BÖLÜM 15.

Thomas J. Ebert (Çeviren Dr Özge Köner)

İNHALASYON ANESTEZİSİ

GİRİŞ

TARİHÇE

FARMAKOKİNETİK PRENSİPLER

İnhalasyon Anesteziklerinin Kendine Has Özellikleri

İnhalasyon Anesteziklerinin Fiziksel Karakteristikleri

Karışım Halindeki Gazlar

Solüsyon Halindeki Gazlar

Anestezik Transferi: Makineden Santral Sinir Sistemine

Uptake ve Distribüsyon (Tutulma ve Dağılım)

Metabolizma

Aşırı Basınç ve Konsantrasyon Etkisi

İkinci Gaz Etkisi

Ventilasyon Etkisi

Perfüzyon Etkisi

Ventilasyon-Perfüzyon Uyumsuzluğu (mismatch)

Eliminasyon

GÜNCEL İNHALASYON ANESTEZİKLERİNE KLİNİK BAKIŞ

Halotan

Enfluran

İzofluran

Desfluran

Sevofluran

Xenon

Nitroz Oksid

İNHALASYON ANESTEZİKLERİNİN NÖROFARMAKOLOJİSİ

Minimum Alveoler Konsantrasyon

Nörofizyolojide Diğer Değişimler

DOLAŞIM SİSTEMİ

Hemodinami

Miyokard Kontraktilitesi

Diğer Dolaşım Etkileri

Koroner Çalma

Miyokard İskemisi ve Kardiyak Prognoz

Volatil anesteziklerle Kardiyoproteksiyon

Otonom Sinir Sistemi

PULMONER SİSTEM

Ventilasyon Üzerindeki Genel Etkiler

Ventilasyon Mekaniği

Karbon dioksit ve Hipoksemiye Yanıt

Bronşioler Düz Kas Tonusu

Mukosilier Fonksiyon

Pulmoner Vasküler Direnç

HEPATİK ETKİLER

NÖROMUSKULER SİSTEM VE MALİGN HİPERTERMİ

GENETİK/HÜCRE ÜZERİNDEKİ ETKİLER

OBSTETRİK ETKİLER

KARBON MONOKSİD ABSORBANLARIYLA ANESTEZİK AYRIŞMA

Compound A

Karbon Monoksit ve Isı

ANESTEZİK METABOLİZMA

Flora Bağlı Nefrotoksisite

Metabolizmaya Bağlı Karaciğer Hasarı: Halotan Hepatiti

VOLATİL ANESTEZİKLERİNİN KLİNİK FAYDALARI

Anestezi İndüksiyonu İçin

Anestezi İdamesi İçin

FARMAKOEKONOMİ VE AHLAKİ DEĞERLERE DAYANAN KARARLAR

TEŞEKKÜR

1. Volatiller nispeten ucuz, inhalasyon yoluyla kolaylıkla uygulanabilen, hızla titre

edilebilen ajanlardır ve anestezi sırasında uyanıklığı önleyebilecek yüksek emniyet

aralığına sahiptirler. Doku düzeyinin end-tidal konsantrasyon ile izlenmesi, anestezi

derinliğinin hızlı ve güvenilir biçimde ayarlanmasını sağlar. Ayrıca volatiller, iskelet

kası gevşemesine neden olurlar.

2. İnhalasyon anestezikleri var olan en hızlı etkili ajanlardandır, farmakokinetikleri 4

fazda incelenir: emilim, dağılım, metabolizma ve atılım. Anestezik maddenin

tutulumu (uptake), fraksiyonel alveoler anestezik konsantrasyonun, inspiratuar

anestezik konsantrasyonuna oranının (FA/FI) zamana göre değişimiyle belirlenir. FA/FI

nın yükselme hızını belirleyen en önemli faktör, anestezik maddenin alveolden kan

dolaşımına hızlı tutulma eğiliminden dolayı, FA dır. İnhalasyon anestezikleri arasında

kanda en düşük solubiliteye sahip olanlar, FA/FI oranında en hızlı artışa yol açar ve

hızlı biçimde elimine olurlar.

3. İnhalasyon anesteziklerinin farmakodinamik etkileri doza bağlıdır ve minimum

alveolar konsantrasyon ya da MAC olarak ifade edilir. MAC, 1 atmosfer basınçta

uygulandığı hastaların % 50 sinde cerrahi uyarana karşı hareketsizlik sağlayan

alveoler anestezik konsantrasyonudur.

4. Potent volatil anesteziklerin tümü, doza bağımlı olarak serebral metabolik hızı azaltır,

serebral kan akımını arttırırlar. Kafa içi basınç artışı, sevofluran, izofluran ve

muhtemelen desfluran ile minimal ve halotandan belirgin şekilde daha azdır.

5. Sevofluran, desfluran ile karşılaştırıldığında, daha düşük kalp atım hızı ve daha az

sempatik sinir sistemi aktivasyonuna neden olur. Kalp debisi sevofluran, desfluran,

izofluran ile iyi korunur; bu üç ajan da iskemiye bağlı miyokard hasarında hücresel

koruma sağlar.

6. Desfluran, enfluran, izofluran ve sevofluran ile dehidrate karbondioksit

absorbanlarının teması, karbon monoksit oluşumuna yol açar. Nadiren, sevofluran

destrüksiyonu yüksek ısı ve alev almaya neden olur.

7. Halotan %20 oranında metabolize olur ve açığa çıkan trifloroasetil (TFA) metabolitine

karşı gelişen immun yanıt hepatite yol açar. Metabolize olma oranına göre en fazla

antijenik olandan en aza doğru sıralandığında, halotan > enfluran > izofluran >

desflurandır. Sevofluran TFA halid formuna metabolize olmaz; neoantijenik özelliğe

sahip olmayan hexafloroisopropanole metabolize olur. Hepatite yol açan immünolojik

hafıza ilk halotan uygulamasından yıllar sonra bildirilmiştir. Ayrıca, bir anesteziğe

maruz kalma sonucunda, bir başka anesteziğe karşı da (cross-sensitivite yoluyla)

hassasiyet gelişebileceği bildirilmiştir.

GİRİŞ:

İnhalasyon anestezikleri genel anestezi uygulamasında en yaygın kullanılan ajanlardır. İnspire

edilen oksijene volatil anesteziğin %1 kadar düşük konsantrasyonunun eklenmesi, genel

anestezinin temel komponentlerinden olan şuur kaybı ve amnezi oluşturmak için yeterlidir.

Opioidler ya da benzodiazepinler gibi intravenöz adjuvan maddelerle birlikte kullanıldığında,

daha fazla sedasyon/hipnoz ve analjezi sağlayan dengeli anestezi tekniği elde edilir.

İnhalasyon anesteziklerinin genel anestezi uygulamasındaki popülaritesi, uygulama

kolaylığına (örn. inhalasyon yoluyla) ve etkilerinin hem klinik olarak, hem de end-tidal

konsantrasyon yardımıyla güvenilir biçimde izlenebilmesine bağlıdır. Ayrıca, bir hastanın tüm

anestezi masrafı göz önünde bulundurulduğunda, volatil anestezik gazlar nispeten ucuzdur.

Erişkin cerrahi prosedürlerde uygulanan güçlü inhalasyon anestezikleri arasında en popüler

olanlar sevofluran, desfluran ve izoflurandır (Şekil 15-1). Halotan ve sevofluran pediyatrik

olgularda yaygın olarak kullanılır. Her nekadar volatil anesteziklerin genel özellikleri benzer

olsa da (örn. tümü kan basıncını doza bağımlı olarak etkiler), klinisyenlerin tercih etmesine

neden olan ajana özel nitelikleri de mevcuttur. Volatil ajanlar hastanın genel durumu ve

planlanan cerrahi işlemin etkileri göz önünde bulundurularak seçilir. En çok kullanılan dört

popüler inhalasyon anesteziği bu bölümün ana konusudur. Enfluran ve metoksifluran da,

gerek metabolizma, gerekse renal toksisiteye bağlı tarihi önemi ve konu bütünlüğünün

sağlanması amacıyla bu bölümde anlatılacaktır.

TARİHÇE

Klinikte kullanılan ilk volatil anestezikler, yanıcı gazlar olan dietil eter, siklopropan ve divinil

eterdir. Yanıcı özellikte olmayan kloroform ve trikloroetilen ise hepatotoksik ve nörotoksik

özellikleri nedeniyle klinik kullanımda çok kısa süre kalmışlardır. 1930’ ların başında

halojenli bir madde olan kloroform üzerinde yapılan çalışmalar sırasında, organik flor

bileşikleri kullanılarak yanıcı nitelikte olmayan anestezik gazların elde edilebileceği

gösterilmiştir. 1940’ lı yıllarda flor kimyasındaki gelişmeler, bu maddeden daha ucuz

moleküllerin elde edilmesini sağlamıştır. Tüm bu gelişmeler günümüzde kullanılan modern

anesteziklerin gelişiminde önemli rol oynamıştır. Flor, en düşük atom ağırlığına (18,998;

klor= 35,45; brom= 79,90; iyot= 126,9) sahip halojendir. Eter molekülünde bulunan diğer

halojenlerin yerini florun almasıyla kaynama noktası düşer, stabilite artar ve genellikle

toksisite azalır. Flor iyonu, eter grubu inhalasyon anesteziği kullanımında hidrokarbonların

yanıcı niteliğini azaltmıştır.

Halotan 1951 yılında İngiltere’deki ICI laboratuarında Suckling tarafından sentezlenmiş ve

hayvanlar üzerinde ayrıntılı biçimde test edilmiştir. Halotan klinik kullanıma 1956 yılında

sunulmuş ve yanıcı niteliğinin az olması ve düşük doku çözünürlüğüne (solübilite) sahip

olması nedeniyle hızla kabul görmüştür. Halotan, kokusunun az olması ve yüksek anestezik

gücü sayesinde, inhalasyon yolu ile anestezi indüksiyonu sağlamak için yüksek inspiratuar

konsantrasyonlarda (gücüne oranla) kullanılabilir. Halotan ile bulantı, kusma olasılığı

düşüktür.

Halotanın tüm bu avantajlarına rağmen, bazı dezavantajları ve endişe verici yan etkileri

mevcuttur. Bunlardan en önemlileri, halotanın miyokardın katekolaminlere hassasiyetini

arttırması ve daha sonra ayrıntılı olarak açıklanacak olan hepatik nekroza yol açan ara

metabolitidir. Bu nedenle daha ideal ajanların araştırılmasına devam edilmiştir. Terrell ve

arkadaşları 1959 ile 1966 yılları arasında Ohio Tıbbi Ürünler (bu firma daha sonra Anaquest,

Ohmeda ve yakın zamanda da Baxter adını almıştır) adlı kuruluşta 700 den fazla bileşik

sentezlediler. Bunlar arasında metil etil eter özelikte olan 347. ve 469. bileşikler flor ve klor

ile halojenlenmiş olan enfluran ve izoflurandı. İsofluran ve enfluran ile gerek sağlıklı

gönüllüler, gerekse hastalar üzerinde yapılan klinik çalışmalar eş zamanlı olarak ilerlemiştir.

Yıllar sonra Terrell’ in serilerindeki çok sayıda bileşik yeniden incelenmiştir. Bunlardan bir

tanesi (653.) buhar basıncı 1 atmosfere yakın olduğundan standart vaporizerler ile

uygulanması mümkün olmayan bir nitelikteydi. Ancak bu bileşik flor ile tamamen

halojenlenmiş ve bu sayede kanda çok düşük erirliğe sahip olduğu öngörülmüştü. Sentez ve

uygulama problemleri çözüldükten sonra bu bileşik 1993 yılında klinik kullanıma desfluran

adı ile sunuldu.

Wallin ve arkadaşları 1970’ lerin başlarında Travenol laboratuarlarında florlanmış isopropil

eterleri incelerken diğer yeni bileşikleri tanımladılar. Bunlardan bir tanesinin potent bir

anestezik ajan olduğu kanıtlandı ve sevofluran olarak adlandırıldı. Sevofluran, eter

molekülünün florlanması sonucunda elde edilen, desfluran gibi düşük çözünürlüğe (solubilite)

sahip bir ajandır. Sevofluran hem insanlar, hem de hayvanlarda organik ve inorganik flor

salınımına yol açmaktadır; bu nedenle yaygın biçimde geliştirilip, pazarlanmamıştır. Bu

ajanın patent hakları alındıktan sonra Ohio Tıbbi Ürünler’de yapılan testler sonucunda, soda

lime varlığında sevofluranın belirgin şekilde yıkıldığı gösterilmiştir. Bu testler sonucunda

ortaya çıkan ajanın emniyetine ilişkin endişeler, daha ileri araştırmaların yapılmasını

engellemiştir. Japonya’daki Maruishi Farmasötik, sevofluranın test edilmesi ve gelişimini

üstlenmiş ve ajanı 1990 yılı temmuz ayında Japonya’da yaygın kullanıma sunmuştur.

Sevofluran’ın Japonya’da hızla kabul görmesi ve güvenilir olduğunun gösterilmesi üzerine,

Abbott laboratuarları Amerika Birleşik Devletlerinde sevofluran ile klinik ve laboratuar

çalışmalara başlamıştır. Sevofluran, güvenilirliği kanıtlandıktan sonra, 1995 yılında Amerika

Birleşik Devletlerinde klinik kullanıma girmiştir.

Yeni inhalasyon anestezikleri olan sevofluran ve desfluran, izoflurandan en çok kinetik

özellikleriyle ayrılmaktadırlar. Her iki ajanın da kandaki çözünürlüğü oldukça düşüktür, bu

özellik sayesinde hızlı indüksiyon ve derlenme, ayrıca anestezi derinliğinin hızla

ayarlanabilmesini sağlarlar (Tablo 15-1). Bu nitelikler günümüz ambulatuar anestezi pratiği

ile uyumludur.

FARMAKOKİNETİK PRENSİPLER

Farmakokinetik bilim dalı, inhalasyon anesteziklerine uygulanmadan önce, volatil olmayan

ilaçlar üzerindeki çalışmalar ile başlamıştır. İnhalasyon ajanlarının farmakokinetiği ilk kez

1950 yılında Kety tarafından, sistematik olarak incelenmiştir.1 Konu üzerindeki erken dönem

çalışmaların çoğunu yapan Eger ve arkadaşları, bu çalışmalarını 1974 yılında yazı haline

getirmişlerdir.2 İnhalasyon anestezikleri, hemen hemen tüm diğer ilaçlardan inhalasyon yolu

ile uygulanabilen gazlar olmaları nedeniyle belirgin biçimde farklıdırlar. Bu özellik

farmakokinetiklerini de benzersiz kılmaktadır. Anesteziyi konu alan temel kitapların çoğu

günümüzde kullanılan volatil ajanlara önemli ölçüde yer ayırmaktadır.

İlaç farmakolojisi klasik olarak iki disipline ayrılmaktadır: farmakodinamik ve

farmakokinetik. Farmakodinamik, ilaçların vücuda ne yaptığı şeklinde tanımlanabilir.

Farmakodinamik, ilaçların istenen ya da istenmeyen etkilerini olduğu kadar, bu etkilere yol

açan hücresel ve moleküler değişiklikleri de açıklar. Farmakokinetik, vücut ilaca ne yapar

şeklinde tanımlanabilir. İlacın nereye gittiğini, nasıl değişime uğradığını ve altta yatan

hücresel ve moleküler mekanizmayı açıklar.

