Gd-DTPA と Gadobutrol

間でTIC の解析パターンやpeak-enhancement-ratio や wash-out-ratio に有意差は得られなかった

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Fig 5 Structural formulas of Gd-DTPA and Gadobutrol

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日本放射線技術学会雑誌

1) European Society of Urogenital Radiology (ESUR) ContrastMedia guidelines version 81

2) Mann RM Kuhl CK Kinkel K et al BreastMRI guidelinesfrom the European Society of Breast Imaging Eur Radiol 200818(7) 1307-1318

3) Carl J DrsquoOrsi Breast imaging reporting and data system 5thedition American College of Radiology 2013 12 1-9

4) 中島康雄奥田逸子戸崎光宏他乳がん発症ハイリスクグループに対する乳房MRIスクリーニングに関するガイドライン version 12日乳癌検診会誌 2013 22(2) 155-176

5) Kuhl CK Mielcareck P Klaschik S et al Dynamic breast MRimaging are signal intensity time course data useful fordifferential diagnosis of enhancing lesions Radiology 1999211(1) 101-110

6) Pediconi F Kubik-Huch R Chilla B et al Intra-individualrandomised comparison of gadobutrol 10 M versus gadobenatedimeglumine 05 M in patients scheduled for preoperativebreast MRI Eur Radiol 2013 23(1) 84-92

7) Renz DM Durmus T Boumlttcher J et al Comparison of gadotericacid and gadobutrol for detection as well as morphologic anddynamic characterization of lesions on breast dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging Invest Radiol 2014 49(7) 474-484

8) Fallenberg EM Renz DM Karle B et al Intraindividualrandomized comparison of the macrocyclic contrast agentsgadobutrol and gadoterate meglumine in breast magneticresonance imaging Eur Radiol 2015 25(3) 837-849

9) 嶋内亜希子BI-RADS最新版に基づく乳癌画像診断の手引 き (第 12 回) MRI Kinetic curve assessmentINNERVISION 2015 30(6) 56-58

10) 戸崎光弘福間英祐乳腺 MRI の読影方法乳房 MRI実践ガイド―撮像法診断基準治療文化堂東京2007 132-181

11) 白岩美咲企画特集号 乳がんの画像診断と治療に至るプロセス乳腺MRIを用いた画像診断の流れ医用画像情報学会雑誌 2012 29(4) 78-81

12) Fischer U Kopka L Grabbe E Breast carcinoma effect ofpreoperative contrast-enhanced MR imaging on the therapeuticapproach Radiology 1999 213(3) 881-888

13) Trattnig S Pinker K Ba-Ssalamah A et al The optimal use ofcontrast agents at high field MRI Eur Radiol 2006 16 (6)1280-1287

14) 宮地利明第 5章 血流解析 造影法標準 MRIの評価と解析オーム社東京2012 114-115

15) Renz DM Diekmann F Schmitzberger FF et alPharmacokinetic approach for dynamic breast MRI to indicatesignal intensity time curves of benign and malignant lesions byusing the tumor flow residence time Invest Radiol 2013 48(2)69-78

16) Bellin MF Van Der Molen AJ Extracellular gadolinium-basedcontrast media an overview Eur J Radiol 2008 66(2) 160-167

17) Knopp MV Weiss E Sinn HP et al Pathophysiologic basis ofcontrast enhancement in breast tumors J Magn Reson Imaging1999 10(3) 260-266

参考文献

問合先320-8580 宇都宮市中戸祭 1丁目 10 番 37 号独立行政法人国立病院機構栃木医療センター放射線科 小村 優

おり当院においてもガイドラインに従って撮像を行っている乳腺MRI 検査の診断上の特徴は形態学的情報に加え動態的な血流情報も同時に得られる点があるKuhl らの報告では病変の time-intensity-curve(TIC)解析結果が良悪性の鑑別診断の一助となるとされ造影早期に比し遅延相での信号低下がみられることが悪性の病変が疑われる所見であると報告している5)一方で新しい造影剤である Gadobutrol と他の造

影剤との乳腺MRI 検査におけるTIC に与える影響の比較も複数なされておりPediconi らは Gadobutrolと Gd-DTPA 間では TIC の解析パターンに有意差は認められなかったと報告している6)Renz らによるとGd-DTPAと Gadobutrol では早期相での信号上昇率 peak-enhancement-ratio は Gadobutrol で高くなると 報 告 し て い る7)Fallenberg ら に よ る とGadobutrol と ガ ドテル酸メグルミン注射液(Meglumin gadoterate Gd-DOTA)の比較においてはGadobutrol は Gd-DOTAよりも有意にwash-out-ratio が遅くなると報告している8)そこで今回われわれは MRI 検査における造影剤

Gadobutrol と Gd-DTPA との間で乳腺 dynamic 造影MRI 検査における time-intensity-curve(TIC)の解析に差が生じるか検討した

1対象および方法1-1 対象この研究は後ろ向き非介入研究でありまた当院

倫理委員会によって承認を得ている対象となる症例は2015 年 10 月～2016 年 10 月に

当院にて乳腺MRI 検査を撮像された 62 例中悪性の病理所見が得られた 53 例53 病変 (全例女性) 平均年齢 576plusmn144 歳(平均値plusmn標準偏差)Gd-DTPA群 16 例Gadobutrol 群 37 例であるなお乳腺MRI検査で病変が検出されない病理学的診断を行っていない経過観察を目的としたもの化学療法の効果判

定を目的としたものは除外した二つの群分けについては造影剤を変更した時期に

より群分けしGd-DTPA 群が 2015 年 10 月 27 日～2016 年 1 月 25 日に撮像され悪性の病理所見が得られた 16 例Gadobutrol 群が 2016 年 2 月 15 日～2016年 10 月 31 日に撮像され悪性病理所見が得られた 37例である53 例の組織学的分類は非浸潤癌 6 例(非浸潤性乳管癌 6例)浸潤癌 47 例であった非浸潤癌6 例のうちGd-DTPA は 1 例Gadobutrol は 5 例であった浸潤癌の内訳は浸潤性乳管癌 43 例(乳頭腺管癌 5充実腺管癌 10硬癌 28)粘液癌 2例浸潤性小葉癌 1例アポクリン癌 1例であった乳頭腺管癌5例のうち Gd-DTPAは 1 例Gadobutrol は 4 例充実腺管癌 10 例のうち Gd-DTPA は 4 例Gadobutrolは 6 例硬癌 28 例のうち Gd-DTPA は 8 例Gadobutrol は 20 例である(Table 1)またdynamic 撮像についてはJABCS guideline

2013 により両側乳房同時撮像が勧められているが当院では他院からの紹介により片側乳房での dy-namic 撮像の依頼があるため両側片側 dynamic どちらの撮像も行っている悪性の所見が得られたうち片側撮像についてはGd-DTPA 群が 10 例Gadobutrol 群が 31 例両側撮像についてはGd-DTPA群が 6例Gadobutrol 群が 6例であった

1-2 検査方法使用装置はGE Healthcare Japan 社製 Signa HDxt

15T Ver168ch Breast Coil にて腹臥位撮像を行ったRenz らの文献ではガドペン酸メグルミン注射液 (Gadobenate dimeglumine Gd-BOPTA) と Gd-DTPAとの間でdynamic 撮像における造影剤注入速度を 20 ms として研究しており造影早期の信号上昇や遅延相での低下の程度に差異が報告している7)本研究においては先行文献を参考にdynamic studyは造影剤をそれぞれ Gadobutrol01 mlkgGd-DTPA02 mlkg を 30 mls にて bolus 投与し生理

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Vol 74 No 4 Apr 2018

Table 1 Pathological findings

Malignant lesion Number of cases Gd-DTPA GadobutrolScirrhous carcinoma 28 8 20Solid-tubular carcinoma 10 4 6Papillo-tubular carcinoma 5 1 4Noninvasive ductal carcinoma 6 1 5Mucinous carcinoma 2 1 1Invasive lobular carcinoma 1 1 0Apocrine carcinoma 1 0 1Total 53 16 37

食塩水 40 ml で後押しを行った造影剤注入開始から 0分1分3分 30 秒6分で撮

像を行ったTable 2 に dynamic 撮像パラメータを示すなお脂肪抑制併用 3D-T1強調 GRE 法であるVIBRANT (Volume Imaged Breast Assessment)とは時間空間分解能を維持し左右の乳腺に対して均一な脂肪抑制を行うことが可能であり(dual-shim)両側乳腺を 1 回の撮像で三次元画像を収集できる方法である

1-3 検討方法1-3-1 ROI設定による TIC作成今回われわれは撮像された dynamic MRI の画像

データより造影された病変内に関心領域(ROI)を設定したこの時正常乳腺組織を含むことなく病変内の最も急速に造影される領域やwash-out されている領域を ROI として設定したROI の形状は円形に統一して設定しておりROI の大きさは 3ピクセル以上を取り全相で ROI が病変内にあることを確認した9 10)なお設定は 2 名の診療放射線技師(乳腺MRI 経験年数7年3年)により行われ1名の放射線専門診断医によって確認した作成したTIC よりKuhl らの手法 (Ia Ibsteady enhancementIIplateauIIIwash-out)に従って分類し造影剤の種類によって差が生じるか検討したKuhl らの手法ではType I は漸増型を示すものでありType Ia は直線型で信号強度が全時相にわたって増加し続けるものType Ib は後期相に平坦化していくものと分類したType II は造影早期に急激な信号上昇がありそ