Sistemik ilaç farmakokinetiğinin dört fazı vardır: emilim (absorbsiyon), dağılım

(distribüsyon), metabolize olma, atılım (ekskresyon). Emilim, ilacın uygulandığı bölgeden

(örn. sindirim sistemi, akciğerler, kas) kan akımına transfer olduğu fazdır. Damar içi ilaç

uygulamasında ilaç doğrudan kana verildiğinden, emilim fazı yoktur. Dağılım fazı, ilacın

vücutta dokulara dağıldığı fazdır. Metabolize olma, ilacın canlı organizma tarafından

fizikokimyasal bir işlem ile sentezlenme (anabolizma) ya da değişime uğramasıdır

(katabolizma). Ancak anestezikler için sadece katabolizma söz konusudur. Son olarak atılım,

değişime uğramış ya da değişmemiş ilacın dokulardan ya da kandan farklı yollarla (örn. safra,

ekshalasyon, idrar) vücuttan uzaklaştırılmasıdır.

Dokular genellikle perfüzyonlarına göre hipotetik kompartmanlara ayrılırlar. Farklı

kompartmanların ve farklı perfüzyon oranlarının önemli bir sonucu redistribüsyon

konseptidir. Belirli miktardaki ilacın uygulanmasından sonra, bu ilaç ilk olarak hızla

eşitlenebileceği ve etkisini gösterebileceği yüksek oranda kanlanan doku kompartmanlarına

ulaşır. Zaman içinde, daha az perfüze olan dokular ilacı alır ve kan ile bu dokular arasında bir

denge sağlanır. Daha az perfüze olan dokular ilacı absorbe ettikçe, dengenin sağlanması için

fazla perfüze olan dokulardan kan dolaşımına tekrar ilaç transferi gerekir. İlaç

konsantrasyonunun bir kompartmandan diğerine geçiş ile azalmasına “redistribüsyon” adı

verilir. İnhalasyon anestezikleri tartışılırken, diğer ilaçlar ile karşılaştırıldığında terminolojide

bazı farklılıklar söz konusudur. Absorbsiyon fazı genellikle tutulma (uptake), metabolizma

fazı “biotransformasyon”, atılım fazı ise “eliminasyon” olarak adlandırılır. Bu ifadeler

birbiriyle tamamen eşdeğerdir.

İNHALASYON ANESTEZİKLERİNE HAS ÖZELLİKLER

Hız, gaz hali, uygulama yolu

İnhalasyon anestezikleri var olan ilaçlar arasında etkisi en hızlı başlayanlardır. Bu hız özelliği

sayesinde genel anesteziğin uygulanması sırasında yeterli bir güvenlik aralığı sağlanır.

Anestezi düzeyinin hızla arttırılıp, azaltılabilmesi olanağı anestezi halinin sürdürülmesini ve

bir anestezi felaketinden uzak durulabilmesini kolaylaştırır. Hız aynı zamanda etkinliği de

göstermektedir. Hızlı indüksiyon ve derlenme ameliyathanede daha hızlı çevrim, derlenme

odasında daha kısa süre kalış ve daha erken taburculuk sağlayabilir.

Teknik olarak, nitroz oksit gerçek anlamdaki tek gazdır, potent anestezikler volatil sıvıların

buharlarıdır. Fakat konunun basitleştirilmesi için ve akciğer yoluyla uygulandıklarında tümü

gaz fazda olduğundan, gaz olarak tanımlanmaktadırlar. Bu ajanların hiçbiri ideal gaz

davranışından belirgin biçimde sapma göstermezler. Tüm bu ajanlar noniyonize ve düşük

molekül ağırlığına sahiptirler. Bu özellik kandan dokulara, kolaylaştırılmış difüzyona ya da

aktif transporta gerek olmaksızın, hızla difüze olmalarını sağlar. Gazların diğer avantajı, özel

bir yol olan akciğerler aracılığıyla uygulanabilmeleridir.

Akciğerlerden uygulanabilme, bronkodilatatörler ve endotrakeal yol ile verilen kardiyak

resüsitasyon ilaçları dışında, sadece inhalasyon anesteziklerine has bir özelliktir. Ancak bahsi

geçen bu ajanlar, uygulama ile eliminasyon yollarının farklı olması nedeniyle “tek yönlü bir

yola” benzetilebilirler. Hem solunum yoluyla uygulandıkları, hem de bu yol ile elimine

olduklarından inhalasyon anesteziklerini tanımlamak için “iki yönlü yol” ifadesi

kullanılmıştır.

Hız, gaz fazı, akciğer yoluyla uygulanabilme özelliğinin tümü birden inhalasyon

anesteziklerinin temel faydalı özelliklerini oluşturmaktadır. Bu özellikleri, plazma

konsantrasyonunun arttığı hızda ve kolaylıkta azalmasını sağlar.

İNHALASYON ANESTEZİKLERİNİN FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ

İnhalasyon anesteziklerinin uygulanması sırasında hedef, merkezi sinir sisteminde (MSS)

belirli bir anestezik molekül konsantrasyonu sağlayarak anestezi hali oluşturmaktır. Bunun

için de akciğerlerde, sonuçta beyin ve spinal kord ile dengelenen ve ajana spesifik bir parsiyel

basınç elde edilmesi gerekir. Bu denge hali 3 faktörün sonucudur:

1. İnhalasyon anestezikleri akciğerler yoluyla hızlı biçimde, parsiyel basınç değerleri

fazlar arasında dengelendikçe, kana ve oradan da MSS’ ye transfer olurlar.

2. Plazma ve dokuların inhalasyon anesteziklerini absorbe etme kapasiteleri, akciğerlere

sunduğumuz oran ile karşılaştırıldığında düşüktür. Bu durum, anesteziğin kan dolaşımı

ve son olarak da MSS’ de hızla yüksek konsantrasyona ulaşmasını ve aynı hızla bu

dokulardan uzaklaştırılmasını sağlar.

3. İnhalasyon anesteziklerinin metabolizma, atılım (ekskresyon) ve dağılımı, akciğerlere

sunum ve akciğerlerden uzaklaştırılma hızları ile karşılaştırıldığında oldukça düşüktür.

Bu özellik, MSS ve kan konsantrasyonlarının idamesini kolaylaştırır.

Denge halindeyken, MSS parsiyel basıncı, kandaki parsiyel basınç ve alveoler parsiyel basınç

ile eşdeğerdedir:

P MSS = P kan = P alveol (15-1). P, parsiyel basınçtır.

İnhalasyon anesteziklerinin fiziksel özellikleri Tablo 15-1 de gösterilmiştir.

İnhalasyon anestezikleri akciğerlere gaz şeklinde sunulur ve ideal gaz yasasına göre

davranırlar, PV = nRT formülünde; P, basınç, V, volüm, n, gazdaki mol sayısı, R, gaz sabiti

ve T, mutlak (absolute) ısıdır. Eğer gaz sabit bir volümde ısıtılırsa, basınç artar. Eğer gaz,

ısıtılır ya da basınç sabit iken içine gaz molekülleri eklenirse, volümü artmalıdır. Eğer gaz

molekülleri sabit bir volüm içinde artırılacak olursa, basınç artacaktır.

Oksijen, azot gibi sabit gazlar, ortam ısısında sadece gaz formda bulunurlar. Nitroz oksit gibi

gazlar ise, ortam ısısında yüksek basınca maruz kaldıklarında sıvı hale getirilebilirler. En

güçlü volatil anestezikler, ortam ısısı ve basıncında sıvı haldedirler. Moleküller yeterli

enerjiye sahip olduklarında, sıvı yüzeyinden buhar halinde gaz faza geçerler. Saf gaz

özellikteki maddeler kimyasal potansiyellerine bağlı olarak (µ), daima yüksek basınçlı

bölgeden düşük basınçlı bölgeye doğru difüze olurlar. Kaçış eğilimi olarak da adlandırılan

kimyasal potansiyel, termodinamik bir konsepttir, elektriksel potansiyel ile benzerdir. Ancak

bu durumda, tüm sistem içinde (µ) eşitleninceye kadar dengelenmeyi sürdüren gazlardır.

Kimyasal potansiyel, maddeye ve onun içinde bulunduğu sistemin ısı, basınç ve diğer

maddelerin varlığı gibi özelliklerine bağlıdır.

Eğer volatil sıvının içine bulunduğu sistem kapalı bir şişe ise, bu ajanın molekülleri sıvı ve

gaz fazlar arasında (µ eşitlemek için) dengelenecektir. Denge halindeki gaz moleküllerinin

şişe duvarına çarparak oluşturduğu basınca buhar basıncı adı verilir. Bir diğer önemli özellik,

sıvı nitelikteki ajanın buhar basıncının, şişede bulunduğu sürece sıvının hacminden bağımsız

olmasıdır.

Tüm potent ajanların buhar basıncı 20 oC’ de atmosferik basıncın altındadır. Eğer ısı artarsa,

buhar basıncı da artar. Açık kapta bulunan bir sıvının kaynama noktası, buhar basıncının

atmosferik basıncı aştığı ısı değeridir. Desfluran, kaynama noktası 23,5 oC olduğundan oda

ısısında kaynar, bu nedenle özel bir şişede saklanır. Desfluran saklandığı özel şişedeki artmış

buhar basıncı nedeniyle kaynamaz. Ancak şişe atmosfere açıldığında, hızla buharlaşır.

Desfluran şişesi, ajanın atmosfer ile temas etmeden vaporizöre aktarılmasını sağlayacak

şekilde imal edilmiştir.

KARIŞIM HALİNDEKİ GAZLAR

Kapalı şişede bulunan bir gaz karışımı söz konusu olduğunda, karışım içinde bulunan her gaz

fraksiyonel kütlesi (ya da gazlar söz konusu olduğunda “volüm” daha yaygın olarak

kullanılan bir terim olduğundan; PV = nRT eşitliğine göre fraksiyonel volüm) ile orantılı

olarak bir basınç oluşturur. Bu gazın parsiyel basıncıdır. Bir gaz karışımının içinde bulunan

her bir gazın parsiyel basınçlarının ayrı ayrı toplanması ile elde edilen basınç değeri, tüm

karışımın toplam basıncına eşittir (Dalton yasası).

P toplam = P gaz1 + P gaz2 +………..+ P gaz N (15-2)

Tüm karışım, ideal gaz yasasına göre tek bir gaz gibi davranır.

SOLUSYON HALİNDEKİ GAZLAR

Solüsyon halinde bulunan gazların parsiyel basınçlarının değerlendirilmesi daha karmaşıktır.

Bir sıvı içinde eriyik halinde bulunan gaz, moleküllerini solüsyondan gaz faza geçirmek için

güç harcar. Gaz fazdaki moleküller ise buna kendilerini sıvı faza doğru iten bir kuvvetle karşı

gelirler. Gaz fazdaki moleküllerin ancak belli bir konsantrasyonda bulunmaları halinde bu

güçler (dolayısıyla kimyasal potansiyeller) eşitlenir ve sistem dengeye ulaşır. Bu güç gerilim

(tension) olarak adlandırılır ve ideal gaz yasasına göre bu fazın basıncını, gaz faz denge

halinde iken içinde bulunan moleküllerin konsantrasyonu belirler. Gerilim (tension), bir gazın

sıvı faz ile denge halindeki parsiyel basıncı olarak tanımlanır. “Gerilim” ve “parsiyel basınç”

terimleri bu bölümde eşanlamlı olarak kullanılmıştır.

Solüsyon içindeki gaz moleküllerinin konsantrasyonu, moleküller arası etkileşim nedeniyle

daha da karmaşık bir konudur. Likit içindeki gaz molekülleri, gaz fazda bulunan moleküllere

oranla, solvent molekülleri ile çok daha fazla etkileşim halindedirler. Sıvının içinde eriyik

halinde bulunan gaz moleküllerinin miktarı ancak sıvı ve gaz fazlar arasındaki kimyasal

potansiyelin dengeleneceği ölçüde olabilir. Likit içindeki gazın kimyasal potansiyeli dramatik

olarak likidin kendisine ve enerji durumuna bağlıdır. Solubilite (çözünürlük) bir gazın bir

solüsyon ile denge haline gelme eğilimini tanımlamak için kullanılır, böylece solüsyon

içindeki konsantrasyonunu belirlemek mümkündür. Solubilite katsayısı, λ bu eğilimin bir

ifadesidir:

λ = V disolve gaz/ V likit 37 oC’ de. (15-3) V= volüm.

Parsiyel basınç ve solubilite prensipleri solüsyon halindeki gaz karışımlarına da uygulanabilir.

Öyle ki, solüsyon halindeki gaz karışımında bulunan herhangi bir gazın konsantrasyonu iki

faktöre bağlıdır: (1) solüsyon ile denge halindeyken gaz fazdaki parsiyel basıncı ve (2) bu

solüsyon içindeki solubilitesi (erirliği). Bu nedenle, spesifik bir gazın parsiyel basıncı, likid

fazdaki değil, gaz fazdaki fraksiyonel volümü ile orantılıdır.

Bu özelliklerin sonucu, akciğerler yoluyla uygulanan anestezik gazlar, alveol ve kandaki

parsiyel basınçlar eşitleninceye kadar, kana difüze olurlar. Kanda bulunan anestezik

konsantrasyonu ajanın kandaki solubilitesine ve denge halindeki parsiyel basıncına bağlıdır.

Benzer biçimde anesteziğin kandan hedef dokulara transferi de parsiyel basınçların

eşitlenmesine kadar sürer. Hedef dokudaki anestezik konsantrasyonu denge halindeki

parsiyel basınca ve ajanın hedef dokudaki solubulitesine bağlıdır. İnhalasyon anestezikleri gaz

yapıda olduklarından ve bir sistem içerisindeki gazların parsiyel basınçları denge halinde

bulunduğundan, inhalasyon anesteziklerinin alveolar konsantrasyonu hakkında bilgi sahibi

olmak beyindeki etkileri hakkında da fikir verir.

Özetle:

1. İnhalasyon anestezikleri dokularda (ya da doku kompartmanlarında),

konsantrasyonlarına göre değil, parsiyel basınçlarına göre dengelenir.

2. Solüsyon halindeki bir gazın parsiyel basıncı daima denge halinde bulunduğu

gaz fazdaki parsiyel basıncı ile tanımlanır.

3. Bir dokudaki anestezik konsantrasyonu, gazın parsiyel basıncına ve dokudaki

erirliğine bağlıdır.

Son olarak, gaz fazdaki ya da plazma ve dokular tarafından absorbe edilmiş olan gazları

tanımlamak için özel bir terminoloji kullanılması gereklidir. İnhalasyon anesteziklerinin

parsiyel basınçlarındansa, inspirasyon konsantrasyonları ya da fraksiyonel volümleri

kullanılır. İlaçların çoğu için konsantrasyon, birim volüm (mL) başına kütle (mg) olarak ifade

edilir, ancak ağırlık ya da volümün % si şeklinde bir ifade de kullanılabilir. Gaz fazdaki bir

volatil ajanın volümü, ideal gaz yasasına göre, kütlesi ile direkt orantılı olduğundan, bu

fraksiyonel konsantrasyonu volümün % si olarak ifade etmek daha kolaydır. Diğer yandan,

gerilim ve parsiyel basınç mmHg veya torr (1 torr = 1 mmHg) ya da kPa (kilo paskal) olarak

ifade edilir. Gaz fazda, fraksiyonel konsantrasyon, parsiyel basıncın (veya gerimin) ortam

basıncına bölümüne eşittir ve genellikle atmosferiktir ya da:

Fraksiyonel volüm = P anestezik/ P barometrik (15-4)

ANESTEZİK SUNUMU: MAKİNEDEN SANTRAL SİNİR SİSTEMİNE

Anestezikler, anestezi cihazından hastaya ulaşırken (ve geri dönerken) çok basamaklı bir yol

izlerler. Bu basamakların her biri hipotetik kompartmanlar arasındaki sınır ya da iletim

noktalarını sembolize eder. Kompartmanlar anestezik akımı konseptini basitleştirmek

amacıyla, yerlerine ya da farmakokinetik özelliklerine göre düzenlenmişlerdir. Örneğin, taze

gaz çıkışı noktasından anestezi devresine ve atık gaz toplama sistemine doğru tek yönlü akım

gözlenir. Anestezi devresi ile havayolu (alveoller) ve alveoller ile pulmoner kan akımı

arasında dengeleyici akım gözlenir. Anestezik gazın sistemik dolaşıma transferinden kitlesel

(bulk) kan akımı sorumlu iken, sistemik dolaşım ile dokular arasındaki geçişi dengeleyici kan

akımı sağlar. Anestezik maddenin kompartmanlar arasındaki akımı farmakokinetik ile

tanımlanır. Teknik olarak, taze gaz çıkışından (TGÇ) anestezi devresine olan akım, vücudun

ilaca ne yaptığı ile ilgili olmadığından, farmakokinetiği ilgilendiren bir konu değildir. Ancak

klinik önemi nedeniyle farmakokinetik bir parametre olarak tartışılmaktadır.

Taze gaz akımı ve vaporizör açıldığında, taze gaz akımıyla birlikte sabit fraksiyonel

konsantrasyondaki anestezik madde, TGÇ’ den uzaklaşır ve anestezi devresindeki

-anestezi balonu, anestezi tüpleri, absorban kanister ve borulardan oluşan- gazlarla karışır.

Hızla fraksiyonel konsantrasyonu azalır, daha sonra bu kompartman taze gaz akımıyla

dengelendiğinde, konsantrasyon yavaşça yükselir. Spontan ventilasyon sırasında anestezik

gaz, maske aracılığıyla devreden havayoluna iletilir. Devreden uzaklaşan anesteziğin

fraksiyonel konsantrasyonu Fı (inspirasyon fraksiyonu) olarak adlandırılır. Akciğerlerde ölü

boşluğu meydana getiren ve hava yollarında (trakea, bronşlar) ve alveollerde bulunan gaz

devrede bulunan gazın miktarını daha da azaltır. Alveollerde bulunan anesteziğin fraksiyonel

konsantrasyonu FA (alveoler fraksiyon) adını alır. Daha sonra anestezik madde alveoler-

kapiller membrandan geçer ve pulmoner kanda, gazların parsiyel basıncına ve erirliklerine

göre çözünür. Kitlesel (bulk) kan akımı aracılığıyla tüm vücudu dolaşır ve miktarı azalır.

Daha sonra anestezik madde, dokular arasında ve kandan dokulara basit difüzyon yoluyla

geçer.

Vasküler sistem kanı üç fizyolojik doku grubuna iletir: damardan zengin grup (DZG), kas

grubu ve yağ grubu. Damardan zengin grup beyin, kalp, böbrekler, karaciğer, sindirim sistemi

ve glandüler dokulardan oluşur. Her birinin vücut kütlesi ve perfüzyonuna oranı tablo 15-2’

de görülmektedir. Damardan zengin gruba ait MSS, hedef doku olarak tanımlanır. Damardan

zengin gruba dahil diğer dokular ise genellikle anestezik etkinin görülmesinin istenmediği

dokular olarak tanımlanırlar. Kas ve yağ grupları ise, birikim dokuları olarak adlandırılırlar.

Anestezikler yüksek kan akımı nedeniyle, damardan zengin doku grubuna en hızlı biçimde

ulaşır. Anesteziğin difüzyonu parsiyel basınç gradientine bağlıdır. MSS anestezik ajanı, doku

erirliğine göre alır ve yeterince yüksek konsantrasyon elde edildiğinde şuur kaybı oluşur.

MSS’ deki anestezik doku konsantrasyonunun arttırılmasıyla, giderek artan şiddette anestezi

derinliği elde edilir. Bu sırada anestezik madde, diğer DZG dokulara da dağılır. Anestezik

madde, MSS’ ye dağılımı ile eş zamanlı olarak, ancak daha yavaş biçimde biriktiği kas ve yağ

dokusuna ulaşır ve bu birikme anesteziden uyanma hızını etkileyebilir. Gerçekte 4 saatten

daha kısa süren vakalar söz konusu olduğunda, düşük kan akımı nedeniyle anesteziğin yağ

dokusuna geçişi oldukça yavaş olduğundan, yağda erirliğin uyanma süresi üzerine etkisi çok

azdır. Belli bir zamanda belli bir dokuya uygulanan inhalasyon anesteziğinin konsantrasyonu

sadece doku kan akımına değil, inhalasyon anesteziklerinin kan ve doku arasında nasıl

dağıldığını da belirleyen, ajanın dokudaki erirliğine de bağlıdır. Volatillerin dağılımı,

anesteziklerin doku kompartmanlardaki göreceli erirliğine bağlıdır. Bu göreceli erirlik

“partisyon katsayısı” ile (δ) gösterilir, bu katsayı, denge halindeki iki doku kompartmanında

disolve olan anestezik gazın oranını gösterir. Bir diğer ifadeyle, iki farklı kompartmandaki

doku: gaz erirliğinin birbirine oranıdır. Gaz fazda bulunan tek bir gaz için, λ 1’ dir. V “disolve

gaz” / V gaz = 1. Böylelikle kan : gaz partisyon katsayısı kan erirliği ile aynıdır:

δ k/g = λ kan / λ gaz = λ kan / 1 = λ kan (15-5)

Bu formülde δ k/g kan:gaz partisyon (dağılım) katsayısıdır.

Beyin: kan partisyon (dağılım) katsayısı (δ b/k ) söz konusu olduğunda, beyinde çözünen

anestezik volümü, kanda çözünen anestezik volümüne bölünür:

δ b/k = λ beyin / λ kan (15-6)

Bazı inhalasyon anesteziklerinin çözünürlük katsayıları tablo 15-1 de gösterilmiştir.

Daha önce açıklandığı gibi, inhalasyon anesteziklerinin hızla titre edilebilme nedenlerinden

bir tanesi, sunum hızlarına oranla düşük olan doku erirlikleridir. Bu sayede MSS’ ye,

redistribüsyon ve diğer dokulardaki birikmeye rağmen, istenilen parsiyel basınç değerinde

anestezik madde sunumu yapılması mümkündür.

UPTAKE AND DİSTRİBÜSYON (TUTULMA VE DAĞILIM)

FA/FI

Anestezik tutulumunu (uptake) ölçmenin en kolay ve yaygın biçimde kullanılan yolu,

fraksiyonel alveolar anestezik konsantrasyonunun, inspiratuar anestezik konsantrasyonuna

oranının (FA/FI) zamana göre değişiminin izlenmesidir. İndüksiyon sırasında FA/FI oranının

zaman içindeki değişiminin değerlendirilmesinden elde edilen deneysel veriler Şekil 15-2’de

gösterilmiştir. Kanda en düşük erirliğe sahip inhalasyon anestezikleri, FA/FI oranında en hızlı

artışa neden olan ajanlardır. Bu eğrilerin şekilleri çok sayıda değişkene bağlı olarak ortaya

çıkmaktadır. Anestezik taşıyan taze gaz, hava ile dolu anestezi devresine dolmaya

başladığında (tam bir gaz karışımının olduğu varsayılırsa), devre içindeki konsantrasyon (FI)

birinci derece (first order) kinetiğe göre yükselir:

FI = FFGO (1-e –T/ τ) (15-7)

FFGO, taze gaz çıkışından (örn. vaporizör ayarı) uzaklaşan inspiratuar anestezik fraksiyonu, T

zaman, τ zaman sabitidir. Devredeki tüm anestezikler gaz fazda olduklarından, F (fraksiyonel

volüm ya da konsantrasyon), aynı zamanda P (parsiyel basınç) nin PB (barometrik basınç)’ ye

bölümüne eşittir ve inspire edilen anestezik FI ya da PI şeklinde ifade edilir. Zaman sabiti basit

şekilde devrenin volüm (Vc) ya da kapasitesinin taze gaz akımına (TGA) bölünmesiyle elde

edilir ya da τ = Vc / TGA. Örneğin eğer balon, soda lime kanisteri, anestezi devresi ve

borular 8 L hacim kaplıyor, taze gaz akımı da 2 L ise, zaman sabiti τ = 8/2= 4. Birinci derece

(first order) kinetiğe göre, maksimum değerin %95’ ine 3 zaman sabiti kadar bir süre içinde

ulaşılır, bu vakada süre 3 x 4 = 12 dakikadır.

12 dakika nispeten uzun bir süre olduğundan, daha yüksek FFGO ile başlamak FI yükselme

hızını arttırabilir. Bir önceki örneği kullanarak (τ = 4), “first-order” kinetik ile maksimum

değerin % 63’ üne, bir zaman sabiti kadar süre içinde veya 4 dakikada ulaşılmıştır. 12 dakika

yerine 4 dakikada % 2 lik bir FI değeri elde edebilmek için, FFGO %3,2’ ye ayarlanıp, daha

sonra 4. dakikada %2’ ye düşürülebilir.

Taze gaz akımını arttırmak, dolayısıyla τ değerini azaltmak, Fı artışını hızlandırmak için

uygulanabilecek yollardandır. Dahası, taze gaz akımını açmadan önce yeniden soluma balonu

kollabe olabilir, öyle ki, devre içi kapasite (Vc), τ değerini de azaltacak kadar düşer. Son

olarak yüksek akım hızlarında (> 4 L / dakika) taze gaz tam anlamıyla bir karışım olmadan

önce, eski gazı devreden kaçak valfi (pop-off) aracılığıyla uzaklaştırır ve FI değerinin daha

yüksek bir hızla artmasına yol açar.

FI değerinin yükselme hızını geciktiren bir başka faktör, CO2 absorban maddenin inhalasyon

anesteziklerini absorbe etmesi ve ayrıştırmasından kaynaklanmaktadır. Ancak, diğer

faktörlerle karşılaştırıldığında yukarıda bahsedilenler FI değerinin yükselme hızını belirgin

biçimde etkilemez. FI değerinin yükselme hızını geciktiren bir başka faktör, inhalasyon

anesteziklerinin anestezi devrelerindeki plastik ve kauçuk kısımlardaki erirliğidir. Bu

absorbsiyon miktarı ölçülmüş ancak, FI değerinin yükselme hızının azalmasında ufak bir rolü

olduğu görülmüştür.

TUTULMA (UPTAKE) SÖZKONUSU OLMADIĞINDA FA ARTIŞI

Daha önce FI artış hızı tartışılırken, volatil anestezik maddenin hastanın akciğerlerindeki gaz

ile karışmadığı varsayılmıştır. Gerçekte, her solukta devredeki gaz ile akciğerlerden ekshale

edilen gaz birbiriyle karışır. Eğer çok yüksek taze gaz akımı kullanılırsa (bu şekilde istenen

konsantrasyonda yüksek volümlü gaz elde etmek mümkün olur), ekshalasyon havası ile

karışım çok azdır ve FI nispeten sabit kalır. Bu durumda devreden gelen gaz, alveoler gaz ile

karışacağı akciğerlere girer. Eğer akciğerlerde hiç kan akımı yoksa FA, FI’ ya benzer biçimde

yükselir; öyle ki:

FA = FI (1-e –T/ τ) (15-8)

Bu eşitlikte, τ anestezik konsantrasyonun alveolde yükselmesi için gereken zaman sabitidir ve

hastanın fonksiyonel rezidüel kapasitesinin (FRK), dakika ventilasyonuna (VA) bölümüne eş

değerdedir. FA ile FI değerlerinin dengelenmesini (ki τ değeri azalsın) sağlamanın iki yolu

vardır; birincisi dakika ventilasyonunu arttırmak, diğeriyse FRK’ yı azaltmaktır. Her ikisi de

maske ile indüksiyonu hızlandırabilir: hasta maske uygulanmadan önce derin bir ekshalasyon

yapar (başlangıç FRK değerini azaltmak için) ve maske uygulaması sırasında derin ve hızlı

soluklar alır (VA’ yı arttırmak için). Spontan soluyan hastalarda inhalasyon anestezikleriyle

sağlanan maske indüksiyonunun çocuklarda erişkinlere göre çok daha hızlı olmasının

nedenlerinden biri; pediatrik hastalarda VA’ ya oranla daha düşük olan FRK’ nin neden olduğu

düşük zaman sabiti etkisiyle, FA/FI’ nın hızlı artmasıdır. FA ile FRK arasındaki ilişkide dikkat

edilmesi gereken önemli bir husus, FRK’ nin hava yollarındaki ölü boşluğu da içermesidir. Bu

nedenle aslında 15-8 deki formülde FA sadece alveoldeki değil, tüm akciğerdeki inhalasyon

anesteziği konsantrasyonunu gösterir. Yine de, havayollarındaki ölü boşluk hacmi nispeten az

olduğu ve kandan anestezik gaz alışverişi sadece alveoller aracılığıyla yapabildiğinden

alveoler konsantrasyon adını alır.

TUTULMA (UPTAKE) SÖZKONUSU İSE FA ARTIŞI

Gerçekte akciğerlerde pulmoner kan akımı olduğundan, FA/FI yükselme hızını belirleyen en

önemli faktör anesteziğin alveolden kan dolaşımına alınmasıdır. FA/FI artış hızı şekil 15-2 de

görülen eğrilerin eğimi, alveoler anesteziğin (FA) akciğerlere sunulan anestezik (FI ) ile denge

haline geldiği hızı gösterir. Alveolar anestezik konsantrasyonu sadece, FI ve zamanın bir

fonksiyonu değildir. İnhalasyon anestezikleri kan dolaşımına hızla alınıp, dilüsyona

uğradıklarından, kan tarafından tutulma (uptake) FA’ nın primer belirleyicisidir. Öyle ki

tutulma (uptake) arttıkça, FA/FI artış hızı yavaşlar. Anestezik madde tutulumu (uptake)

dokuda erirlik ile orantılıdır. Anestezik maddenin erirliği ne kadar az ise (örneğin desfluran),

tutulma (uptake) o ölçüde az ve denge haline ulaşma o kadar hızlıdır.

Hipotetik bir örneği ele alalım; halotan ve desfluranın kanda eriyebilirliğine karşın, diğer

dokularda erirlik özelliğine sahip olmadığını, ayrıca hem total akciğer kapasitesi hem de kan

volümünün 5 litre olduğunu farz edelim. Eğer akciğerlere sabit volümde bir anestezik madde

(hastaya derin bir soluk alıp, tutması söylenerek) uygulanırsa, partisyon katsayısına göre,

uygulanan halotanın % 70,6’ sı kana geçerken, %29,4’ ü alveolde kalacaktır (70,6/29,4=2,4).

Aksine desfluranın % 29,6’ sı kana geçerken, %70,4’ ü alveolde kalacaktır (29,6/70,4=0,42).