れ以降の時相では信号強度が平坦化するものを分類したType III は造影早期の急激な信号上昇がありその後には信号の減弱がみられるものを分類した5)TIC の作成には装置に搭載されている解析ソフト

(Signal Enhancement Ratio)を用いたなお評価者は診療放射線技師 2名と放射線診断専門医 1名による3名での合議によって決定した またそれぞれの造影剤において造影剤注入開始

から早期相(early1 分)までの信号上昇率を peak-enhancement-ratio として早期相から遅延相(de-lay6 分)での信号低下率を wash-out-ratio としてそれぞれ算出した算出方法は以下の式にて算出した

【peak-enhancement-ratio】

110774411077121048677104867310486901048684104869710572981048688104869010486771107728104862310486881048690104867711077601048791104862510486241048624

【wash-out-ratio】

1107744110771210486761048677104868410486731048697105729810486771048673104869010486841048697110772810486231048677104867310486901048684104869711077601048791104862510486241048624

ここでpre(pre-enhancement)は造影剤注入前early(early-enhancement)は造影剤注入後 1 分de-lay(delay-enhancement)は造影剤注入後 6分である1-3-2 統計学的検討統計学的検討にはソフト R(The R Foundation

ViennaAustria)を用いplt005 を統計学的有意差があると判断した統計解析にあたりGd-DTPA 群とGadobutrol 群間の正規性分布の検討には Shapiro-Wilk 検定を行ったまた両群間における早期相と遅延相間の造影剤の洗い出しの比較には Mann-

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日本放射線技術学会雑誌

Table 2 Imaging parameter

One side Both sidePulse sequene Spoiled GRASS

(SPGR)Volume imaged breast assessment

(VIBRANT ASSET 3D)Imaging section Sagittal AxialRepetition time TR (ms) 310 65Echo time TE (ms) 34 32Flip angle (deg ) 90 10Echo train length ndash ndashField of view FOV (mm) 190acute190 360acute360Matrix 256acute192 384acute320Slice thickness (mm) 50 22Spacing (mm) 10 ndashThe number of slice 30 (15 15) Max of slice 128Band widthacute(Hzpixel) 3125 4167Fat suppression FS FSParallel ndash +Scan time 112 (719) 101 (706)Phase direction AP AP

Whitney U 検定をdynamic curve の波形パターンの比率検討にはFisher の正確確率検定をそれぞれ用いたまたサンプルサイズについては事後解析として

Gpower(効果量 d は 050有意水準 =005)を使用した

2結 果【ROI 設定によるTIC 作成結果】Gd-DTPA 群では Ia 型が 0 例(0)Ib 型が 2 例

(125)II 型が 2例(125)III 型が 12 例(750)Gadobutrol 群では Ia 型が 1 例(27)Ib 型が 6 例(162)II 型が 12 例(324)III 型が 18 例(486)であったGd-DTPA 群と Gadobutrol 群の TIC 分類の結果を

Fig 1 に示すFigure 1 に示す通りGd-DTPA群は III 型のwash-

out パターンの割合が多くGadobutrol 群ではIII 型が多いものの Gd-DTPA 群に比較すると II 型の pla-teau パターンが増加した結果となったI 型に関しては 2 群間に差はみられなかった

Dynamic curve の波形パターンについて分布に差があるように見えたが統計学的な解析においては両群間に明らかな有意差は認められなかった(p=031)次に病変の造影前と早期相(1 分)における信号値

を Fig 2 に病変の早期相(1 分)での造影前に対する信号上昇率をFig 3 に示すFigure 2 に示すようにいずれの造影剤もおおよそ

造影前の信号値の 2 倍に近い値を示しておりrapid-enhancement を示す症例が多かったことを支持しているまた上昇率に関してはGd-DTPA 群

1026(中央値)Gadobutrol 群829(中央値)でありわずかに中央値はGd-DTPAの方が高かったが2群間に有意な差はなかった病変の早期相(1 分)に対する遅延相(6 分)の信号低

下率をFig 4 に示すGd-DTPA 群と Gadobutrol 群間でのwash-out 率を

示すグラフでは Gd-DTPAndash337 (中央値)Gadobutrol 群0(中央値)であったソフト R での統計解析においてGd-DTPA 群と

Gadobutrol 群間でのwash-out 率に明らかな有意差は認められなかった(p=02595 CI ndash20 ndash70)また今回のサンプルサイズについて検定力の事

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Fig 1 Percentage of TIC classification of Gd-DTPA andGadobutrol

Fig 2 Signal values before Gd-DTPA and Gadobutrol contrastagent injection and 1 min after the injection of contrastmedium

Fig 3 Peak enhancement ratio Gd-DTPA and Gadobutrol

後解析では検定力は 037 であった

3考 察乳腺MRI 検査の目的は乳癌の広がり診断病変の

質的診断術前化学療法の治療効果判定スクリーニングに大きく分けられる11)今回の研究では乳腺MRI 検査の病変の質的診断

に関する良悪性の鑑別に対して造影剤種類の与える影響を検討した良悪性の鑑別においてはdynamic 検査を行うこと

が有用である乳腺腫瘍の早期濃染像やリング状増強効果 (early peripheral enhancement EPEdelayedrim enhancement DRE)は悪性所見に特徴的であり乳癌の血管新生の観点から説明しているDynamicMRI においては造影剤静注後 1ndash2 分後の早期相の撮像が推奨される乳癌は比較的血流に富む腫瘍で造影剤静注後 1ndash2 分後にもっとも強い増強効果を示す一方乳腺組織は漸増性の増強効果を示すこのため静注後 1ndash2 分後の早期相で腫瘍と乳腺組織間のコントラストは最大となり腫瘍はもっとも良好に描出される更に遅い時相(静注後 2ndash3 分後以降)でも描出されるが腫瘍の増強効果が減弱したり乳腺組織の増強効果が強くなってきたりするためコントラストは低下することが多く腫瘍の辺縁や内部構造の評価が困難になったり腫瘍を見逃したりする危険性が高くなる12)Kuhl らによると悪性疾患に対して TIC の解析を

行うとwash-out pattern を示す症例が約 574に達し良性腫瘍(55)に比較して有意に多く鑑別の一

助となると報告している5)MRI の造影法ではCTと異なり造影剤のモル濃

度と緩和速度(relaxation rate)が関係する造影剤が組織の水プロトンの緩和時間を短縮させる能力は緩和能(relaxivity)と呼ばれ緩和能 r1横緩和能 r2は以下により定義される

110852910486371107744104862510486231108529105729810486251048623110852911077601056836 110853010486371107744104862510486231108530105729810486251048623110853011077601056836

上式における T1T2は造影剤の緩和時間T1WT2Wは溶媒の緩和時間cは造影剤の濃度acute造影剤 1分子に含まれる常磁性イオンの数であるなお緩和時間の逆数 1T11T2は緩和速度といいR1R2と表記するつまり造影剤のモル濃度と緩和速度は比例関係にあり緩和能とは単位濃度あたりの緩和速度の増加率で定義されるこの緩和能は造影剤に固有な値で単位は〔s-1mmol-1 L〕で表され溶媒温度粘度pH磁場強度などにより変化する13)一般の細胞外液性造影剤の r1r2はほぼ等しい値を示すが生体組織におけるT1短縮効果のほうが数倍強く信号強度に寄与するこの理由からも細胞外液性造影剤は信号強度を増強する陽性造影剤としての利用を主としてT1強調像での利用が中心となる14)今回の研究では2 倍のガドリニウム濃度差がある 2剤を比較しているものの上述のとおり造影剤濃度と信号値が比例する CTと異なりMRI では造影剤濃度に緩和速度は比例するが信号強度は比例しないことに注意が必要である本研究では Gd-DTPA と Gadobutrol の異なる

Gadolinium 造影剤を用いて乳腺 dynamic 造影MRIにおける造影パターンに差があるかを検討した二つの造影剤の間でTIC 解析の結果には有意差はみられなかったPediconi らはGadobutrol と Gd-DTPA間ではTIC

の解析に有意差は認められなかったと報告している6)この研究は同一症例に対する前向き臨床研究であり本研究とは背景が異なるが近似した結果となったFallenberg らの文献によると乳腺MRI 検査にお

ける Gadobutrol と Gd-DOTA の比較においてはGadobutrol は Gd-DOTAよりも有意にwash-out が遅くなると報告している8)Fallenberg らによると Gd-DOTAと Gadobutrol は活性分子の電荷が異なりGd-DOTAは負の電荷Gadobutrol は中性の電荷を有しているまた乳腺病変の周囲は負の電荷を持つ酸性ムコ多糖類を有しているこのためイオン性造影剤のGd-DOTAは負の電荷を有しているため乳腺病変に対して電気的な反発力を受けるが非イオン性のGadobutrol は中性の電荷を有しており反発力を受け

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日本放射線技術学会雑誌

Fig 4 Wash-out ratio between Gd-DTPA and Gadobutrol group

にくいためwash-out が遅くなると考察しているGd-DTPA においても負の電荷を有しているため

(Fig 5)今回も類似した現象が起きている可能性があるが上述のとおり統計学的な有意差は得られなかった一方で本研究では早期相での造影前に対する信号上

昇率に関しても二つの造影剤間で有意差は得られなかったRenz らによるとGd-DTPA と Gadobutrol を同等

の注入速度で投与した場合に乳腺Dynamic MRI においては早期相での信号上昇率は Gadobutrol で高くなると報告している7)これはGd-DTPA と比較して Gadobutrol の T1緩

和能は約 15 倍高い点また同様の注入レートで投与された場合単位体積あたりの Gd 濃度が 2 倍となる点から説明されているまた悪性腫瘍における増強効果に関しても血管内から血管外細胞外腔(extrava-scular extracellular space EES)への拡散によって説明しておりGd-DTPA は分子量 74279Gadobutrolは分子量 60472 をもつことからいずれも 1000 Da 未満の重量をもつ低分子MRI 造影剤であり一般に乳癌の増強効果のメカニズムはすべての低分子造影剤について同様であると仮定している15～17)今回のわれわれの研究はPediconi の研究と近似し

た結果となりFallenberg や Renz らの研究とは異なる傾向を示したが後述する課題が影響した可能性がある第一に対象となる症例数が少ない点である今回

は後ろ向き研究であり対象となる症例数が 53 例でそのうち Gadobutrol 群が 37 例に対しGd-DTPA 群

が 16 例と少なかった特にGd-DTPA群に関しては造影剤を Gadobutrol に変更したためこれ以上の症例の集積を見込めず症例数が特に少なくなっているここで事後解析として Gpower ソフトによるサンプルサイズを算出した結果検定力は 037 でありサンプルサイズはやはり不十分であることが統計学的にも示されたまたFallenberg らの報告とは異なり同一症例に

おいて施行された検査ではない点があるこれによって病変の病理学的所見や患者背景月経周期等が統一されておらず結果に影響した可能性があるまたわれわれは技術的影響を最小限に抑えるため

に同じシーケンスパラメータを使いROI 位置大きさ形状TIC 作成には数名での確認を行ったがdynamic 撮像を行ううえで当院では他院からの紹介より片側乳房での dynamic 撮像の依頼があるため両側片側 dynamic どちらの撮像も行っているそのため両側片側の差異が生じており結果に影響した可能性がある本研究の結果は先行論文と異なる結果となってお

りさらなる症例の集積が必要と考えられる

4結 語今 回 わ れ わ れ は造 影 剤 を Gd-DTPA か ら

Gadobutrol に変更したことによる乳腺 dynamic con-trast MRI 検査のTICへの影響について検討を行った症例数が少ないながらも Gd-DTPA と Gadobutrol

間でTIC の解析パターンやpeak-enhancement-ratio や wash-out-ratio に有意差は得られなかった

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Fig 5 Structural formulas of Gd-DTPA and Gadobutrol

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日本放射線技術学会雑誌

1) European Society of Urogenital Radiology (ESUR) ContrastMedia guidelines version 81

2) Mann RM Kuhl CK Kinkel K et al BreastMRI guidelinesfrom the European Society of Breast Imaging Eur Radiol 200818(7) 1307-1318

3) Carl J DrsquoOrsi Breast imaging reporting and data system 5thedition American College of Radiology 2013 12 1-9

4) 中島康雄奥田逸子戸崎光宏他乳がん発症ハイリスクグループに対する乳房MRIスクリーニングに関するガイドライン version 12日乳癌検診会誌 2013 22(2) 155-176

5) Kuhl CK Mielcareck P Klaschik S et al Dynamic breast MRimaging are signal intensity time course data useful fordifferential diagnosis of enhancing lesions Radiology 1999211(1) 101-110

6) Pediconi F Kubik-Huch R Chilla B et al Intra-individualrandomised comparison of gadobutrol 10 M versus gadobenatedimeglumine 05 M in patients scheduled for preoperativebreast MRI Eur Radiol 2013 23(1) 84-92

7) Renz DM Durmus T Boumlttcher J et al Comparison of gadotericacid and gadobutrol for detection as well as morphologic anddynamic characterization of lesions on breast dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging Invest Radiol 2014 49(7) 474-484

8) Fallenberg EM Renz DM Karle B et al Intraindividualrandomized comparison of the macrocyclic contrast agentsgadobutrol and gadoterate meglumine in breast magneticresonance imaging Eur Radiol 2015 25(3) 837-849

9) 嶋内亜希子BI-RADS最新版に基づく乳癌画像診断の手引 き (第 12 回) MRI Kinetic curve assessmentINNERVISION 2015 30(6) 56-58

10) 戸崎光弘福間英祐乳腺 MRI の読影方法乳房 MRI実践ガイド―撮像法診断基準治療文化堂東京2007 132-181

11) 白岩美咲企画特集号 乳がんの画像診断と治療に至るプロセス乳腺MRIを用いた画像診断の流れ医用画像情報学会雑誌 2012 29(4) 78-81

12) Fischer U Kopka L Grabbe E Breast carcinoma effect ofpreoperative contrast-enhanced MR imaging on the therapeuticapproach Radiology 1999 213(3) 881-888

13) Trattnig S Pinker K Ba-Ssalamah A et al The optimal use ofcontrast agents at high field MRI Eur Radiol 2006 16 (6)1280-1287

14) 宮地利明第 5章 血流解析 造影法標準 MRIの評価と解析オーム社東京2012 114-115

15) Renz DM Diekmann F Schmitzberger FF et alPharmacokinetic approach for dynamic breast MRI to indicatesignal intensity time curves of benign and malignant lesions byusing the tumor flow residence time Invest Radiol 2013 48(2)69-78

16) Bellin MF Van Der Molen AJ Extracellular gadolinium-basedcontrast media an overview Eur J Radiol 2008 66(2) 160-167

17) Knopp MV Weiss E Sinn HP et al Pathophysiologic basis ofcontrast enhancement in breast tumors J Magn Reson Imaging1999 10(3) 260-266

参考文献

問合先320-8580 宇都宮市中戸祭 1丁目 10 番 37 号独立行政法人国立病院機構栃木医療センター放射線科 小村 優

食塩水 40 ml で後押しを行った造影剤注入開始から 0分1分3分 30 秒6分で撮

像を行ったTable 2 に dynamic 撮像パラメータを示すなお脂肪抑制併用 3D-T1強調 GRE 法であるVIBRANT (Volume Imaged Breast Assessment)とは時間空間分解能を維持し左右の乳腺に対して均一な脂肪抑制を行うことが可能であり(dual-shim)両側乳腺を 1 回の撮像で三次元画像を収集できる方法である

1-3 検討方法1-3-1 ROI設定による TIC作成今回われわれは撮像された dynamic MRI の画像

データより造影された病変内に関心領域(ROI)を設定したこの時正常乳腺組織を含むことなく病変内の最も急速に造影される領域やwash-out されている領域を ROI として設定したROI の形状は円形に統一して設定しておりROI の大きさは 3ピクセル以上を取り全相で ROI が病変内にあることを確認した9 10)なお設定は 2 名の診療放射線技師(乳腺MRI 経験年数7年3年)により行われ1名の放射線専門診断医によって確認した作成したTIC よりKuhl らの手法 (Ia Ibsteady enhancementIIplateauIIIwash-out)に従って分類し造影剤の種類によって差が生じるか検討したKuhl らの手法ではType I は漸増型を示すものでありType Ia は直線型で信号強度が全時相にわたって増加し続けるものType Ib は後期相に平坦化していくものと分類したType II は造影早期に急激な信号上昇がありそ

れ以降の時相では信号強度が平坦化するものを分類したType III は造影早期の急激な信号上昇がありその後には信号の減弱がみられるものを分類した5)TIC の作成には装置に搭載されている解析ソフト

(Signal Enhancement Ratio)を用いたなお評価者は診療放射線技師 2名と放射線診断専門医 1名による3名での合議によって決定した またそれぞれの造影剤において造影剤注入開始

から早期相(early1 分)までの信号上昇率を peak-enhancement-ratio として早期相から遅延相(de-lay6 分)での信号低下率を wash-out-ratio としてそれぞれ算出した算出方法は以下の式にて算出した

【peak-enhancement-ratio】

110774411077121048677104867310486901048684104869710572981048688104869010486771107728104862310486881048690104867711077601048791104862510486241048624

【wash-out-ratio】

1107744110771210486761048677104868410486731048697105729810486771048673104869010486841048697110772810486231048677104867310486901048684104869711077601048791104862510486241048624

ここでpre(pre-enhancement)は造影剤注入前early(early-enhancement)は造影剤注入後 1 分de-lay(delay-enhancement)は造影剤注入後 6分である1-3-2 統計学的検討統計学的検討にはソフト R(The R Foundation

ViennaAustria)を用いplt005 を統計学的有意差があると判断した統計解析にあたりGd-DTPA 群とGadobutrol 群間の正規性分布の検討には Shapiro-Wilk 検定を行ったまた両群間における早期相と遅延相間の造影剤の洗い出しの比較には Mann-