Bu nedenle parsiyel basınç değerleri eşitlenmeden önce alveolden kan dolaşımına

desflurandan 2,4 (70,6/29,6) kat daha fazla halotan (volüm ya da molekül sayısı olarak)

transfer olacaktır. Denge halindeyken, halotan ve desfluranın parsiyel basınçları inhalasyon

değerlerinin sırasıyla, % 29,4 ve % 70,4 ü kadardır.

Ancak anestezikler dokuda erirler ve tek bir seferde değil, devamlı olarak uygulanırlar. Bu

nedenle tekrar birinci derece (first order) kinetiği ile tanımlanırlar:

Pkan = PA (alveol) x (1-e –T/ τ) (15-9)

PA = FA x PB (barometrik)

PB, barometrik basınç, zaman sabiti, τ, “kapasite” nin (arzu edilen parsiyel basınç değerinde

kanda disolve olmuş anestezik madde hacmi) akıma bölünmesinden elde edilir (birim

zamanda uygulanan anestezik volümü). Bu kapasite, sisteme uygulanan anestezik akımı ne

olursa olsun, erirliği daha fazla olan halotan için, erirliği az olan desflurana göre daha fazladır.

Bu nedenle halotanın τ değeri, desfluranın τ değerinden daha büyüktür. İnhalasyon

anesteziğinin erirliği ne kadar fazla ise, bu anesteziğin kan ve dokular tarafından tutulma

kapasitesi o kadar fazla olacaktır, bunun sonucunda anestezik hangi hızda verilirse verilsin,

dokuların doygunluğa olması gecikecektir.

Anestezik akımı bir dizi birinci derece (first order) hız denklemi ile açıklanabilir: FFGO nun bir

fonksiyonu olarak FI, FI nın bir fonksiyonu olarak FA; FA nın bir fonksiyonu olarak kanda

tutulma (uptake) gibi. Herhangi bir değişkenin zamana göre aldığı değerler bu diferansiyel

denklemler çözülerek belirlenebilir. Nispeten basit denklemler (eşitlikler), FA/FI artış hızını

hangi parametrelerin belirlediğini göstermede yardımcı olur.

İnspire edilen anestezik fraksiyonunun bir parçası olan alveoler anestezik fraksiyonu, FA,

herhangi bir zaman aralığında, Vekspirasyon /Vinspirasyon oranına eşit olacaktır:

FA/FI = Vekspirasyon /Vinspirasyon (15-10)

FA/FI değeri sıfır iken, inhalasyon anesteziğinin solunum devresinden alveole ulaşmasına

paralel olarak yükselmeye başlar, ancak anestezik gazın pulmoner kan dolaşımına geçiş hızı

(uptake) alveole ulaşan miktara eşitlendiğinde, FA/FI artışı da durur. Alveole ulaşan tüm

anestezik maddeler, hızla kana transfer olurlar. Kanın anestezik gazı absorbe etme kapasitesi

sınırlı olduğundan, FA sonunda FI ya oranla yükselecektir. Diğer yandan eğer, kan dolaşımına

alım az miktardaysa, FA ve FI hızla eşitlenecektir.

Anesteziğin kanda tutulumu (uptake) aşağıdaki eşitlikle gösterilir:

VK = δ k/g * Q x ((PA-P v) / PB) (15-11)

Bu formülde, VK , kanda tutulum (uptake), δ k/g kan-gaz partisyon katsayısı, Q, kardiyak debi,

PA anestezik maddenin alveoler parsiyel basıncı, P v anestezik maddenin mikst venöz parsiyel

basıncı ve PB barometrik basınç değeridir. Bu formül Fick eşitliğinin inhalasyon

anesteziklerinin kan tarafından tutulması durumuna (uptake) uygulanmış halidir. Anestezi

indüksiyonu sırasında FA/FI yükselme hızını etkileyen parametreler açıkça tanımlanıp, bu

parametreler deneysel modeller üzerinde de kanıtlanmışlardır (Tablo 15-3).

FA/FI yükselme hızını arttıran ya da azaltan faktörler

Dolaşımda henüz anestezik madde bulunmadığından, indüksiyondan önce P v değeri sıfırdır.

Anesteziğin ilk inspirasyonunu takiben PA değeri elde edilir, FA/FI yükselme hızını alveol ile

pulmoner kan arasındaki anestezik parsiyel basınç gradiyenti (PA-P v) belirler. Başlangıçta PA,

P v’ ye oranla çok daha hızlı bir artış gösterir, bunun nedeni dolaşım, dilüsyon ve doku

alımının (uptake) birlikte P v’ yi düşük tutmasıdır. Anestezik madde miktarı artıp, dokularda

belirgin biçimde birikmeye başladığında, başlangıçta anestezik madde taşımayan pulmoner

dolaşım giderek anestezik madde ile satüre olacağından, Pv hızla artar. FA/FI oranındaki bu

erken ve hızlı yükselmeyi şekil 15-2 de görüldüğü gibi bir yavaşlama dönemi izler.

Dağılım ( Doku Tutulumu )

P v’ nin yükselmeye başlamasına kadar, uygulanan inspiratuar konsantrasyondaki anestezik

maddenin maksimum FA/FI değeri, kardiyak debi ve dakika ventilasyonu tamamen ajanın,

kan:gaz partisyon katsayısı ile tanımlanan (δ k/g) kandaki erirliğine bağlıdır. Bu olay çeşitli

inhalasyon anesteziklerinin indüksiyon sırasında FA/FI değerlerinin zamana karşı artışının

gösterildiği Şekil 15-2’ deki eğrilerde gözlenebilir. Şekil 15-2’ deki tüm eğrilerde ilk

dirseklenme, P v deki artış hızının azalmaya başladığı noktayı göstermektedir. Bu azalmanın

nedeni, kanda belirgin konsantrasyonlara ulaşıldığında, inhalasyon anesteziğinin çeşitli

dokulara dağılımı ve bu dokularla dengelenmesidir.

Anestezikler tüm doku kompartmanlarına –DZG, kas ve yağ- Fick eşitliğine göre alınır:

VKompart = λ Kompart x Qkompart x ((Pa Kompart-P v Kompart) / PB) (15-12)

Bu eşitlikte Pa Kompart ve P v Kompart doku kompartmanındaki arteriyel ve venöz anestezik parsiyel

basınç değerleridir. Pulmoner çıkımdaki mikst venöz anestezik parsiyel basınç değeri (P v), bu

doku kompartmanlarından her birinin göreceli tutulumuna (uptake) bağlıdır. Bu

kompartmanlardan her birinin kan akımı ve kütlesi farklı olduğundan, anestezik tutulumu da

(uptake) farklı olacaktır.

Kan alveoler gazdaki anestezik madde konsantrasyonu ile eşitlendiği gibi, DZG, kas ve daha

yavaş biçimde perfüzyona bağlı olarak yağ dokusuyla da dengeye gelir. Kas dokusu partisyon

katsayısı açısından DZG’ den çok farklı değildir; aradaki fark 3 katı pek fazla geçmez (nitroz

oksit için 1,2 ve halotan için 3,4 arasında değişen değerler). Nitroz oksit dışında diğer tüm

anestezikler için kas partisyon katsayısı DZG değerinin yaklaşık iki katı kadardır. Her ne

kadar hem DZG, hem de kas dokusu yağ içermese de, kas dokusu DZG’ ye göre daha yavaş

dengeye ulaşır. Bu durum, 15-12 deki formülle ve kompartmanların perfüzyonlarına oranla

farklı olan hacimleri ile açıklanabilir. Damardan zengin doku grubunun perfüzyonu yaklaşık

olarak 75 mL/dak/100 g doku iken, kas dokusunun perfüzyonu 100 g doku için sadece 3

mL/dakikadır (Tablo 15-2). Bu iki grup arasındaki 25 kat perfüzyon farkı (özellikle DZG’ de

bulunan beyin), partisyon katsayıları eşit olsa bile, kas dokusundaki anestezik maddenin kan

ile eşitlenmesinin 25 kez daha geç olacağını gösterir.

Yağ dokusu, kas dokusundan daha az perfüze olur ve kandaki anestezik madde ile

eşitlenmesi, partisyon katsayıları çok daha büyük olduğundan, belirgin ölçüde yavaştır. Tüm

potent inhalasyon anestezikleri lipidde yüksek oranda erir; dağılım (partisyon) katsayıları 27

(desfluran) ile 51 (halotan) arasında değişir. Bu ajanların yağda erirlik özellikleri, DZG’

dekine oranla yaklaşık 25 kat kadar daha fazladır. Bu nedenle, yağ dokusundaki anestezik

madde kan ile çok daha yavaş dengelenir ve indüksiyon hızını belirlemede önemli bir rol

oynamaz. Anestezik maddeye uzun süre (> 4 saat) maruz kalma sonucunda yağ dokusunda

yüksek konsantrasyonda anestezik madde birikmesi derlenmeyi geciktirebilir.

Nitroz oksit farklı bir tablo sergiler. Dağılım (partisyon) katsayısı tüm dokularda benzer

olduğundan, hiçbir zaman önemli miktarda birikmez ve çok güçlü bir anestezik madde

değildir. Klinikte daha çok güçlü ajanlara ek olarak ve anestezi indüksiyonunu hızlandırmak

için kullanılır.

Metabolizma:

Eldeki veriler, inhalasyon anesteziklerinin biyotransformasyonundan sorumlu enzimlerin, bu

ajanların anestezik etki gösteren konsantrasyonlarından daha düşük değerlerde bile

doygunluğa ulaştığını düşündürmektedir. Bu nedenle metabolizmanın anestezi indüksiyonu

üzerinde etkisi azdır. Ancak metabolizmanın, daha sonra tartışılacağı gibi, anesteziden

derlenme üzerinde belirgin etkileri olabilir.

Aşırı basınç etkisi ve Konsantrasyon etkisi:

İnhalasyon ajanlarıyla yapılan indüksiyon ve tutulumu (uptake) hızlandırmanın çok sayıda

yolu vardır. Bunlardan birincisi olan aşırı basınç uygulaması, işleyiş olarak ilaçların

intravenöz (iv) bolus uygulanmasına benzer. Bu, hedeflenen alveoler konsantrasyonun (FA)

üzerinde bir anestezik parsiyel basıncının (FI) uygulanmasıyla sağlanır.

İnspiratuar anestezik gaz konsantrasyonu (FI), hem FA, hem de FA / FI artış hızını etkileyebilir.

İnhale edilen anestezik konsantrasyonu ne kadar yüksek ise, artış hızı o ölçüde fazla olacaktır.

Bu konsantrasyon etkisinin iki komponenti vardır. İlki konsantre edici etki, ikincisi güçlenmiş

gaz akımı etkisidir.

Örneğin, alveoldeki anesteziğin % 50 sini kana absorbe edildiği bir hastaya %10

konsantrasyonda bir anestezik (10 kısım anestezik, 90 kısım diğer gaz) uygulandığınızı

düşünün. Bu durumda 5 kısım (0,5 x 10) anestezik alveolde kalırken, 5 kısım kana geçer ve

90 kısım diğer alveoler gaz olarak kalır. Alveoler konsantrasyon bu durumda 5 / (90+5) = %

5,3’ tür. Daha sonra %50 anestezik absorbsiyonun söz konusu olduğu aynı hastaya %50

anestezik uyguladığınızı düşünün. Bu durumda 25 kısım anestezik alveolde kalırken, 25 kısım

ise kana geçer ve 50 kısım ise diğer alveoler gaz olarak kalır. Alveoler konsantrasyon 25 /

(50+25) = % 33’ tür. Dolayısıyla 5 kat fazla anestezik konsantrasyonu uygulaması %33/%5,3

= 6,2 kat fazla alveoler konsantrasyon sağlamıştır. FI ne kadar yüksek ise, etki o kadar

fazladır. Bu nedenle tipik olarak %50-70 oranında uygulanan nitroz oksit, en yüksek

konsantrasyon etkisine sahiptir. Bu durum Şekil 15-2’ deki FA / FI – zaman grafiğinde neden

nitroz oksit eğrisinin, desfluranın hafifçe daha düşük kan:gaz erirliğine sahip olmasına

rağmen, en hızlı yükseldiğini açıklamaktadır. Konsantrasyon etkisi, çözünürlüğü daha yüksek

anestezikler söz konusu olduğunda, daha da belirgin hale gelir. Dolayısıyla, bu etkiden

herhangi bir anestezik konsantrasyon değerindeki (FI) izofluran ve halotanın en çok fayda

göreceği düşünülebilir. Ancak, halotan ve izofluranın eş güçteki konsantrasyonları, düşük

çözünürlüklü anesteziklerden (sevofluran ve desfluran) daha düşük olduğundan, bu ajanlar

konsantrasyon etkisinden beklenenden daha az faydalanırlar; öyle ki konsantrasyon etkisi,

solubilitenin (çözünürlüğün) önemini azaltmaktadır. Nitroz oksidin klinikte kullanılan

konsantrasyonları potent anesteziklere göre çok daha yüksek olduğundan, düşük doku

erirliğinin önemi yoktur.

Ancak tablo bundan ibaret değildir, bir başka faktör daha söz konusudur. Gaz alveolden kana

geçerken, yeni gaz (FI) alveolde kaybolan gazın yerini alır. Konsantrasyon etkisinin bir diğer

özelliği, artmış gaz girişi olarak adlandırılmıştır. Kan dolaşımına % 50 oranında anestezik

tutulumu söz konusu olduğunda %10 anestezik uygulanmasını örnek olarak alalım. Kan

tarafından alınan 5 kısım anestezik madde, devrede bulunan ve hala %10 anestezik içeren gaz

ile yerine konuyorsa, akciğerlerde 5 kısım anestezik ve 90 kısım diğer gaz 5 kısım replasman

gazı ile ya da 5 x 0,10 = 0,5 kısım anestezikle, karışır. Yeni alveoler konsantrasyon (5+0,5) /

(%100) = %5,5’ dir (güçlendirilmiş gaz inflow (girişi) olmaksızın elde edilen değer ise %5,6’

dır).

Uygulanan anestezik %50 ve tutulum (uptake) %50 ise, alveolden alınan 25 kısım anesteziğin

yerine %50 konsantrasyondaki anestezikten 25 kısım daha alınır, yeni alveoler konsantrasyon

değeri (25+12,5) / (%100)=%37,5 olur (güçlendirilmiş gaz girişi (inflow) olmaksızın elde

edilen değer ise %50’ dir). Böylece 5 kat fazla FI değeri 37,5 / 5,5 = 6,8 kat fazla FA’ ya

neden olur (güçlendirilmiş gaz girişi olmaksızın elde edilen değer ise 6,2 kat fazladır).

Elbette, taze gaz akımının sürekli olarak, absorbe olan gazın yerine geçmesi siklüsü sürekli ve

sabit hızda olduğundan verdiğimiz örnek basite indirgenmiştir.

İkinci gaz etkisi:

Potent bir anesteziğin nitroz oksit ile aynı anda uygulandığında görülen özel bir

konsantrasyon etkisidir. Alveolde bulunan potent gazın tutulumu sonucunda ortaya çıkan

konsantrasyon etkisi ile birlikte nitroz oksidin de tutulumu daha fazla konsantrasyon etkisine

yol açar. Bu süreç ikinci gaz etkisi adını alır. İkinci gaz potent ajandır. Prensip basittir (Şekil

15-3 ve 15-4). Örneğin, potent bir anesteziği %2 oranında %70 nitroz oksit-%28 oksijen ile

birlikte verdiğinizi düşünün. İleri derecede yüksek buhar basıncına sahip nitroz oksit (düşük

solubilitesine rağmen), potent anesteziklere göre kanda daha fazla ayrışır, alveoler nitroz oksit

konsantrasyonunu bir miktar azaltır (örn. %50 civarında). Potent anesteziğin tutulumu

(uptake) göz ardı edilirse, nitroz oksit tutulumu (uptake) 35 kısımdır, alveolde 35 kısım nitroz

oksit, 28 kısım oksijen, 2 kısım potent ajan kalır. Sonuçta alveolde kalan ikinci gazın

konsantrasyonu 2 / (2+35+28) = %3,1 dir. İkinci gaz konsantre olmuştur.

Ventilasyonun etkileri:

Şekil 15-2 ve eşitlik 15-3’de gösterildiği gibi, düşük solubiliteye sahip inhalasyon

anestezikleriyle indüksiyon sırasında çok hızlı bir FA/FI artışı gözlenir. Bu da ventilasyonun

artması ya da azalmasıyla bu hızda fazla bir değişiklik yapılamayacağını düşündürmektedir.

Bu düşünce Şekil 15-5’te görülen deneysel kanıtlarla uyumludur. İnhalasyon anesteziğinin

solubilitesi ne kadar fazla ise, kana o kadar fazla alınır, öyle ki akciğerlere sunulan anestezik

madde hız kısıtlayıcı olabilir. Bu nedenle, daha soluble anestezikler söz konusu olduğunda,

dakika ventilasyonunun arttırılması yoluyla anestezik sunumunun çoğalması, FA/FI oranı

yükselme hızını da arttırır.

Spontan solunumda dakika ventilasyonu durağan değildir, ancak, inhalasyon anesteziklerinin

spontan ventilasyonu baskılayacak ölçüde artan inspiratuar konsantrasyonları söz konusu

olduğunda, VA ve dolayısıyla FA/FI yükselme hızı azalacaktır. Bu olay şekil 15-5’ de

gösterilmiştir. Bu negatif feed-back inhalasyon anesteziklerinin bir dezavantajı olarak

nitelendirilmemelidir. Çünkü yüksek anestezik konsantrasyonlarda ortaya çıkan solunum

depresyonu, aslında FA/FI artış hızını yavaşlatacaktır. Bu özellik aşırı dozu önlemede ek bir

emniyet sınırı sağlayabilir.

Perfüzyonun etkileri

İndüksiyon sırasında, ventilasyon gibi, kardiyak debi de statik değildir. Solubilite özelliğine

sahip olmayan ajanlar söz konusu olduğunda, kardiyak debideki değişimler FA/FI artış hızını

büyük ölçüde etkilemez. Ancak daha soluble ajanlar söz konusu olduğunda bu etki şekil 15-6’

da görüldüğü gibi daha belirgindir. Ancak, inspire edilen konsantrasyon arttıkça, ortaya çıkan

kardiyovasküler depresyon anestezik tutulumu azaltır ve FA/FI yükselme hızı artar. Bu pozitif

feed-back hızla şiddetli kardiyovasküler depresyona yol açabilir. Şekil 15-6’ da düşük

kardiyak debinin, VA sabit tutulduğunda, çok daha hızlı bir FA/FI yükselmesine yol açacağı

deneysel veriler ile gösterilmektedir. Bu yükselme hızı, sadece konsantrasyon etkisi ile

açıklanamayacak kadar fazladır.

Ventilasyon-Perfüzyon Uyumsuzluğu:

Ventilasyon ve perfüzyon sağlıklı kişilerde oldukça uyumludur, öyle ki PA (alveoler parsiyel

basınç) / PI ve Pa (arteriyel parsiyel basınç) / PI eğrileri aynıdır. Tek taraflı bronş

intübasyonunda olduğu gibi belirgin akciğer içi şant gelişirse, alveoler ve arteriyel anestezik

parsiyel basınçlarının yükselme hızları etkilenebilir. Ancak bu etki, şekil 15-7’ de görüldüğü

gibi anestezik maddenin solubilitesine bağlıdır. Perfüzyon hafifçe artarken, intübe olan

akciğerin ventilasyonu dramatik biçimde artar. İntübe olmayan akciğer ventile olmazken,

perfüzyon hafifçe azalır. Az solubiliteye sahip anestezikler söz konusu olduğunda, intübe olan

akciğerin ventilasyonunun artması alveoler parsiyel basıncı o tarafta inspire edilen anestezik

konsantrasyonuna oranla daha fazla arttırmaz. Ancak intube olmayan taraftaki alveoler

parsiyel basınç aslında sıfırdır. Bu nedenle pulmoner mikst venöz kan, normal miktarda

anestezik içeren ile hiç anestezik içermeyen kandan hemen hemen eşit miktarlarda içerir, öyle

ki, normale göre dilüsyona uğramıştır. Böylece Pa’ ya oranla PI’ nın artış hızı belirgin şekilde

azalır. Toplam anestezik tutulumu (uptake) azalır, böylece PA’nın yükselme hızı, anestezi

indüksiyonu yavaşlasa bile, PI’ ya oranla artar. Bunun nedeni, MSS parsiyel basıncının Pa ile

dengelenmesidir. Erirliği daha fazla anestezikler söz konusu olduğunda, intübe akciğerin

ventilasyonunun arttırılması, alveoler parsiyel basıncı, o tarafın inspiratuar konsantrasyonuna

oranla arttırmaz. İntübe akciğerden gelen pulmoner venöz kan, daha yüksek konsantrasyonda

anestezik içerir, böylece intübe olmayan taraftan gelen kan ile dilüsyonu önler. Böylece, Pa /

PI artış hızı, daha az soluble anesteziklerle olduğu kadar deprese olmaz ve anestezi

indüksiyonu daha az gecikir.

Eliminasyon

Cilt ve Viseral Yolla Kayıplar

Anestezikler cilt yoluyla çok az oranda kaybedilir, en fazla oranda kayıp nitroz oksittedir. Bu

anestezikler gastrointestinal organlar ve plevradan da geçer. Açık batın ya da toraks cerrahisi

sırasında bu yollardan az miktarda anestezik kaybı söz konusudur. Diğer yollarla

karşılaştırıldığında, cilt ve viseral yolla olan kayıplar önemsizdir.

Dokular arasında difüzyon

Çok sayıda laboratuar, inhalasyon anesteziklerinin farmakokinetiğiyle ilgili burada

sunulandan daha detaylı matematik modellerin kullanılmasıyla, doku kompartmanlarını daha

iyi tanımlayan 5 kompartmanlı bir model geliştirmiştir. Bu kompartmanlar alveoller, DZG,

kas, yağ ve bir ilave kompartmandan oluşur. Güncel görüş, beşinci kompartmanın, anesteziği

dokular arası difüzyon yoluyla alan ve yağsız dokuya komşu, yağ dokusu olduğu şeklindedir.

Bu anestezik madde transferi göz ardı edilecek miktarda değildir ve uzun süren uygulamalar

sırasında tutulumun 1/3’ ünü oluşturabilir.

Metabolizma

İnhalasyon anesteziklerinin biyotransformasyonu bu bölümde daha ayrıntılı olarak

tartışılmıştır. Halotan en çok metabolize olan volatildir, kaybedilen miktarın %50 kadarı

metabolize olur. Bu artmış metabolize olma özelliği nedeniyle, uyanma sırasında halotanın

alveoler konsantrasyonlarında meydana gelen azalma, izofluran ile olanı geride bırakır.

Metabolize olma, deneysel olarak izoflurandan uyanmayı belirgin şekilde etkilememektedir.

Ekshalasyon ve Derlenme

Anesteziden uyanma, indüksiyondaki gibi, anesteziğin solubilitesine, kalp debisine ve dakika

ventilasyonuna bağlıdır. FA nın düşüş hızının temel belirleyeni anesteziğin solubilitesidir

(Şekil 15-8). İnhalasyon anesteziğinin solubilitesi ne kadar yüksekse, kan ve dokulara

absorbsiyon kapasitesi de o kadar fazladır. Uygulama bitiminde vücuttaki anestezik rezervuarı

ajanın doku solubilitesine (kapasiteyi belirleyen) ve anesteziğin dozu ve uygulama süresine

(bu kapasitenin ne kadarının dolduğuna) bağlıdır. Derlenme, anestezik madde uygulaması

sona erdirildiğinde, genellikle ekspire edilen anesteziğin fraksiyone konsantrasyonunun (FE)

sıfır zamanındaki ekspirasyon konsantrasyonuna (FEO) oranı ile tanımlanır. Düşük ve yüksek

solubiliteye sahip anesteziklerin eliminasyon eğrileri şekil 15-9’ da gösterilmektedir. Yüksek

solubiliteye sahip bir anesteziğin uygulama süresi ne kadar uzun ise, vücutta bu anestezik

madde için rezervuar o kadar fazladır ve şekil 15-9’ un sağ yarısında görülen eğri o kadar

yüksektir. Nitroz oksit, desfluran ve sevofluran gibi düşük solubiliteye sahip ajanlar için bu

etki neredeyse yok denebilecek ölçüde azdır.

İyileşme (derlenme) ve indüksiyon arasında iki temel farmakokinetik fark bulunmaktadır. İlki,

aşırı basınç etkisiyle indüksiyon hızlandırılabilirken, düşük basıncın herhangi bir etkisi

bulunmamaktadır. Hem indüksiyon hem de derlenme hızları PA ile Pv arasındaki gradiyente

bağlıdır ve PA değeri asla sıfırın altına düşemez. İkincisi, tüm dokular anestezi indüksiyonu

başlangıcında hiç anestezik madde içermediği halde, derlenme sırasında her birindeki

anestezik konsantrasyonu oldukça farklıdır. DZG dokularda derlenme, PMSS= P kan = P alveol

olduğundan, alveoldeki ile aynı parsiyel basınç değerindeyken başlar. Kas ve yağ dokudaki

parsiyel basınç değerleri, anestezi sırasındaki inspire edilen konsantrasyona, uygulama

süresine, anestezik doku solubilitesine bağlıdır. Arteriyel-doku parsiyel basınç gradiyenti

olduğu sürece, bu dokular –özellikle büyük bir potansiyel rezervuar olması nedeniyle ve

saatler süren uygulamadan sonra bile anestezik parsiyel basınçları düşük olan yağ doku-

anesteziği absorbe edecektir. Anestezi uygulamasının sona ermesiyle, kas ve yağ doku

anestezik madde absorbsiyonunu saatler sonra dahi sürdürebilir. Kan/alveol anestezik parsiyel

basıncı, doku parsiyel basınç değerinin altına düşünceye kadar redistribüsyon sürer.

Redistribüsyon, indüksiyon sırasındaki artışı aşabilmek için, derlenme sırasında alveoler

anestezik konsantrasyonunun erken düşmesine yol açar.

DZG dokular yüksek oranda perfüze olduklarından ve derlenme de genellikle erken dönemde

bu dokulardan eliminasyonla olduğundan, uygulama süresine bakılmaksızın tüm

anesteziklerin eliminasyon hızı yaklaşık olarak benzer ve FEO’ nun %50’ sidir. Ne yazık ki

anesteziğin MSS konsantrasyonunun yarıya düşmesi bir hastayı uyandırmak için nadiren

yeterlidir. İnhale edilen anesteziğin % 80 ile 90’ı derlenmeden önce elimine olmalıdır. Bu

oranda anestezik vücuttan uzaklaştırıldığında, erirliği daha fazla olan anesteziklerin, erirliği az

olan anesteziklere göre daha yavaş elimine olduğu görülmüştür.

Difüzyon Hipoksisi

Anesteziden uyanma sırasında, yüksek konsantrasyonda nitroz oksidin kandan alveole

geçmesi alveoldeki oksijen ve karbondioksit konsantrasyonunu düşürebilir. Bu fenomen

difüzyon hipoksisi olarak adlandırılır. Sonuçta gelişen alveoler hipoksi, hipoksemiye yol

açabilir ve alveoler hiperkarbi solunum güdüsünü (respiratory drive) baskılayarak

hipoksemiyi daha da şiddetlendirebilir. Bu nedenle nitroz oksit anestezisini sonlandırırken

düşük konsantrasyonlu oksijen/hava karışımı yerine %100 oksijen kullanılmalıdır.

Güncel İnhalasyon Anesteziklerin Klinik Kullanımının Gözden Geçirilmesi

Halotan

Halotan günümüzde kullanılan volatil anestezikler arasında en güçlüsüdür, nispeten yanıcı

nitelikte olmayan bir sıvıdır. Klinik kullanıma 1956 yılında giren bir alkandır (halojenlenmiş

etan derivesi) (Şekil 15-1). Halojenli yapısı yanıcı olmamasını sağlamaktadır. Orta derecede

kan solubilitesine sahiptir ve yakıcı nitelikteki kokusu nispeten azdır, bu sayede maske ile

inhalasyon mümkündür. Karbon-flor bağı halotanın oda ısısında yanıcı nitelikte olmamasını

sağlama açısından önemlidir ve triflorokarbon grubu moleküler stabiliteyi sağlar. Kimyasal

stabilitesine rağmen halotan kendiliğinden okside olur ve ultraviyole ışığıyla parçalanır.

Hidroklorik asit (HCL), hidrobromik asit (Hbr), klor (CL-), brom (Br -), ve fosgen (COCl2)’ e

ayrışır. Bu ayrışmayı önlemek için halotan amber renkli şişelerde içine koruyucu madde

olarak 0,01% timol eklenerek saklanır. Halotanın içinde bulunan koruyucu madde timol,

vaporizörleri bozabilir, bu durum diğer volatiller için kullanılan vaporizörlere göre daha zor

ve sık bir temizlik programı yapılmasını gerektirir. Halotan aynı zamanda kuru soda lime ile

temas ettiğinde absorbe edilir ve deneysel olarak organ toksisitesine yol açtığı gösterilmiş

olan BCDFE’ ye (2-bromo-2-kloro-1, 1-difloroeten) yıkılır. Halotan insanlarda immun

sisteme bağlı gelişen hepatite ve epinefrine hassasiyeti arttırarak aritmilere yol açar. Pediatrik

hastalarda ise bradikardiye yol açabilir.

Enfluran

Enfluran, izofluranın bir izomeri, halojenli metil etil eterdir (Şekil 15-1). Yanıcı olmayan, oda

ısısında sıvı nitelikte ve keskin kokuludur. Yüksek konsantrasyonlarda kullanıldığında, EEG

de nöbete benzer aktivite gözlenir. Metabolizması sonucunda kan flor konsantrasyonunda

artış ve nadiren renal konsantrasyon defekti gözlenir. Hemen hemen aynı zamanda klinik

kullanıma sunulan ve daha az yan etkiye sahip olan izofluran ile rekabeti ve daha sonra düşük

çözünürlükteki yeni anesteziklerin ortaya çıkması nedeniyle popülaritesi sınırlı kalmıştır.

İzofluran

İzofluran halojenli bir metil etil eterdir, oda ısısında berrak, yanıcı olmayan bir sıvıdır ve

oldukça keskin kokuludur. (Şekil 15-1). Klinik kullanımdaki volatiller arasında en potent

ikinci ajandır. Oldukça yüksek fiziksel stabiliteye sahiptir, 5 yıla kadar bozulmadan

saklanabilir, güneş ışığına maruz kalması bozulmaya yol açmaz. Klinik kullanıma sunulduğu

1970 lerden günümüze kadar anestezinin altın standardı olarak kabul edilmiştir. İzofluranın,

koroner vazodilatasyon nedeniyle, koroner arter hastalarında “koroner çalma” sendromuna

neden olabileceği düşüncesi, kısa süren tartışmalı bir döneme neden olmuştur. Ancak, klinik

kullanımda çok nadir gözlenen bir durumdur.