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Table 2 Imaging parameter

One side Both sidePulse sequene Spoiled GRASS

(SPGR)Volume imaged breast assessment

(VIBRANT ASSET 3D)Imaging section Sagittal AxialRepetition time TR (ms) 310 65Echo time TE (ms) 34 32Flip angle (deg ) 90 10Echo train length ndash ndashField of view FOV (mm) 190acute190 360acute360Matrix 256acute192 384acute320Slice thickness (mm) 50 22Spacing (mm) 10 ndashThe number of slice 30 (15 15) Max of slice 128Band widthacute(Hzpixel) 3125 4167Fat suppression FS FSParallel ndash +Scan time 112 (719) 101 (706)Phase direction AP AP

Whitney U 検定をdynamic curve の波形パターンの比率検討にはFisher の正確確率検定をそれぞれ用いたまたサンプルサイズについては事後解析として

Gpower(効果量 d は 050有意水準 =005)を使用した

2結 果【ROI 設定によるTIC 作成結果】Gd-DTPA 群では Ia 型が 0 例(0)Ib 型が 2 例

(125)II 型が 2例(125)III 型が 12 例(750)Gadobutrol 群では Ia 型が 1 例(27)Ib 型が 6 例(162)II 型が 12 例(324)III 型が 18 例(486)であったGd-DTPA 群と Gadobutrol 群の TIC 分類の結果を

Fig 1 に示すFigure 1 に示す通りGd-DTPA群は III 型のwash-

out パターンの割合が多くGadobutrol 群ではIII 型が多いものの Gd-DTPA 群に比較すると II 型の pla-teau パターンが増加した結果となったI 型に関しては 2 群間に差はみられなかった

Dynamic curve の波形パターンについて分布に差があるように見えたが統計学的な解析においては両群間に明らかな有意差は認められなかった(p=031)次に病変の造影前と早期相(1 分)における信号値

を Fig 2 に病変の早期相(1 分)での造影前に対する信号上昇率をFig 3 に示すFigure 2 に示すようにいずれの造影剤もおおよそ

造影前の信号値の 2 倍に近い値を示しておりrapid-enhancement を示す症例が多かったことを支持しているまた上昇率に関してはGd-DTPA 群

1026(中央値)Gadobutrol 群829(中央値)でありわずかに中央値はGd-DTPAの方が高かったが2群間に有意な差はなかった病変の早期相(1 分)に対する遅延相(6 分)の信号低

下率をFig 4 に示すGd-DTPA 群と Gadobutrol 群間でのwash-out 率を

示すグラフでは Gd-DTPAndash337 (中央値)Gadobutrol 群0(中央値)であったソフト R での統計解析においてGd-DTPA 群と

Gadobutrol 群間でのwash-out 率に明らかな有意差は認められなかった(p=02595 CI ndash20 ndash70)また今回のサンプルサイズについて検定力の事

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Fig 1 Percentage of TIC classification of Gd-DTPA andGadobutrol

Fig 2 Signal values before Gd-DTPA and Gadobutrol contrastagent injection and 1 min after the injection of contrastmedium

Fig 3 Peak enhancement ratio Gd-DTPA and Gadobutrol

後解析では検定力は 037 であった

3考 察乳腺MRI 検査の目的は乳癌の広がり診断病変の

質的診断術前化学療法の治療効果判定スクリーニングに大きく分けられる11)今回の研究では乳腺MRI 検査の病変の質的診断

に関する良悪性の鑑別に対して造影剤種類の与える影響を検討した良悪性の鑑別においてはdynamic 検査を行うこと

が有用である乳腺腫瘍の早期濃染像やリング状増強効果 (early peripheral enhancement EPEdelayedrim enhancement DRE)は悪性所見に特徴的であり乳癌の血管新生の観点から説明しているDynamicMRI においては造影剤静注後 1ndash2 分後の早期相の撮像が推奨される乳癌は比較的血流に富む腫瘍で造影剤静注後 1ndash2 分後にもっとも強い増強効果を示す一方乳腺組織は漸増性の増強効果を示すこのため静注後 1ndash2 分後の早期相で腫瘍と乳腺組織間のコントラストは最大となり腫瘍はもっとも良好に描出される更に遅い時相(静注後 2ndash3 分後以降)でも描出されるが腫瘍の増強効果が減弱したり乳腺組織の増強効果が強くなってきたりするためコントラストは低下することが多く腫瘍の辺縁や内部構造の評価が困難になったり腫瘍を見逃したりする危険性が高くなる12)Kuhl らによると悪性疾患に対して TIC の解析を

行うとwash-out pattern を示す症例が約 574に達し良性腫瘍(55)に比較して有意に多く鑑別の一

助となると報告している5)MRI の造影法ではCTと異なり造影剤のモル濃

度と緩和速度(relaxation rate)が関係する造影剤が組織の水プロトンの緩和時間を短縮させる能力は緩和能(relaxivity)と呼ばれ緩和能 r1横緩和能 r2は以下により定義される

110852910486371107744104862510486231108529105729810486251048623110852911077601056836 110853010486371107744104862510486231108530105729810486251048623110853011077601056836

上式における T1T2は造影剤の緩和時間T1WT2Wは溶媒の緩和時間cは造影剤の濃度acute造影剤 1分子に含まれる常磁性イオンの数であるなお緩和時間の逆数 1T11T2は緩和速度といいR1R2と表記するつまり造影剤のモル濃度と緩和速度は比例関係にあり緩和能とは単位濃度あたりの緩和速度の増加率で定義されるこの緩和能は造影剤に固有な値で単位は〔s-1mmol-1 L〕で表され溶媒温度粘度pH磁場強度などにより変化する13)一般の細胞外液性造影剤の r1r2はほぼ等しい値を示すが生体組織におけるT1短縮効果のほうが数倍強く信号強度に寄与するこの理由からも細胞外液性造影剤は信号強度を増強する陽性造影剤としての利用を主としてT1強調像での利用が中心となる14)今回の研究では2 倍のガドリニウム濃度差がある 2剤を比較しているものの上述のとおり造影剤濃度と信号値が比例する CTと異なりMRI では造影剤濃度に緩和速度は比例するが信号強度は比例しないことに注意が必要である本研究では Gd-DTPA と Gadobutrol の異なる

Gadolinium 造影剤を用いて乳腺 dynamic 造影MRIにおける造影パターンに差があるかを検討した二つの造影剤の間でTIC 解析の結果には有意差はみられなかったPediconi らはGadobutrol と Gd-DTPA間ではTIC

の解析に有意差は認められなかったと報告している6)この研究は同一症例に対する前向き臨床研究であり本研究とは背景が異なるが近似した結果となったFallenberg らの文献によると乳腺MRI 検査にお

ける Gadobutrol と Gd-DOTA の比較においてはGadobutrol は Gd-DOTAよりも有意にwash-out が遅くなると報告している8)Fallenberg らによると Gd-DOTAと Gadobutrol は活性分子の電荷が異なりGd-DOTAは負の電荷Gadobutrol は中性の電荷を有しているまた乳腺病変の周囲は負の電荷を持つ酸性ムコ多糖類を有しているこのためイオン性造影剤のGd-DOTAは負の電荷を有しているため乳腺病変に対して電気的な反発力を受けるが非イオン性のGadobutrol は中性の電荷を有しており反発力を受け

372

日本放射線技術学会雑誌

Fig 4 Wash-out ratio between Gd-DTPA and Gadobutrol group

にくいためwash-out が遅くなると考察しているGd-DTPA においても負の電荷を有しているため

(Fig 5)今回も類似した現象が起きている可能性があるが上述のとおり統計学的な有意差は得られなかった一方で本研究では早期相での造影前に対する信号上

昇率に関しても二つの造影剤間で有意差は得られなかったRenz らによるとGd-DTPA と Gadobutrol を同等

の注入速度で投与した場合に乳腺Dynamic MRI においては早期相での信号上昇率は Gadobutrol で高くなると報告している7)これはGd-DTPA と比較して Gadobutrol の T1緩

和能は約 15 倍高い点また同様の注入レートで投与された場合単位体積あたりの Gd 濃度が 2 倍となる点から説明されているまた悪性腫瘍における増強効果に関しても血管内から血管外細胞外腔(extrava-scular extracellular space EES)への拡散によって説明しておりGd-DTPA は分子量 74279Gadobutrolは分子量 60472 をもつことからいずれも 1000 Da 未満の重量をもつ低分子MRI 造影剤であり一般に乳癌の増強効果のメカニズムはすべての低分子造影剤について同様であると仮定している15～17)今回のわれわれの研究はPediconi の研究と近似し

た結果となりFallenberg や Renz らの研究とは異なる傾向を示したが後述する課題が影響した可能性がある第一に対象となる症例数が少ない点である今回

は後ろ向き研究であり対象となる症例数が 53 例でそのうち Gadobutrol 群が 37 例に対しGd-DTPA 群

が 16 例と少なかった特にGd-DTPA群に関しては造影剤を Gadobutrol に変更したためこれ以上の症例の集積を見込めず症例数が特に少なくなっているここで事後解析として Gpower ソフトによるサンプルサイズを算出した結果検定力は 037 でありサンプルサイズはやはり不十分であることが統計学的にも示されたまたFallenberg らの報告とは異なり同一症例に

おいて施行された検査ではない点があるこれによって病変の病理学的所見や患者背景月経周期等が統一されておらず結果に影響した可能性があるまたわれわれは技術的影響を最小限に抑えるため

に同じシーケンスパラメータを使いROI 位置大きさ形状TIC 作成には数名での確認を行ったがdynamic 撮像を行ううえで当院では他院からの紹介より片側乳房での dynamic 撮像の依頼があるため両側片側 dynamic どちらの撮像も行っているそのため両側片側の差異が生じており結果に影響した可能性がある本研究の結果は先行論文と異なる結果となってお

りさらなる症例の集積が必要と考えられる

4結 語今 回 わ れ わ れ は造 影 剤 を Gd-DTPA か ら

Gadobutrol に変更したことによる乳腺 dynamic con-trast MRI 検査のTICへの影響について検討を行った症例数が少ないながらも Gd-DTPA と Gadobutrol

間でTIC の解析パターンやpeak-enhancement-ratio や wash-out-ratio に有意差は得られなかった

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Vol 74 No 4 Apr 2018

Fig 5 Structural formulas of Gd-DTPA and Gadobutrol

374

日本放射線技術学会雑誌

1) European Society of Urogenital Radiology (ESUR) ContrastMedia guidelines version 81

2) Mann RM Kuhl CK Kinkel K et al BreastMRI guidelinesfrom the European Society of Breast Imaging Eur Radiol 200818(7) 1307-1318

3) Carl J DrsquoOrsi Breast imaging reporting and data system 5thedition American College of Radiology 2013 12 1-9

4) 中島康雄奥田逸子戸崎光宏他乳がん発症ハイリスクグループに対する乳房MRIスクリーニングに関するガイドライン version 12日乳癌検診会誌 2013 22(2) 155-176

5) Kuhl CK Mielcareck P Klaschik S et al Dynamic breast MRimaging are signal intensity time course data useful fordifferential diagnosis of enhancing lesions Radiology 1999211(1) 101-110

6) Pediconi F Kubik-Huch R Chilla B et al Intra-individualrandomised comparison of gadobutrol 10 M versus gadobenatedimeglumine 05 M in patients scheduled for preoperativebreast MRI Eur Radiol 2013 23(1) 84-92

7) Renz DM Durmus T Boumlttcher J et al Comparison of gadotericacid and gadobutrol for detection as well as morphologic anddynamic characterization of lesions on breast dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging Invest Radiol 2014 49(7) 474-484

8) Fallenberg EM Renz DM Karle B et al Intraindividualrandomized comparison of the macrocyclic contrast agentsgadobutrol and gadoterate meglumine in breast magneticresonance imaging Eur Radiol 2015 25(3) 837-849

9) 嶋内亜希子BI-RADS最新版に基づく乳癌画像診断の手引 き (第 12 回) MRI Kinetic curve assessmentINNERVISION 2015 30(6) 56-58

10) 戸崎光弘福間英祐乳腺 MRI の読影方法乳房 MRI実践ガイド―撮像法診断基準治療文化堂東京2007 132-181

11) 白岩美咲企画特集号 乳がんの画像診断と治療に至るプロセス乳腺MRIを用いた画像診断の流れ医用画像情報学会雑誌 2012 29(4) 78-81

12) Fischer U Kopka L Grabbe E Breast carcinoma effect ofpreoperative contrast-enhanced MR imaging on the therapeuticapproach Radiology 1999 213(3) 881-888

13) Trattnig S Pinker K Ba-Ssalamah A et al The optimal use ofcontrast agents at high field MRI Eur Radiol 2006 16 (6)1280-1287

14) 宮地利明第 5章 血流解析 造影法標準 MRIの評価と解析オーム社東京2012 114-115

15) Renz DM Diekmann F Schmitzberger FF et alPharmacokinetic approach for dynamic breast MRI to indicatesignal intensity time curves of benign and malignant lesions byusing the tumor flow residence time Invest Radiol 2013 48(2)69-78

16) Bellin MF Van Der Molen AJ Extracellular gadolinium-basedcontrast media an overview Eur J Radiol 2008 66(2) 160-167

17) Knopp MV Weiss E Sinn HP et al Pathophysiologic basis ofcontrast enhancement in breast tumors J Magn Reson Imaging1999 10(3) 260-266

参考文献

問合先320-8580 宇都宮市中戸祭 1丁目 10 番 37 号独立行政法人国立病院機構栃木医療センター放射線科 小村 優

Whitney U 検定をdynamic curve の波形パターンの比率検討にはFisher の正確確率検定をそれぞれ用いたまたサンプルサイズについては事後解析として

Gpower(効果量 d は 050有意水準 =005)を使用した

2結 果【ROI 設定によるTIC 作成結果】Gd-DTPA 群では Ia 型が 0 例(0)Ib 型が 2 例

(125)II 型が 2例(125)III 型が 12 例(750)Gadobutrol 群では Ia 型が 1 例(27)Ib 型が 6 例(162)II 型が 12 例(324)III 型が 18 例(486)であったGd-DTPA 群と Gadobutrol 群の TIC 分類の結果を

Fig 1 に示すFigure 1 に示す通りGd-DTPA群は III 型のwash-

out パターンの割合が多くGadobutrol 群ではIII 型が多いものの Gd-DTPA 群に比較すると II 型の pla-teau パターンが増加した結果となったI 型に関しては 2 群間に差はみられなかった

Dynamic curve の波形パターンについて分布に差があるように見えたが統計学的な解析においては両群間に明らかな有意差は認められなかった(p=031)次に病変の造影前と早期相(1 分)における信号値

を Fig 2 に病変の早期相(1 分)での造影前に対する信号上昇率をFig 3 に示すFigure 2 に示すようにいずれの造影剤もおおよそ

造影前の信号値の 2 倍に近い値を示しておりrapid-enhancement を示す症例が多かったことを支持しているまた上昇率に関してはGd-DTPA 群

1026(中央値)Gadobutrol 群829(中央値)でありわずかに中央値はGd-DTPAの方が高かったが2群間に有意な差はなかった病変の早期相(1 分)に対する遅延相(6 分)の信号低

下率をFig 4 に示すGd-DTPA 群と Gadobutrol 群間でのwash-out 率を

示すグラフでは Gd-DTPAndash337 (中央値)Gadobutrol 群0(中央値)であったソフト R での統計解析においてGd-DTPA 群と

Gadobutrol 群間でのwash-out 率に明らかな有意差は認められなかった(p=02595 CI ndash20 ndash70)また今回のサンプルサイズについて検定力の事

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Vol 74 No 4 Apr 2018

Fig 1 Percentage of TIC classification of Gd-DTPA andGadobutrol

Fig 2 Signal values before Gd-DTPA and Gadobutrol contrastagent injection and 1 min after the injection of contrastmedium

Fig 3 Peak enhancement ratio Gd-DTPA and Gadobutrol

後解析では検定力は 037 であった

3考 察乳腺MRI 検査の目的は乳癌の広がり診断病変の

質的診断術前化学療法の治療効果判定スクリーニングに大きく分けられる11)今回の研究では乳腺MRI 検査の病変の質的診断

に関する良悪性の鑑別に対して造影剤種類の与える影響を検討した良悪性の鑑別においてはdynamic 検査を行うこと

が有用である乳腺腫瘍の早期濃染像やリング状増強効果 (early peripheral enhancement EPEdelayedrim enhancement DRE)は悪性所見に特徴的であり乳癌の血管新生の観点から説明しているDynamicMRI においては造影剤静注後 1ndash2 分後の早期相の撮像が推奨される乳癌は比較的血流に富む腫瘍で造影剤静注後 1ndash2 分後にもっとも強い増強効果を示す一方乳腺組織は漸増性の増強効果を示すこのため静注後 1ndash2 分後の早期相で腫瘍と乳腺組織間のコントラストは最大となり腫瘍はもっとも良好に描出される更に遅い時相(静注後 2ndash3 分後以降)でも描出されるが腫瘍の増強効果が減弱したり乳腺組織の増強効果が強くなってきたりするためコントラストは低下することが多く腫瘍の辺縁や内部構造の評価が困難になったり腫瘍を見逃したりする危険性が高くなる12)Kuhl らによると悪性疾患に対して TIC の解析を

行うとwash-out pattern を示す症例が約 574に達し良性腫瘍(55)に比較して有意に多く鑑別の一

助となると報告している5)MRI の造影法ではCTと異なり造影剤のモル濃

度と緩和速度(relaxation rate)が関係する造影剤が組織の水プロトンの緩和時間を短縮させる能力は緩和能(relaxivity)と呼ばれ緩和能 r1横緩和能 r2は以下により定義される

110852910486371107744104862510486231108529105729810486251048623110852911077601056836 110853010486371107744104862510486231108530105729810486251048623110853011077601056836

上式における T1T2は造影剤の緩和時間T1WT2Wは溶媒の緩和時間cは造影剤の濃度acute造影剤 1分子に含まれる常磁性イオンの数であるなお緩和時間の逆数 1T11T2は緩和速度といいR1R2と表記するつまり造影剤のモル濃度と緩和速度は比例関係にあり緩和能とは単位濃度あたりの緩和速度の増加率で定義されるこの緩和能は造影剤に固有な値で単位は〔s-1mmol-1 L〕で表され溶媒温度粘度pH磁場強度などにより変化する13)一般の細胞外液性造影剤の r1r2はほぼ等しい値を示すが生体組織におけるT1短縮効果のほうが数倍強く信号強度に寄与するこの理由からも細胞外液性造影剤は信号強度を増強する陽性造影剤としての利用を主としてT1強調像での利用が中心となる14)今回の研究では2 倍のガドリニウム濃度差がある 2剤を比較しているものの上述のとおり造影剤濃度と信号値が比例する CTと異なりMRI では造影剤濃度に緩和速度は比例するが信号強度は比例しないことに注意が必要である本研究では Gd-DTPA と Gadobutrol の異なる