Desfluran

Desfluran, florlu bir metil etil eterdir, izoflurandan sadece bir atom nedeniyle farklıdır:

izofluranın -etil komponentindeki florin atomu, klor atomunun yerini almıştır (Şekil 15-1).

Eter molekülünün tamamen florlanması sürecinin pek çok etkisi vardır. Kan ve doku

solubilitesini azaltır (desfluranın kan:gaz solubulitesi nitroz oksidinkine eştir) ve güç kaybına

yol açar (desfluranın MAC değeri izoflurandan 5 kat daha fazladır). Ayrıca, metil eter

molekülünün tam olarak florlanması yüksek buhar basıncına yol açar (moleküller arası

çekimin azalmasına bağlı olarak). Bu nedenle desfluranın regüle edilmiş konsantrasyonlarda

bir gaz olarak uygulanabilmesi için yeni bir vaporizör teknolojisi geliştirilmiştir. Elektrik ile

çalışan, ısıtılmış, basınçlı ve sık bakım gerektiren bir vaporizöre ihtiyaç vardır. Desfluranın

avantajlarından biri serum trifloroasetatına yok denecek kadar az metabolize olmasıdır. Bu

özellik sayesinde immün sisteme bağımlı hepatit gelişimi söz konusu değildir. Desfluran

volatil anestezikler arasında en keskin kokulu olandır. Öksürük, sekresyon artışı, nefes tutma,

laringospazm yaptığı için maske ile uygulama yapılamaz. Desfluran’ ın (daha az oranda

izofluran, enfluran ve sevofluran), aşırı kuru CO2 absorbanlarıyla teması sonucunda karbon

monoksit açığa çıkar. Güçlü volatil anestezikler arasında en düşük kan: gaz solübilitesine

sahip ajan desflurandır; ayrıca yağda erirlik diğer volatil anesteziklerin yaklaşık olarak yarısı

kadardır. Böylece desfluran, uzun süren cerrahi girişimlerde azalmış doku saturasyonu

sayesinde teorik bir avantaja sahiptir. Desfluran yüksek konsantrasyonlarda kullanıldığında

ya da inspiratuar konsantrasyonlarının hızla arttırılması sonucunda taşikardi, hipertansiyon ve

bazı olgularda miyokard iskemisine yol açabilir (bu yanıtı önleyen opioidlerle birlikte

kullanılmadığı taktirde).

Sevofluran

Sevofluran hoş kokulu, tamamen florlanmış bir metil izopropil eterdir (Şekil 15-1). Buhar

basıncı en çok enfluranın buhar basıncına yakındır, konvansiyonel bir vaporizör ile

uygulanabilir. Volatil anestezik gücü açısından değerlendirildiğinde, sevofluranın kan: gaz

solubilitesi desflurandan sonra ikinci en düşük değere sahiptir. Sevofluranın gücü, izofluranın

yarısı kadardır. Florlanmasına rağmen gücün bir kısmının korunması, eter molekülünde var

olan büyük hacimli propil yan halkası nedeniyledir. Sevofluran, az kokuludur, kokusu keskin

nitelikte değildir ve potent bir bronkodilatatördür. Bu özellikleriyle sevofluran, erişkin ve

çocuklarda maske yoluyla anestezi indüksiyonunda uygulamak için mükemmel bir adaydır.

Sevofluran koroner vazodilatatör olarak, izofluranın yarısı kadar potenttir, ancak izoflurana

göre 10 ile 20 kat daha fazla metabolize olur. Enfluran ve metoksifluran gibi, sevofluranın

metabolizması sonucunda, inorganik flor açığa çıkar, sevofluran uygulamasından sonra

görülen plazma flor düzeyindeki artış, metoksifluranda görülen renal konsantrasyon defektine

yol açmaz. Diğer potent volatil anesteziklerden farklı olarak, sevofluran trifloroasetata

metabolize olmaz, bir açil halid’e (heksafloroizopropanol) metabolize olur. Bu olay antikor

oluşumunu tetiklemez ve sevofluran ile immun sistem aracılığıyla gelişen hepatit

bildirilmemiştir. Sevofluranın kuru CO2 absorbanlarıyla teması sonucunda karbon monoksit

açığa çıkabilir ve kuru absorbanda gelişen ekzotermik reaksiyon kanisterin alev almasına

neden olabilir. Sevofluran, CO2 absorbanı varlığında “compound A” adı verilen bir vinil

halid’e yıkılır. Compound A’ nın ratlarda doza bağlı bir nefrotoksin olduğu gösterilmiştir.

Ancak renal yetersizliği olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda,

compound A’ nın 1 L/dak ya da daha altındaki taze gaz akımı değerlerinde bile renal hasara

yol açtığı gösterilememiştir.

Xenon

Xenon, inert bir gazdır. Güç elde edilir, bu nedenle oldukça pahalıdır. İdeal inhalasyon

anesteziğine oldukça yaklaşan pek çok niteliği dolayısıyla, son yıllarda çok fazla ilgi

görmektedir. 5,6 Kan: gaz partisyon katsayısı 0,14 dür, diğer potent inhalasyon

anesteziklerinden farklı olarak (metoksifluran hariç) bir miktar analjezik etkinliğe de sahiptir.

Ne yazık ki, Xenon gazının insanlardaki MAC değeri (%71) kullanımını kısıtlayabilir.

Patlayıcı, keskin kokulu değildir, kokusu yoktur; bu sayede kolayca inhale edilebilir. Ayrıca,

belirgin miyokard depresyonuna neden olmaz.5 Yüksek maliyeti ve nadir olması nedeniyle,

xenon gazının geri kazanımını sağlayan yeni anestezik sistemlerin geliştirilmesine ihtiyaç

vardır. Eğer bu sistemin geliştirilmesinin teknik ve hasta güvenliği açısından çok güç

olduğuna karar verilirse, xenon gazını sarfiyatı azaltmak için çok düşük akımlı veya kapalı,

taze gaz akımlı sistemlerle birlikte kullanmak gerekebilir.

Nitroz Oksit

Nitroz oksit hoş kokulu, yanıcı olmayan, düşük güce sahip (MAC %104) ve kanda erirliği

nispeten az olan bir gazdır. Genel anestezi uygulaması sırasında sıklıkla opioidler ya da

volatil anesteziklerle birlikte anesteziye yardımcı bir ajan olarak kullanılır. Nitroz oksit, yanıcı

olmamakla birlikte, yanmayı destekler. Potent volatil anesteziklerden farklı olarak, klinik

kullanımda, belirgin iskelet kası gevşemesine yol açmaz, ancak analjezik etkinliğe sahiptir.

Uzun süredir kullanılmasına rağmen dört alanda kullanımı tartışmalıdır: postoperatif bulantı-

kusmadaki rolü, vitamin B12 nin inaktivasyonuyla hücresel fonksiyon üzerindeki potansiyel

toksik etkileri, absorbsiyon ve hava dolu boşluklar ve hava kabarcıklarının genişlemesine

bağlı gelişen yan etkiler ve son olarak embriyonik gelişim üzerindeki etkileri. En geçerli ve

klinikte en önemli olan yan etkisi, kandaki solubilitesinin nitrojene oranla daha fazla olması

nedeniyle, hava dolu boşluklarda genleşmesidir. Vücutta, barsaklar, orta kulak gibi, çok

sayıda kapalı ve gaz dolu boşluk mevcuttur. Hastalık ya da cerrahi sonrasında da bu tür

boşluklar oluşabilir (örn. pnömotoraks). Nitrojen kan dolaşımıyla kolayca uzaklaştırılamaz.

Ancak hastalara uygulanan nitroz oksit, kandan bu kapalı ve gaz dolu boşluklara kolaylıkla

difüze olur ve bu boşlukların basıncının artmasına ve genişlemesine yol açar. Nitroz oksidin

bu boşluklara difüze olması, kan ve alveoldeki gazın parsiyel basıncıyla boşluktaki gazın

basıncı eşitleninceye kadar sürer. Esnekliği fazla olan boşluklar, daha fazla nitroz oksit

akımını önleyecek kadar basınç oluşuncaya kadar genişlemeyi sürdürür. Nitroz oksidin

inspiratuar konsantrasyonu ne kadar yüksekse, dengelenme (equilibrium) için gereken

parsiyel basınç o kadar yüksektir.

Bir pnömotoraksın 2 ya da 3 katına çıkması, %75 azot protoksid uygulanması sırasında,

sırasıyla 10 ile 30 dakika sürer. Pulmoner arter kateterlerini ve endotrakeal tüplerin havayla

dolu balonları da azot protoksid kullanımı sırasında genişler ve doku hasarına, pulmoner arter

ya da trakeal basınçta artışa yol açabilir. 6,7 Deneysel bir tavşan modelinde, kardiyovasküler

sistemde bozulmaya yol açabilen hava embolisi hacminin, nitroz oksit uygulaması sırasında

daha az olduğu gösterilmiştir. Nitroz oksitin orta kulakta birikmesi, postoperatif dönemde

işitmeyi azaltabilir 9 ve timpanoplasti operasyonlarında, artmış kulak içi basıncı timpanik

grefti yerinden oynatabileceğinden, kısmen kontrendikedir.

İNHALASYON ANESTEZİKLERİNİN NÖROFARMAKOLOJİSİ

İnhalasyon anestezikleri, spontan nöronal aktivite ve metabolizma üzerine olan etkileriyle

anestezi sağlarlar. İnhalasyon ajanlarının anestezi oluşturma mekanizması tam olarak

anlaşılmamıştır ve bu ajanların sinir sistemi üzerindeki etkileri kısmen, henüz anlaşılamamış

olan bu mekanizmalar aracılığıyladır. Bu yüzden inhalasyon anesteziklerinin

nörofarmakolojisi ile ilgili bilgilerimiz şu an için, mekanizmadan çok tanıma dayalıdır.

Beynin ne zaman anestezi altında olduğunun değişmez bir tanımlaması bulunmadığından,

anestezi mekanizmasının anlaşılması zordur. Ancak, kendi varlığının farkında olmayan ve

izleyen dönemi hatırlamayan bir beyin tanımlaması faydalı olabilir. Bu tanım kavramsal

olarak faydalıdır ancak, pratik açıdan beynin hangi inhalasyon anestezik dozunda artık kendi

varlığının farkında olmadığını ve hatırlamanın söz konusu olmadığını bilmek zordur.

Anestezinin bu düzeyinin belirlenmesi, tesis edilmesi ve sürdürülmesi becerisi anestezi

biliminin bir parçasıdır. Bu beceri, inhalasyon anesteziklerinin farmakokinetik ve

farmakodinamik özelliklerine ait bilgilerin entegre edilmesine, hastanın direkt gözlenmesine

ve bir dizi kompleks monitörizasyon verisinin yorumlanmasına bağlıdır. İşlenmiş

elektroensefalogram (EEG) monitorizasyonundaki yeni gelişmeler kabaca da olsa, anestezi

derinliği hakkında, sürekli gerçek zamanlı analiz ile anlamlı bilgi sağlayabilir. Bu cihazın

faydası tartışmalıdır ve farklı anestezik rejimlerine göre uyarlanması ile anlamlı bilgi elde

edilebilir.

Minimal Alveoler Konsantrasyon

İnhalasyon anesteziklerinin farmakodinamik etkileri doza bağımlıdır, bu doz minimal alveoler

konsantrasyon ya da MAC olarak adlandırılır. MAC, 1 atmosfer basınç altında, uygulandığı

hastaların %50 sinde cerrahi uyarıya yanıt olarak gözlenen hareketi önleyen alveoler anestezik

konsantrasyonudur. İntravenöz ajanların ED50 değeri ile benzerdir. Çeşitli anesteziklerin MAC

değerlerinin bulunması için farklı cerrahi uyaranlar kullanılmıştır, ancak klasik olarak

tanımlanan zararlı uyaran abdominal insizyondur. Uyarana hasta yanıtı iskelet kası

hareketidir, ancak MAC değerini saptamak için diğer yanıtlar da kullanılabilir. İnhalasyon

anesteziklerinin insanlar için deneysel olarak saptanan MAC değerleri Tablo 15-1 de

gösterilmiştir.

Gösterilen inhalasyon anesteziklerinin %95 güvenlik aralığı (confidence range) listede

görülen MAC değerlerinin yaklaşık olarak ± %25’ i kadardır. Üretici firmanın önerileri ve

klinik tecrübelerden elde edilen sonuçlara göre, hastanın cerrahi uyarıya karşı ortaya çıkan

hareket yanıtını sürekli olarak önleyen anestezik değerin, MAC değerinin 1,2 ile 1,3 katı

kadar olduğu saptanmıştır. Şuur kaybı tipik olarak, cerrahi uyarıya yanıt kaybından çok daha

çabuk gözlenir. 1,2 ile 1,3 MAC değerleri mutlak biçimde beynin anestezi halini tanımlayan

kriterleri (farkında olma ve hatırlama) sağlamamaktadır. Çok sayıdaki klinik tecrübeden elde

edilen bilgiler sonucunda, bir hastanın bu anestezik konsantrasyonlar altında cerrahi

insizyonun farkına varması ya da olayı hatırlamasının, MAC değerini artıran başka faktörler

söz konusu değilse, mümkün olmadığı öne sürülmektedir (Tablo 15-4).

Farkında olma ve hatırlamayı önleyen inhalasyon anestezik konsantrasyonları yaklaşık olarak

0,4 - 0,5 MAC değerindedir. Pek çok düşünce yöntemi bu sonuca varılmasına yol açmıştır.

Birincisi, diş hekimliğinde uygulandığı gibi sadece %50 nitroz oksit (yaklaşık olarak 0,4 ile

0,5 MAC) alan hastalarda N2O uygulaması sırasında işlemin hatırlanmadığı görülmüştür.

İkincisi, çeşitli çalışmalarda, şuurlu durumdan şuur kaybına geçişte EEG hakimiyetinin ön

derivasyonlara kaydığı ve primatlarda EEG şifti ve şuur kaybının 0,5 MAC değerinde

gerçekleştiği gösterilmiştir. 10 Üçüncü olarak, köpeklerde 0,5 MAC değerinde gelişen şuur

kaybına, serebral metabolik hızda (CMR) ani, lineer olmayan düşüş eşlik eder (Şekil 15-10).

Herhangi ölçülebilir bir yanıt için MAC değeri saptanabilir. MAC-uyanıklık ya da hastanın

sözlü uyaran ile gözünü açtığı alveoler anestezik konsantrasyonu 0,15 ile 0,5 MAC arasında

değişir. 11 Uyanık halden şuursuz hale geçiş ve tekrar uyanma tipik olarak bir miktar histerezis

gösterir. Yani, şuur kaybı gelişmesi tutarlı biçimde 0,4 ile 0,5 MAC değerlerinde

gerçekleşirken, şuurun geri gelmesi için daha düşük MAC değerleri (0,15 MAC) yeterlidir.

Bunun nedeni, anesteziğin alveole alımı ile alveolden uzaklaştırılması arasındaki hız farkıdır. 12 Benzer biçimde MAC-BAR, ya da cerrahi uyarana yanıt olarak gözlenen adrenerjik yanıtı

baskılayan anestezik konsantrasyonu, saptanabilir, bu değer standart MAC değerinden %50

daha yüksektir. 13 MAC değerleri, “burst suppression” ya da izoelektrik hat başlangıcı gibi

EEG aktivite düzeyi takibinde de kullanılabilir.