Gadolinium 造影剤を用いて乳腺 dynamic 造影MRIにおける造影パターンに差があるかを検討した二つの造影剤の間でTIC 解析の結果には有意差はみられなかったPediconi らはGadobutrol と Gd-DTPA間ではTIC

の解析に有意差は認められなかったと報告している6)この研究は同一症例に対する前向き臨床研究であり本研究とは背景が異なるが近似した結果となったFallenberg らの文献によると乳腺MRI 検査にお

ける Gadobutrol と Gd-DOTA の比較においてはGadobutrol は Gd-DOTAよりも有意にwash-out が遅くなると報告している8)Fallenberg らによると Gd-DOTAと Gadobutrol は活性分子の電荷が異なりGd-DOTAは負の電荷Gadobutrol は中性の電荷を有しているまた乳腺病変の周囲は負の電荷を持つ酸性ムコ多糖類を有しているこのためイオン性造影剤のGd-DOTAは負の電荷を有しているため乳腺病変に対して電気的な反発力を受けるが非イオン性のGadobutrol は中性の電荷を有しており反発力を受け

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Fig 4 Wash-out ratio between Gd-DTPA and Gadobutrol group

にくいためwash-out が遅くなると考察しているGd-DTPA においても負の電荷を有しているため

(Fig 5)今回も類似した現象が起きている可能性があるが上述のとおり統計学的な有意差は得られなかった一方で本研究では早期相での造影前に対する信号上

昇率に関しても二つの造影剤間で有意差は得られなかったRenz らによるとGd-DTPA と Gadobutrol を同等

の注入速度で投与した場合に乳腺Dynamic MRI においては早期相での信号上昇率は Gadobutrol で高くなると報告している7)これはGd-DTPA と比較して Gadobutrol の T1緩

和能は約 15 倍高い点また同様の注入レートで投与された場合単位体積あたりの Gd 濃度が 2 倍となる点から説明されているまた悪性腫瘍における増強効果に関しても血管内から血管外細胞外腔(extrava-scular extracellular space EES)への拡散によって説明しておりGd-DTPA は分子量 74279Gadobutrolは分子量 60472 をもつことからいずれも 1000 Da 未満の重量をもつ低分子MRI 造影剤であり一般に乳癌の増強効果のメカニズムはすべての低分子造影剤について同様であると仮定している15～17)今回のわれわれの研究はPediconi の研究と近似し

た結果となりFallenberg や Renz らの研究とは異なる傾向を示したが後述する課題が影響した可能性がある第一に対象となる症例数が少ない点である今回

は後ろ向き研究であり対象となる症例数が 53 例でそのうち Gadobutrol 群が 37 例に対しGd-DTPA 群

が 16 例と少なかった特にGd-DTPA群に関しては造影剤を Gadobutrol に変更したためこれ以上の症例の集積を見込めず症例数が特に少なくなっているここで事後解析として Gpower ソフトによるサンプルサイズを算出した結果検定力は 037 でありサンプルサイズはやはり不十分であることが統計学的にも示されたまたFallenberg らの報告とは異なり同一症例に

おいて施行された検査ではない点があるこれによって病変の病理学的所見や患者背景月経周期等が統一されておらず結果に影響した可能性があるまたわれわれは技術的影響を最小限に抑えるため

に同じシーケンスパラメータを使いROI 位置大きさ形状TIC 作成には数名での確認を行ったがdynamic 撮像を行ううえで当院では他院からの紹介より片側乳房での dynamic 撮像の依頼があるため両側片側 dynamic どちらの撮像も行っているそのため両側片側の差異が生じており結果に影響した可能性がある本研究の結果は先行論文と異なる結果となってお

りさらなる症例の集積が必要と考えられる

4結 語今 回 わ れ わ れ は造 影 剤 を Gd-DTPA か ら

Gadobutrol に変更したことによる乳腺 dynamic con-trast MRI 検査のTICへの影響について検討を行った症例数が少ないながらも Gd-DTPA と Gadobutrol

間でTIC の解析パターンやpeak-enhancement-ratio や wash-out-ratio に有意差は得られなかった

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Fig 5 Structural formulas of Gd-DTPA and Gadobutrol

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日本放射線技術学会雑誌

1) European Society of Urogenital Radiology (ESUR) ContrastMedia guidelines version 81

2) Mann RM Kuhl CK Kinkel K et al BreastMRI guidelinesfrom the European Society of Breast Imaging Eur Radiol 200818(7) 1307-1318

3) Carl J DrsquoOrsi Breast imaging reporting and data system 5thedition American College of Radiology 2013 12 1-9

4) 中島康雄奥田逸子戸崎光宏他乳がん発症ハイリスクグループに対する乳房MRIスクリーニングに関するガイドライン version 12日乳癌検診会誌 2013 22(2) 155-176

5) Kuhl CK Mielcareck P Klaschik S et al Dynamic breast MRimaging are signal intensity time course data useful fordifferential diagnosis of enhancing lesions Radiology 1999211(1) 101-110

6) Pediconi F Kubik-Huch R Chilla B et al Intra-individualrandomised comparison of gadobutrol 10 M versus gadobenatedimeglumine 05 M in patients scheduled for preoperativebreast MRI Eur Radiol 2013 23(1) 84-92

7) Renz DM Durmus T Boumlttcher J et al Comparison of gadotericacid and gadobutrol for detection as well as morphologic anddynamic characterization of lesions on breast dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging Invest Radiol 2014 49(7) 474-484

8) Fallenberg EM Renz DM Karle B et al Intraindividualrandomized comparison of the macrocyclic contrast agentsgadobutrol and gadoterate meglumine in breast magneticresonance imaging Eur Radiol 2015 25(3) 837-849

9) 嶋内亜希子BI-RADS最新版に基づく乳癌画像診断の手引 き (第 12 回) MRI Kinetic curve assessmentINNERVISION 2015 30(6) 56-58

10) 戸崎光弘福間英祐乳腺 MRI の読影方法乳房 MRI実践ガイド―撮像法診断基準治療文化堂東京2007 132-181

11) 白岩美咲企画特集号 乳がんの画像診断と治療に至るプロセス乳腺MRIを用いた画像診断の流れ医用画像情報学会雑誌 2012 29(4) 78-81

12) Fischer U Kopka L Grabbe E Breast carcinoma effect ofpreoperative contrast-enhanced MR imaging on the therapeuticapproach Radiology 1999 213(3) 881-888

13) Trattnig S Pinker K Ba-Ssalamah A et al The optimal use ofcontrast agents at high field MRI Eur Radiol 2006 16 (6)1280-1287

14) 宮地利明第 5章 血流解析 造影法標準 MRIの評価と解析オーム社東京2012 114-115

15) Renz DM Diekmann F Schmitzberger FF et alPharmacokinetic approach for dynamic breast MRI to indicatesignal intensity time curves of benign and malignant lesions byusing the tumor flow residence time Invest Radiol 2013 48(2)69-78

16) Bellin MF Van Der Molen AJ Extracellular gadolinium-basedcontrast media an overview Eur J Radiol 2008 66(2) 160-167

17) Knopp MV Weiss E Sinn HP et al Pathophysiologic basis ofcontrast enhancement in breast tumors J Magn Reson Imaging1999 10(3) 260-266

参考文献

問合先320-8580 宇都宮市中戸祭 1丁目 10 番 37 号独立行政法人国立病院機構栃木医療センター放射線科 小村 優

後解析では検定力は 037 であった

3考 察乳腺MRI 検査の目的は乳癌の広がり診断病変の

質的診断術前化学療法の治療効果判定スクリーニングに大きく分けられる11)今回の研究では乳腺MRI 検査の病変の質的診断

に関する良悪性の鑑別に対して造影剤種類の与える影響を検討した良悪性の鑑別においてはdynamic 検査を行うこと

が有用である乳腺腫瘍の早期濃染像やリング状増強効果 (early peripheral enhancement EPEdelayedrim enhancement DRE)は悪性所見に特徴的であり乳癌の血管新生の観点から説明しているDynamicMRI においては造影剤静注後 1ndash2 分後の早期相の撮像が推奨される乳癌は比較的血流に富む腫瘍で造影剤静注後 1ndash2 分後にもっとも強い増強効果を示す一方乳腺組織は漸増性の増強効果を示すこのため静注後 1ndash2 分後の早期相で腫瘍と乳腺組織間のコントラストは最大となり腫瘍はもっとも良好に描出される更に遅い時相(静注後 2ndash3 分後以降)でも描出されるが腫瘍の増強効果が減弱したり乳腺組織の増強効果が強くなってきたりするためコントラストは低下することが多く腫瘍の辺縁や内部構造の評価が困難になったり腫瘍を見逃したりする危険性が高くなる12)Kuhl らによると悪性疾患に対して TIC の解析を