Standart MAC değerleri kabaca aditif niteliktedir. Potent bir ajanın 0,5 MAC’ ı ile 0,5 MAC

nitroz oksidin birlikte uygulanması hasta hareketini önlemek açısından değerlendirildiğinde,

potent bir ajanın 1 MAC’ ına eşdeğer bir anestezik etki sağlar. Ancak bu durum nitroz oksidin

tüm dozları için geçerli değildir. Diğer yanıt parametreleri için MAC etkileri aditif

olmayabilir. MAC-hareket (hareketi önleyen MAC değeri), muhtemelen çeşitli ikincil yan

etkilere ait MAC değerlerinden (MAC-disritmi, MAC-hipotansiyon veya MAC-taşikardi gibi

hipotetik durumlarda olduğu gibi) ayrıldığından, potent bir ajanla nitroz oksidin

kombinasyonu, potent ajanın tek başına uygulanmasına oranla, bu ikincil yan etkileri

azaltabilir ya da arttırabilir. Örneğin, 0,6 MAC değerindeki nitroz oksidin 0,6 MAC

değerindeki izofluran ile kombinasyonu, tek başına uygulanan 1,2 MAC izofluran ile

karşılaştırıldığında daha az hipotansiyona yol açar. Bunun nedeni izofluranın eş MAC

değerindeki nitroz oksit ile karşılaştırıldığında daha güçlü bir vazodilatatör ve miyokard

depresanı olmasıdır.

MAC değerini çeşitli faktörler arttırır ya da azaltır (Tablo 15-4 ve Tablo 15-5). Ne yazık ki,

bu MAC değişimleri tek bir mekanizma ile açıklanamaz, bu da anestezinin çok sayıda ve

büyük ölçüdeki fizyolojik farklılaşmalar sonucunda meydana geldiği görüşünü

desteklemektedir. Genelde MSS metabolik aktivitesini, nöronal iletiyi ve MSS

nörotransmitter düzeylerini arttıran ve MSS’ nin kronik olarak baskılanmış nörotransmitter

düzeylerine (kronik alkolizmde olduğu gibi) yanıtının yüksek düzeye ayarlanması da MAC’ ı

arttırmaktadır. Aksine, MSS metabolik aktivitesini ve nöronal iletiyi azaltan, MSS’ de

nörotransmitter düzeylerini azaltan ve kronik olarak artmış nörotransmitter düzeylerine MSS

yanıtının düşük düzeye ayarlanmasına yol açan faktörlerse MAC’ ı azaltmaktadır. Pek çok

önemli faktörse MAC değerini değiştirmemektedir. Bunlar inhalasyon anesteziklerinin

uygulanma süresi, cinsiyet, cerrahi uyaran tipi, tiroid fonksiyonu, hipo- veya hiperkarbi,

metabolik alkaloz, hiperkalemi ve magnezyum düzeyleridir. Ancak, MAC’ ı etkileyen genetik

bir unsur söz konusu olabilir. Kızıl saçlı kadınların, koyu renk saçlı kadınlarla

karşılaştırıldığında, MAC değerlerinin %19 daha fazla olduğu gözlenmiştir. 14 Bu veriler,

MCIR alelinde mutasyon varlığını düşündürmektedir. MCIR alelindeki farklılıklar, κ

opioidlere karşı analjezik yanıt değişimiyle de ilişkili bulunmuştur. 15 MAC, ratlarda

gösterildiği gibi, genotip ve kromozomal farklılaşma ile de değişir.

Yaşın MAC Üzerine Etkisi

Her potent anestezik gaz için MAC değeri bariz biçimde yaşla ilişkili olarak değişir (Şekil 15-

11). MAC ilerleyen yaşla birlikte azalır, ajanlar arasında yaş ile ilişkili olarak MAC

değerlerini azaltmaları bakımından benzerlikler bulunmaktadır. Bir yaşın altındaki hastalara

(MAC değerlerinin daha düşük olabileceği 17) ait veriler dikkate alınmazsa, artan yaşla

birlikte MAC azalmasını tanımlayan lineer bir model vardır. 18 Bu modelin eğimi:

MAC=a(10 bx) ile tanımlanır, bu formülde “x” yaşın 40’ dan farkına eşittir, “b” -.00269, ve

“a” 40 yaştaki MAC değeridir. Bu eşitlik, MAC’ da yaklaşık olarak her dekatta %6, 40 yaştan

80 yaşa kadar % 22 ve 1 yaştan 40 yaşa kadar %27 azalma şeklinde bir değişim olduğunu

gösterir. MAC tipik olarak orta yaş için (40 yaş) tanımlanır ve bu değerler şöyledir:

Halotan % 0,75

İzofluran % 1,17

Enfluran % 1,63

Sevofluran % 1,8

Desfluran % 6,6

Nitroz Oksit % 104

Nörofizyolojide gözlenen Diğer Değişiklikler

Günümüzde en çok kullanılan 4 potent ajanın (halotan, izofluran, desfluran ve sevofluran)

serebral metabolik hız, EEG, serebral kan akımı (SKA) ve akım-metabolizma eşleşmesi

(coupling) gibi çok sayıda parametre üzerinde benzer etkileri bulunmaktadır. 0,4-0,6 MAC

izofluran ile anestezi uygulanan köpeklerde, EEG’de uyanıklıktan anestezi haline geçiştekine

benzer bir patern gözlenmesine paralel olarak, CMRO2’ de ani bir düşüş gerçekleşir (Şekil 15-

10). 19 Potent ajanların çoğunun kullanımı sırasında, CMR sadece spontan kortikal nöronal

aktivite (EEG’de gözlenen) azaldığı ölçüde düşer. Spontan nöronal aktivite

kaybolduğundaysa (izoelektrik EEG), CMR’ de daha fazla düşüş sağlanamaz. Halotan tek

istisnadır. Halotan klinik konsantrasyonlarda CMR’ yi %20-30 düşürür, %4,5

konsantrasyonda uygulandığında izoelektrik EEG’ ye yol açar. İnspiratuar konsantrasyonun

daha fazla arttırılması CMRO2’ de daha fazla azalmaya yol açar. CMRO2’ deki bu depresyon,

oksidatif fosforilasyon üzerine olan toksik etkilere bağlıdır. Bu toksik etkiler, beyin laktat

konsantrasyonunun artmaya başladığı %2,3 gibi düşük konsantrasyonlarda başlar, ancak bu

doz klinikte kullanılan halotan dozundan oldukça yüksektir.

İsofluran, halotan ile karşılaştırıldığında, CMR’ de daha fazla MAC’a bağımlı depresyona yol

açar ve izoelektrik EEG elde edildikten sonra CMRO2’ yi daha fazla deprese etmez. 20

Nöronal aktivitedeki bu fazla miktardaki depresyon nedeniyle, izofluran klinikte kullanılan

dozlarda EEG aktivitesini ortadan kaldırır ve genellikle hemodinamik olarak iyi tolere

edilebilir. 38 Hem desfluran hem de sevofluran, CMR’ yi izoflurana benzer şekilde azaltırlar. 21,22 İlginç biçimde, hem desfluran, hem de sevofluran klinikte tolere edilen dozlarda (yaklaşık

2 MAC) EEG’ yi deprese eder ve EEG aktivitesini ortadan kaldırır. 21,22 Köpeklerde

desflurana bağlı gelişen izoelektrik EEG dalgası MAC değeri değişmeksizin zaman içinde

sürekli EEG aktivitesine dönüşür, bu desflurana has bir özelliktir. 21 Sevofluran kedilerde

izoelektrik EEG’ye yol açan MAC değerlerinde uygulandığında, sürekli EEG aktivitesine geri

dönüş söz konusu olmaz; ancak farklı sonuçların elde edilmesine cinsler arası farklılıklar da

neden olabilir. 23 Desfluran anestezisi uygulanan domuzlarda da, EEG’ de izoelektrik

aktiviteden sürekli aktiviteye dönüşüm görülmez 24 ve bu fenomen insanlarda bildirilmemiştir.

Serebral toksisite potansiyeli açısından sevofluran ile halotan çeşitli çalışmalarda

karşılaştırılmıştır. Normal karbondioksit ve kan basıncı değerlerinde, sevofluranın toksik

olduğuna dair bir kanıt yoktur. 25 Serebral kan akımının yarıya inmesi amacıyla uygulanan

aşırı hiperventilasyon, kan laktat düzeylerini arttırır, ancak bu artış halotan ile görülenden

belirgin biçimde daha azdır. Sevofluranın prokonvülsan olup olmadığı konusu tartışmalıdır. 22,23,26 Yüksek konsantrasyonda, uzun süreli sevofluran uygulamaları (1,5-2 MAC), beyin

sevofluran konsantrasyonundaki ani artışlar ve hipokapni hem erişkin hem de çocuklarda kalp

atım hızındaki artışlarla birlikte gözlenen EEG anormalliklerini tetikleyebilir. 27,28 Bu özellik

sevofluranın epilepsi hastalarında kullanımının sorgulanmasına yol açmıştır. 29

Serebral Kan Akımı, Akım-Metabolizma Eşleşmesi (coupling) ve Otoregülasyon

Tüm potent ajanlar serebral kan akımını doza bağımlı olarak artırırlar. Halotan çok güçlü bir

serebral vazodilatatördür 30 ve SKA’da MAC-multipl (MAC-katsayı) başına en fazla artışa

neden olur. Bu nedenle halotan, her ne kadar 1970’lerin erken dönemlerinde nöroşirurjide

dominant anestezik olarak kullanılsa da, günümüzde nöroşirurji vakalarında nadiren

kullanılmaktadır. SKA’ da en fazla artışa yol açan volatil olan halotanın vazodilatatör etkileri,

bu ajanın inhalasyonundan önce veya volatil ile eşzamanlı olarak uygulanan hiperventilasyon

(CO2 25 mmHg olacak şekilde) ile önlenebilir. 31

İsofluran, sevofluran ve desfluran, halotana oranla MAC-multiple (MAC-katsayı) başına çok

daha az serebral vazodilatasyona yol açarlar (Şekil 15-12).30,32,33 İnsanlarda yapılan

çalışmalarda, izofluran SKA’da hiç değişiklik yapmaz ya da çok az değişime yol açar. 34 Hem

desfluran hem de sevofluran SKA’ nı izoflurana benzer biçimde etkilerler. 21,22 Bu inhalasyon

anesteziklerinin tümü SKA’ nı zamana bağlı olduğu kadar doza bağlı olarak da etkilerler.

Hayvanlarda, halotan ve izofluranla başlangıçta doza bağlı gözlenen SKA artışı,

indüksiyondan yaklaşık 2 ile 5 saat sonra indüksiyon öncesi değerlere döner. Bu iyileşmenin

mekanizması bilinmemektedir.

Potent ajanların artan dozlarıyla, CMR’ deki azalmaya rağmen, SKA artışı gözlenir. Bu

fenomen “uncoupling” adını alır, ancak olayın mekanizması değerlendirildiğinde akım ile

metabolizma arasında gerçek anlamda bir “uncoupling” gözlenmez. Öyle ki, CMR volatil

anesteziklerce baskılanırken, serebral kan damarlarındaki direkt vazodilatatör etki ile eş

zamanlı olarak ortaya çıkan ve bu vazodilatatör etkiye karşı koyan bir SKA düşüşü söz

konusudur. Serebral damarlar üzerindeki net etki, indirekt vazokonstriksiyon ve direkt

vazodilatasyon etkilerinin toplamına bağlıdır.

Bu durum çok sayıdaki bilgilerle desteklenir. Bunlardan birincisi, hem halotan (<%0,375),

hem de izofluranın (%0,5) düşük dozlarda SKA’ ını azaltabilmesidir. 35,36 Bu durum

muhtemelen CMR ile SKA bağlantısının, nöronal aktivite ve metabolizmanın baskılanması ve

perfüzyonda bağlantılı olarak ortaya çıkan düşüşün sonucu olarak, korunduğunu gösterir.

Daha yüksek dozlarda görülen SKA artışları, muhtemelen direkt vazodilatasyon etkisinin

indirekt vazokonstriksiyon etkisinden daha ağır basmasından ileri gelmektedir. İkincisi, CMR

bir barbitürat ile maksimal ya da maksimale yakın biçimde baskılanırsa, halotan ve izofluran

benzer SKA artışına yol açar. 37 Bu durum, izofluran ile görülen daha fazla CMR depresyonu

ile de tutarlıdır. Normal CMR değerinden yola çıkıldığında, izofluran doza bağımlı olarak

CMR’de daha fazla azalmaya yol açar, bu durum daha fazla indirekt vazokonstriksiyon ve

daha az vazodilatasyon ile sonuçlanır. Halotan ya da izofluran uygulanmasından önce CMR

maksimal baskılandığından, artık daha fazla indirekt vazokonstriksiyon gelişmesi mümkün

değildir, her iki ajan da benzer miktarda serebral vazodilatasyona yol açar. Üçüncü olarak, eş

MAC değerlerinde pek çok volatil ajan için SKA ve CMRO2 oranları aynıdır ve artan dozla

birlikte benzer şekilde artış gösterir. 38 Son olarak, akla uygun biçimde bölgesel SKA-CMR

ilişkisi, global SKA-CMR oranına göre daha iyi bir eşleşme (coupling) indikatörüdür. Hem

izofluran hem de halotan kullanımı sırasında, münferit beyin bölgelerindeki SKA azalması ile

CMR azalması arasında güçlü bir bağlantının varlığını gösterir. 39

Otoregülasyon, vasküler tonusun intrinsik miyojenik regülasyonudur. Ortalama arter basınç

değeri 50 ile 150 mmHg arasında iken, normal bir beynin SKA’ nın otoregülasyon

mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Volatil anestezikler direkt vazodilatatör etkilidirler

ve yüksek dozlarda SKA’ nın kan basıncından etkilenmemesine neden olurlar. Bu nedenle

tüm volatil anesteziklerin otoregülasyonu doza bağımlı olarak azalttığı göz önünde

bulundurulmalıdır. Sevofluranın yaklaşık 1 MAC değerlerine kadar otoregülasyon korunur. 22

1,5 MAC değerindeki izofluran ile karşılaştırıldığında, aynı MAC değerindeki sevofluran ile

dinamik otoregülasyon hızı (kan basıncında meydana gelen hızlı değişime karşı orta serebral

arter kan akım hızında meydana gelen değişim) daha iyi korunur (Şekil 15-13). Bu durum,

sevofluranın direkt vazodilatatör etkisinin az olmasıyla ilişkili olarak, damarların kan

basıncında meydana gelen değişimlere yanıt verme yeteneğinin 1,5 MAC değerine kadar

korunabilmesinin bir sonucu olabilir. Serebral kan akımı dinamik otoregülasyonunun

incelendiği benzer bir modelle yapılan farklı bir çalışmada, 0,5 MAC desfluran

otoregülasyonu azaltırken, izofluranın azaltmadığı gösterilmiştir. Her iki anestezik de 1,5

MAC değerinde uygulandığında, otoregülasyonu büyük ölçüde azaltır (Şekil 15-13).