行うとwash-out pattern を示す症例が約 574に達し良性腫瘍(55)に比較して有意に多く鑑別の一

助となると報告している5)MRI の造影法ではCTと異なり造影剤のモル濃

度と緩和速度(relaxation rate)が関係する造影剤が組織の水プロトンの緩和時間を短縮させる能力は緩和能(relaxivity)と呼ばれ緩和能 r1横緩和能 r2は以下により定義される

110852910486371107744104862510486231108529105729810486251048623110852911077601056836 110853010486371107744104862510486231108530105729810486251048623110853011077601056836

上式における T1T2は造影剤の緩和時間T1WT2Wは溶媒の緩和時間cは造影剤の濃度acute造影剤 1分子に含まれる常磁性イオンの数であるなお緩和時間の逆数 1T11T2は緩和速度といいR1R2と表記するつまり造影剤のモル濃度と緩和速度は比例関係にあり緩和能とは単位濃度あたりの緩和速度の増加率で定義されるこの緩和能は造影剤に固有な値で単位は〔s-1mmol-1 L〕で表され溶媒温度粘度pH磁場強度などにより変化する13)一般の細胞外液性造影剤の r1r2はほぼ等しい値を示すが生体組織におけるT1短縮効果のほうが数倍強く信号強度に寄与するこの理由からも細胞外液性造影剤は信号強度を増強する陽性造影剤としての利用を主としてT1強調像での利用が中心となる14)今回の研究では2 倍のガドリニウム濃度差がある 2剤を比較しているものの上述のとおり造影剤濃度と信号値が比例する CTと異なりMRI では造影剤濃度に緩和速度は比例するが信号強度は比例しないことに注意が必要である本研究では Gd-DTPA と Gadobutrol の異なる

Gadolinium 造影剤を用いて乳腺 dynamic 造影MRIにおける造影パターンに差があるかを検討した二つの造影剤の間でTIC 解析の結果には有意差はみられなかったPediconi らはGadobutrol と Gd-DTPA間ではTIC

の解析に有意差は認められなかったと報告している6)この研究は同一症例に対する前向き臨床研究であり本研究とは背景が異なるが近似した結果となったFallenberg らの文献によると乳腺MRI 検査にお

ける Gadobutrol と Gd-DOTA の比較においてはGadobutrol は Gd-DOTAよりも有意にwash-out が遅くなると報告している8)Fallenberg らによると Gd-DOTAと Gadobutrol は活性分子の電荷が異なりGd-DOTAは負の電荷Gadobutrol は中性の電荷を有しているまた乳腺病変の周囲は負の電荷を持つ酸性ムコ多糖類を有しているこのためイオン性造影剤のGd-DOTAは負の電荷を有しているため乳腺病変に対して電気的な反発力を受けるが非イオン性のGadobutrol は中性の電荷を有しており反発力を受け

372

日本放射線技術学会雑誌

Fig 4 Wash-out ratio between Gd-DTPA and Gadobutrol group

にくいためwash-out が遅くなると考察しているGd-DTPA においても負の電荷を有しているため

(Fig 5)今回も類似した現象が起きている可能性があるが上述のとおり統計学的な有意差は得られなかった一方で本研究では早期相での造影前に対する信号上

昇率に関しても二つの造影剤間で有意差は得られなかったRenz らによるとGd-DTPA と Gadobutrol を同等

の注入速度で投与した場合に乳腺Dynamic MRI においては早期相での信号上昇率は Gadobutrol で高くなると報告している7)これはGd-DTPA と比較して Gadobutrol の T1緩

和能は約 15 倍高い点また同様の注入レートで投与された場合単位体積あたりの Gd 濃度が 2 倍となる点から説明されているまた悪性腫瘍における増強効果に関しても血管内から血管外細胞外腔(extrava-scular extracellular space EES)への拡散によって説明しておりGd-DTPA は分子量 74279Gadobutrolは分子量 60472 をもつことからいずれも 1000 Da 未満の重量をもつ低分子MRI 造影剤であり一般に乳癌の増強効果のメカニズムはすべての低分子造影剤について同様であると仮定している15～17)今回のわれわれの研究はPediconi の研究と近似し

た結果となりFallenberg や Renz らの研究とは異なる傾向を示したが後述する課題が影響した可能性がある第一に対象となる症例数が少ない点である今回

は後ろ向き研究であり対象となる症例数が 53 例でそのうち Gadobutrol 群が 37 例に対しGd-DTPA 群

が 16 例と少なかった特にGd-DTPA群に関しては造影剤を Gadobutrol に変更したためこれ以上の症例の集積を見込めず症例数が特に少なくなっているここで事後解析として Gpower ソフトによるサンプルサイズを算出した結果検定力は 037 でありサンプルサイズはやはり不十分であることが統計学的にも示されたまたFallenberg らの報告とは異なり同一症例に

おいて施行された検査ではない点があるこれによって病変の病理学的所見や患者背景月経周期等が統一されておらず結果に影響した可能性があるまたわれわれは技術的影響を最小限に抑えるため

に同じシーケンスパラメータを使いROI 位置大きさ形状TIC 作成には数名での確認を行ったがdynamic 撮像を行ううえで当院では他院からの紹介より片側乳房での dynamic 撮像の依頼があるため両側片側 dynamic どちらの撮像も行っているそのため両側片側の差異が生じており結果に影響した可能性がある本研究の結果は先行論文と異なる結果となってお

りさらなる症例の集積が必要と考えられる

4結 語今 回 わ れ わ れ は造 影 剤 を Gd-DTPA か ら

Gadobutrol に変更したことによる乳腺 dynamic con-trast MRI 検査のTICへの影響について検討を行った症例数が少ないながらも Gd-DTPA と Gadobutrol

間でTIC の解析パターンやpeak-enhancement-ratio や wash-out-ratio に有意差は得られなかった

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Fig 5 Structural formulas of Gd-DTPA and Gadobutrol

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日本放射線技術学会雑誌

1) European Society of Urogenital Radiology (ESUR) ContrastMedia guidelines version 81

2) Mann RM Kuhl CK Kinkel K et al BreastMRI guidelinesfrom the European Society of Breast Imaging Eur Radiol 200818(7) 1307-1318

3) Carl J DrsquoOrsi Breast imaging reporting and data system 5thedition American College of Radiology 2013 12 1-9

4) 中島康雄奥田逸子戸崎光宏他乳がん発症ハイリスクグループに対する乳房MRIスクリーニングに関するガイドライン version 12日乳癌検診会誌 2013 22(2) 155-176

5) Kuhl CK Mielcareck P Klaschik S et al Dynamic breast MRimaging are signal intensity time course data useful fordifferential diagnosis of enhancing lesions Radiology 1999211(1) 101-110

6) Pediconi F Kubik-Huch R Chilla B et al Intra-individualrandomised comparison of gadobutrol 10 M versus gadobenatedimeglumine 05 M in patients scheduled for preoperativebreast MRI Eur Radiol 2013 23(1) 84-92

7) Renz DM Durmus T Boumlttcher J et al Comparison of gadotericacid and gadobutrol for detection as well as morphologic anddynamic characterization of lesions on breast dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging Invest Radiol 2014 49(7) 474-484

8) Fallenberg EM Renz DM Karle B et al Intraindividualrandomized comparison of the macrocyclic contrast agentsgadobutrol and gadoterate meglumine in breast magneticresonance imaging Eur Radiol 2015 25(3) 837-849

9) 嶋内亜希子BI-RADS最新版に基づく乳癌画像診断の手引 き (第 12 回) MRI Kinetic curve assessmentINNERVISION 2015 30(6) 56-58

10) 戸崎光弘福間英祐乳腺 MRI の読影方法乳房 MRI実践ガイド―撮像法診断基準治療文化堂東京2007 132-181

11) 白岩美咲企画特集号 乳がんの画像診断と治療に至るプロセス乳腺MRIを用いた画像診断の流れ医用画像情報学会雑誌 2012 29(4) 78-81

12) Fischer U Kopka L Grabbe E Breast carcinoma effect ofpreoperative contrast-enhanced MR imaging on the therapeuticapproach Radiology 1999 213(3) 881-888

13) Trattnig S Pinker K Ba-Ssalamah A et al The optimal use ofcontrast agents at high field MRI Eur Radiol 2006 16 (6)1280-1287

14) 宮地利明第 5章 血流解析 造影法標準 MRIの評価と解析オーム社東京2012 114-115

15) Renz DM Diekmann F Schmitzberger FF et alPharmacokinetic approach for dynamic breast MRI to indicatesignal intensity time curves of benign and malignant lesions byusing the tumor flow residence time Invest Radiol 2013 48(2)69-78

16) Bellin MF Van Der Molen AJ Extracellular gadolinium-basedcontrast media an overview Eur J Radiol 2008 66(2) 160-167

17) Knopp MV Weiss E Sinn HP et al Pathophysiologic basis ofcontrast enhancement in breast tumors J Magn Reson Imaging1999 10(3) 260-266

参考文献

問合先320-8580 宇都宮市中戸祭 1丁目 10 番 37 号独立行政法人国立病院機構栃木医療センター放射線科 小村 優

にくいためwash-out が遅くなると考察しているGd-DTPA においても負の電荷を有しているため

(Fig 5)今回も類似した現象が起きている可能性があるが上述のとおり統計学的な有意差は得られなかった一方で本研究では早期相での造影前に対する信号上

昇率に関しても二つの造影剤間で有意差は得られなかったRenz らによるとGd-DTPA と Gadobutrol を同等

の注入速度で投与した場合に乳腺Dynamic MRI においては早期相での信号上昇率は Gadobutrol で高くなると報告している7)これはGd-DTPA と比較して Gadobutrol の T1緩

和能は約 15 倍高い点また同様の注入レートで投与された場合単位体積あたりの Gd 濃度が 2 倍となる点から説明されているまた悪性腫瘍における増強効果に関しても血管内から血管外細胞外腔(extrava-scular extracellular space EES)への拡散によって説明しておりGd-DTPA は分子量 74279Gadobutrolは分子量 60472 をもつことからいずれも 1000 Da 未満の重量をもつ低分子MRI 造影剤であり一般に乳癌の増強効果のメカニズムはすべての低分子造影剤について同様であると仮定している15～17)今回のわれわれの研究はPediconi の研究と近似し

た結果となりFallenberg や Renz らの研究とは異なる傾向を示したが後述する課題が影響した可能性がある第一に対象となる症例数が少ない点である今回

は後ろ向き研究であり対象となる症例数が 53 例でそのうち Gadobutrol 群が 37 例に対しGd-DTPA 群

が 16 例と少なかった特にGd-DTPA群に関しては造影剤を Gadobutrol に変更したためこれ以上の症例の集積を見込めず症例数が特に少なくなっているここで事後解析として Gpower ソフトによるサンプルサイズを算出した結果検定力は 037 でありサンプルサイズはやはり不十分であることが統計学的にも示されたまたFallenberg らの報告とは異なり同一症例に

おいて施行された検査ではない点があるこれによって病変の病理学的所見や患者背景月経周期等が統一されておらず結果に影響した可能性があるまたわれわれは技術的影響を最小限に抑えるため

に同じシーケンスパラメータを使いROI 位置大きさ形状TIC 作成には数名での確認を行ったがdynamic 撮像を行ううえで当院では他院からの紹介より片側乳房での dynamic 撮像の依頼があるため両側片側 dynamic どちらの撮像も行っているそのため両側片側の差異が生じており結果に影響した可能性がある本研究の結果は先行論文と異なる結果となってお

りさらなる症例の集積が必要と考えられる

4結 語今 回 わ れ わ れ は造 影 剤 を Gd-DTPA か ら

Gadobutrol に変更したことによる乳腺 dynamic con-trast MRI 検査のTICへの影響について検討を行った症例数が少ないながらも Gd-DTPA と Gadobutrol

間でTIC の解析パターンやpeak-enhancement-ratio や wash-out-ratio に有意差は得られなかった

373

Vol 74 No 4 Apr 2018

Fig 5 Structural formulas of Gd-DTPA and Gadobutrol

374

日本放射線技術学会雑誌

1) European Society of Urogenital Radiology (ESUR) ContrastMedia guidelines version 81

2) Mann RM Kuhl CK Kinkel K et al BreastMRI guidelinesfrom the European Society of Breast Imaging Eur Radiol 200818(7) 1307-1318

3) Carl J DrsquoOrsi Breast imaging reporting and data system 5thedition American College of Radiology 2013 12 1-9

4) 中島康雄奥田逸子戸崎光宏他乳がん発症ハイリスクグループに対する乳房MRIスクリーニングに関するガイドライン version 12日乳癌検診会誌 2013 22(2) 155-176

5) Kuhl CK Mielcareck P Klaschik S et al Dynamic breast MRimaging are signal intensity time course data useful fordifferential diagnosis of enhancing lesions Radiology 1999211(1) 101-110

6) Pediconi F Kubik-Huch R Chilla B et al Intra-individualrandomised comparison of gadobutrol 10 M versus gadobenatedimeglumine 05 M in patients scheduled for preoperativebreast MRI Eur Radiol 2013 23(1) 84-92

7) Renz DM Durmus T Boumlttcher J et al Comparison of gadotericacid and gadobutrol for detection as well as morphologic anddynamic characterization of lesions on breast dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging Invest Radiol 2014 49(7) 474-484

8) Fallenberg EM Renz DM Karle B et al Intraindividualrandomized comparison of the macrocyclic contrast agentsgadobutrol and gadoterate meglumine in breast magneticresonance imaging Eur Radiol 2015 25(3) 837-849

9) 嶋内亜希子BI-RADS最新版に基づく乳癌画像診断の手引 き (第 12 回) MRI Kinetic curve assessmentINNERVISION 2015 30(6) 56-58

10) 戸崎光弘福間英祐乳腺 MRI の読影方法乳房 MRI実践ガイド―撮像法診断基準治療文化堂東京2007 132-181

11) 白岩美咲企画特集号 乳がんの画像診断と治療に至るプロセス乳腺MRIを用いた画像診断の流れ医用画像情報学会雑誌 2012 29(4) 78-81

12) Fischer U Kopka L Grabbe E Breast carcinoma effect ofpreoperative contrast-enhanced MR imaging on the therapeuticapproach Radiology 1999 213(3) 881-888

13) Trattnig S Pinker K Ba-Ssalamah A et al The optimal use ofcontrast agents at high field MRI Eur Radiol 2006 16 (6)1280-1287

14) 宮地利明第 5章 血流解析 造影法標準 MRIの評価と解析オーム社東京2012 114-115

15) Renz DM Diekmann F Schmitzberger FF et alPharmacokinetic approach for dynamic breast MRI to indicatesignal intensity time curves of benign and malignant lesions byusing the tumor flow residence time Invest Radiol 2013 48(2)69-78

16) Bellin MF Van Der Molen AJ Extracellular gadolinium-basedcontrast media an overview Eur J Radiol 2008 66(2) 160-167

17) Knopp MV Weiss E Sinn HP et al Pathophysiologic basis ofcontrast enhancement in breast tumors J Magn Reson Imaging1999 10(3) 260-266

参考文献

問合先320-8580 宇都宮市中戸祭 1丁目 10 番 37 号独立行政法人国立病院機構栃木医療センター放射線科 小村 優

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日本放射線技術学会雑誌

1) European Society of Urogenital Radiology (ESUR) ContrastMedia guidelines version 81

2) Mann RM Kuhl CK Kinkel K et al BreastMRI guidelinesfrom the European Society of Breast Imaging Eur Radiol 200818(7) 1307-1318

3) Carl J DrsquoOrsi Breast imaging reporting and data system 5thedition American College of Radiology 2013 12 1-9

4) 中島康雄奥田逸子戸崎光宏他乳がん発症ハイリスクグループに対する乳房MRIスクリーニングに関するガイドライン version 12日乳癌検診会誌 2013 22(2) 155-176

5) Kuhl CK Mielcareck P Klaschik S et al Dynamic breast MRimaging are signal intensity time course data useful fordifferential diagnosis of enhancing lesions Radiology 1999211(1) 101-110

6) Pediconi F Kubik-Huch R Chilla B et al Intra-individualrandomised comparison of gadobutrol 10 M versus gadobenatedimeglumine 05 M in patients scheduled for preoperativebreast MRI Eur Radiol 2013 23(1) 84-92

7) Renz DM Durmus T Boumlttcher J et al Comparison of gadotericacid and gadobutrol for detection as well as morphologic anddynamic characterization of lesions on breast dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging Invest Radiol 2014 49(7) 474-484

8) Fallenberg EM Renz DM Karle B et al Intraindividualrandomized comparison of the macrocyclic contrast agentsgadobutrol and gadoterate meglumine in breast magneticresonance imaging Eur Radiol 2015 25(3) 837-849

9) 嶋内亜希子BI-RADS最新版に基づく乳癌画像診断の手引 き (第 12 回) MRI Kinetic curve assessmentINNERVISION 2015 30(6) 56-58

10) 戸崎光弘福間英祐乳腺 MRI の読影方法乳房 MRI実践ガイド―撮像法診断基準治療文化堂東京2007 132-181

11) 白岩美咲企画特集号 乳がんの画像診断と治療に至るプロセス乳腺MRIを用いた画像診断の流れ医用画像情報学会雑誌 2012 29(4) 78-81

12) Fischer U Kopka L Grabbe E Breast carcinoma effect ofpreoperative contrast-enhanced MR imaging on the therapeuticapproach Radiology 1999 213(3) 881-888

13) Trattnig S Pinker K Ba-Ssalamah A et al The optimal use ofcontrast agents at high field MRI Eur Radiol 2006 16 (6)1280-1287

14) 宮地利明第 5章 血流解析 造影法標準 MRIの評価と解析オーム社東京2012 114-115

15) Renz DM Diekmann F Schmitzberger FF et alPharmacokinetic approach for dynamic breast MRI to indicatesignal intensity time curves of benign and malignant lesions byusing the tumor flow residence time Invest Radiol 2013 48(2)69-78

16) Bellin MF Van Der Molen AJ Extracellular gadolinium-basedcontrast media an overview Eur J Radiol 2008 66(2) 160-167

17) Knopp MV Weiss E Sinn HP et al Pathophysiologic basis ofcontrast enhancement in breast tumors J Magn Reson Imaging1999 10(3) 260-266

参考文献

問合先320-8580 宇都宮市中戸祭 1丁目 10 番 37 号独立行政法人国立病院機構栃木医療センター放射線科 小村 優