Kafa İçi Basınç

Anesteziyologlar için klinikte beklide en fazla ilgi çeken konu volatil anestezinin kafa içi

basınç (KİB) üzerindeki etkisidir. Genellikle KİB, SAK’ daki değişimlerle orantılı olarak artar

veya azalır. Halotan KİB’ ını en fazla arttıran volatil ajandır, bu da potent ajanlar arasında

SKA üzerine en fazla etkiye sahip olduğunu gösterir. 52 Aslında, beynin kraniotomi sırasında

halotanla, izoflurana göre daha fazla dışarıya çıkar. Bu da, halotan ile daha fazla KİB artışı

gerçekleşmesi nedeniyle beklenen bir sonuçtur. 40 Halotan, 0,5 MAC’ ın üzerindeki

konsantrasyonlarda SKA ve KİB’ ını arttırma eğilimi gösterir. Bu etki, kan basıncındaki

düşüşle birlikte, serebral kan basıncında aşırı düşüşe yol açabilir. İndüksiyon öncesi

uygulanan hiperventilasyon ve indüksiyon sırasında uygulanan hiperventilasyon halotan ile

gözlenen KİB artışını azaltır. 52 Beraberinde barbitürat uygulaması da benzer şekilde halotan

ile gözlenen KİB artışını önler ya da azaltır.

Halotanın aksine, izofluran beyin patolojisi olan ve olmayan hayvanlarda (kafa içi basıncı

yüksek olan hayvanlar da dahil olmak üzere) KİB’ ını minimal arttırır. 51 İnsanlardaki

çalışmalarda, izofluran uygulamasıyla, halotan ile olduğu gibi, KİB’da genellikle hafif artış

meydana gelir, bu artış hiperventilasyon ya da beraberinde uygulanan barbitürat ile azaltılır ya

da önlenir. 41 Ancak, bazı çelişkili veriler de bulunmaktadır. Bir insan çalışmasında, beyinde

yer kaplayan lezyonu olan hastalara izofluranla birlikte hiperventilasyon uygulanması KİB

artışlarını önlememiştir. 42 Bununla birlikte, izofluran ile KİB’ da meydana gelen artış, halotan

ile görülenden çok daha azdır. Dahası, KİB’ da izoflurana bağlı meydana gelen bir artış kısa

süreli olma eğilimindedir, bir çalışmada bu sürenin sadece 30 dakika olduğu gösterilmiştir. 43

Halotan ile bu sürenin saatler sürebileceği gösterilmiştir.

İsofluran ile olduğu gibi, hem sevofluran hem de desfluran 1 MAC’ ın üzerindeki değerlerde,

SKA’ da meydana getirdikleri hafif artışa paralel olarak, KİB’ da hafif artışa yol açar.21,22,44,45

Sevofluranın bir avantajı, keskin kokulu olmaması ve hava yolu irritasyon etkisinin az olması

nedeniyle daha az öksürme ve karşı koyma riski taşıması ve desfluran ve izoflurana oranla

daha az KİB artışına yol açmasıdır. Propofol ile yapılan anestezi indüksiyonu sonrasında

desfluran uygulaması, sevofluran uygulanan hastalarda görülmeyen belirgin taşikardi,

hipertansiyon ve MCA’da kan akımı hızında artışa yol açmıştır. 54 Bu olayın, nörofizyolojik

değişimlerden çok, desfluranın neden olduğu hava yolu irritasyonuna bağlı olduğu

düşünülmektedir. Ancak, çocuk ve erişkinlerde yapılan çok sayıdaki çalışma, desfluranın yol

açtığı KİB artışının, hem izofluran hem de sevofluran ile görülenden biraz daha fazla

olduğunu düşündürmektedir. 46,47 Sonuç olarak dört ajan da, kompansatuar ve yardımcı

tedavilerle birlikte uygun dozlarda kullanıldığı taktirde, hemen hemen tüm nöroşirurji

girişimlerde kullanılabilirler. Ancak, travmatik beyin hasarı, kafa içi basınç artışı ya da

beyinde yer kaplayan lezyon olan hastalarda izofluran, sevofluran ve muhtemelen desfluran

ile halotana göre daha iyi sonuç sağlanabilir.

Beyin Omurilik Sıvısı Üretimi ve Emilimi

Çalışmalar, 1 MAC halotanın beyin omurilik sıvısı (BOS) üretimini azaltıp, geri emilimine

karşı direnci arttırdığını, net etkinin ise BOS volümünde artış olduğunu göstermektedir. 63

İsofluran BOS üretimini attırmazken, 43 doza bağımlı olarak geri emilime direnci arttırır,

azaltır ya da değiştirmez. Sevofluran 1 MAC değerinde iken BOS üretimini %40 oranında

azaltır. 48 Desfluran 1 MAC değerinde iken BOS üretimini değiştirmez ya da arttırır. 47,49

Genel olarak, anesteziklerin BOS dinamiği değişimleri aracılığıyla KİB üzerine olan etkileri

klinik olarak, anesteziklerin SKA üzerine olan etkilerinden çok daha az önemlidir.

Hiper- ve Hipokarbiyle Gelişen Serebral Kan Akımı Yanıtı

Volatil anestezik uygulansa da, uygulanmasa da belirgin hiperkapni SKA’ da dramatik

artışlara yol açar. Daha önce de tartışıldığı gibi, hipokapni volatil anesteziklere bağlı ortaya

çıkan SKA artışlarını, hipokapninin ne zaman uygulandığına bağlı olarak, önler ya da azaltır.

Karbondioksite karşı meydana gelen vazoreaktivite volatil ajanlarla bir dereceye kadar

değiştirilebilir. Ne izofluran, ne de halotan hipokapnik vazokonstriksiyonu ortadan

kaldıramaz. En az iki çalışma, halotanın gerçekte CO2 reaktivitesini arttırdığını öne

sürmektedir. 32,50 Desfluran anestezi ile CO2 vazoreaktivitesi 1,5 MAC’a kadar normal

kalırken, 51 sevofluran anestezisi altında CO2 vazoreaktivitesi 1 MAC değerlerine kadar

korunur. 52

Serebral Koruma

Potent ajanlar CMR’ yi belirgin ölçüde deprese ettiğinden, tümünün bir miktar nöroprotektif

etki sağladığı düşünülebilir. Ancak ne yazık ki gerçekte durum böyle değildir. Orta serebral

arter oklüzyonu ile fokal iskemi sağlanan köpeklere halotan anestezisi uygulandığında,

anestezi uygulanmayan hayvanlara göre, infarkt sahasının daha fazla genişlediği ve nörolojik

prognozun daha kötü olduğu görülmüştür. 53 Halotan ile birlikte kullanım sırasında

pentobarbitalin nöroprotektif etkileri korunur, bu nöroprotektif etkiler pentobarbitalin

beyindeki patolojik ve fonksiyonel hasarı azaltmasıyla sağlanır. 54

İsofluran hipoksemi ya da iskemi sırasında, hem fareler hem de köpeklerde nöroprotektif etki

sağlayabilir. 55,56 Bir çalışmada, izoflurana bağlı gelişen hipotansiyon sonucunda ortaya çıkan

serebral hipoperfüzyonda doku oksijen içeriğinin, diğer sebeplere bağlı olarak gelişen

hipotansiyona göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu bulgu, izofluran ile görülen aşırı

miktarda CMRO2 azalması ile paraleldir. 57 Nöroproteksiyon açısından izofluranın halotana

üstünlüğünü gösteren en önemli kanıt, insanlarda karotis endarterektomi ameliyatları sırasında

yapılan iki çalışmada gösterilmiştir. Bu hastalarda, izofluran kullanımı sırasında sadece

iskemik EEG değişiklik sıklığı değil, 58 düşük SKA değerlerinde gözlenen iskemik EEG

değişiklikleri de, halotan ile görülenden daha azdır. 59

Ratlarda uygulanan inkomplet serebral iskemi sonrasında N2O-fentanil ile karşılaştırıldığında,

hem sevofluran, hem de desfluranın daha iyi nörolojik prognoz sağladığı gösterilmiştir. 60,61

Düşük akımlı kardiyopulmoner “bypass” uygulanan yavru domuzlarda desfluranın

fentanil/droperidol anestezisiyle karşılaştırıldığında daha iyi bir nörolojik prognoz sağladığı

gözlenmiştir. 62 İnsanlarda desfluran uygulaması sırasında beyin dokusundaki PO2’ nin arttığı

ve serebrovasküler cerrahi sırasındaki geçici serebral arter oklüzyonu sırasında tiopentale göre

PO2’ yi daha iyi koruduğu gösterilmiştir. 63 İnsanlarda sevofluran ve desfluranla yapılan

nöroproteksiyon prognoz çalışmaları henüz yayınlanmamıştır. Yayınlanan çalışmaların

yorumlanması, geçici serebral arter oklüzyonu planlanan cerrahi vakalarda, halotan ile

karşılaştırıldığında, izofluran, sevofluran ya da desflurandan daha fazla fayda görüleceğini

düşündürmektedir. Ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Nitroz oksidin serebral fizyoloji üzerine olan etkileri tam olarak anlaşılmamıştır. Hem N2O’

nun MAC değeri hem de CMR üzerine olan etkileri, canlı türüne bağlı olarak fazla miktarda

değişim gösterir. CMR üzerindeki etki farklılıkları kısmen MAC değerindeki farklılıklar ile

açıklanabilir, ancak CMR üzerindeki MAC-ekivalan etkileri de farklılık gösterir. Köpekler,

keçiler ve domuzlar üzerinde yapılan çok sayıdaki çalışmada N2O’ nun CMRO2 ve SKA’da

artışa yol açarken, kemirgenlerde böyle bir artış görülmez ya da çok hafif bir artış gözlenir.

İnsanlarda N2O ile yapılan çalışmalar, SKA’ nın korunduğunu ancak CMRO2’ nin azaldığını

göstermiştir. 38

Bir başka problem ise, N2O’ nun tek başına bir anestezik olmayıp, diğer potent anesteziklerle

beraber kullanılan ilave bir ajan olmasıdır. Bu ajanın CMR üzerindeki etkileri, beraberinde

kullanılan bir potent ajanın var olup olmamasına, bu ajanın dozuna ve tipine bağlı olarak

değişebilir. N2O köpeklerde %0,2 halotan ile birlikte uygulandığında, %0,8 halotana göre,

SKA ve CMR’ de daha fazla artışa yol açar. Aksine, N2O’ nin 1 ya da 2,2 MAC değerindeki

izofluran ile birlikte uygulanması CMRO2’ yi değiştirmez. Ancak 1 MAC değerindeki

izofluran SKA’ ını arttırırken, 2,2 MAC değerindeki izofluran SKA’ yı arttırmaz.

Barbitüratlar, narkotikler ya da ikisinin kombinasyonu, N2O ile meydana gelen CMR ve SKA’

daki artışları azaltmakta ya da ortadan kaldırmaktadır. Pentobarbital/ N2O nun etkisi doza

bağımlıdır, düşük doz pentabarbital ile kullanıldığında N2O CMR artışları korunurken, yüksek

doz pentobarbital kullanımıyla CMR’ de değişim gözlenmez. 64 Benzodiazepin ile N2O’ nun

birlikte kullanımının sonuçları şaşırtıcıdır. Midazolam/ N2O köpeklerde SKA’ ını arttırırken,

CMRO2’ yi değiştirmemekte, 65 ratlarda ise bunun tam tersine neden olmaktadır, 66

diazepam/N2O uygulanan ratlarda hem SKA, hem de CMRO2 düşer. N2O uygulaması KİB’

ını artırır, ancak CMR ve SKA için de aynı durum söz konusu olduğundan, KİB değişimleri,

ilave olarak kullanılan bazı anestezik maddeler ve daha önemlisi hipokapni ile azaltılır ya da

ortadan tamamen kaldırılabilir.

İsoflurana N2O eklenmesi sonucunda, geçici serebral iskeminin daha fazla doku hasarına ve

daha kötü nörolojik prognoza yol açması, N2O’ nun antinöroprotektif etkileri olduğu

düşündürmektedir.66 Farelerde yapılan bir çalışmada, hipoksik olayı izleyen dönemdeki sağ

kalım süresi N2O ilavesiyle azalmıştır.68 N2O’ nun CMR, SKA, KİB üzerindeki etkileri ve bu

ajanın antinöroprotektif özelliği konusundaki tartışmalı veriler nedeniyle, belirgin serebral

iskemi ya da yüksek kafa içi basıncı görülme şansının fazla olduğu cerrahi olgularda bu

ajandan kaçınılması ya da kullanımının bırakılması konusunda karar vermek gerekmektedir.

DOLAŞIM SİSTEMİ

Hemodinami

Volatil anesteziklerin kardiyak, vasküler, otonom etkileri opere olmayan gönüllüler

üzerindeki çok sayıda çalışmayla ayrıntılı biçimde tanımlanmıştır. 69-75 Genel olarak

gönüllüler üzerinde yapılan bu çalışmalardan elde edilen bilgiler, bu anesteziklere elektif ve

acil cerrahi uygulamaları sırasında sıklıkla maruz kalan hasta grubuna uygulanabilir.

Anestezik adjuvanlar ile etkileşim ve altta yatan hastalık gibi faktörler volatil anesteziklerin

dolaşım üzerindeki etkilerini değiştirir.

Potent volatil anesteziklerin ortak özelliği, arteriyel kan basıncında doza bağlı olarak görülen

düşüştür. Bu özellik, sabit bir dozda ve eş anestezik konsantrasyonlarda kullanıldıklarında

tüm volatil anesteziklerde benzerdir (Şekil 15-14). Ancak her anesteziğin arteriyel kan

basıncının düşüşüne yol açan kendine has bir mekanizması vardır. Halotan kardiyak debide en

fazla düşüşe yol açar bu da, önemli bir hipotansiyon nedenidir (Şekil 15-15). 76 Halotan

kardiyak debiyi öncelikle miyokard kontraktilitesinde belirgin depresyon yaparak düşürür ve

sağ atriyal basınçta artışa yol açar (Şekil 15-15). 77 Bu özellikleriyle daha yeni olan volatil

anestezikler olan desfluran, sevofluran ve izoflurandan farklıdır. Bu ajanlar kardiyak debiyi

korurlar. 73,78 Artan dozlarda kan basıncını düşüren etkileri primer olarak bölgesel ve sistemik

vasküler direnç üzerine olan güçlü etkileriyle ilişkilidir (Şekil 15-15). Enfluran, kardiyak debi

ve periferik vasküler direnç üzerindeki etkileri açısından halotan ile yeni volatil anesteziklerin

arasında yer almaktadır.

Volatil anesteziklerin kalp atım hızı üzerindeki etkileri incelendiğinde, hayvan deneylerinde

desfluranın tutarlı biçimde kalp atım hızını arttırdığı, 79,80 sevofluranın ise nispeten stabil bir

kalp hızı sağladığı gözlenmiştir. 81 Gönüllülerde halotan ve sevofluran 1 MAC değerlerine

kadar, sabit kalp atım hızında minimal değişimlerine yol açar (Şekil 15-14). Bu durum hem

enfluran hem de izofluranla görülenin aksinedir. Bu iki ajan da 1 MAC konsantrasyonda

kullanıldığında kalp hızını %10-20 oranında arttırır. Desfluran, 1 MAC’ ın üzerindeki

anestezik konsantrasyonlarda izoflurana eşdeğerde kalp atım hızına yol açar. 82 Bu da

dakikada 10-15 atımlık bir kalp hızı artışına neden olur. Desfluran ve daha az ölçüde

izofluran, inspirasyon konsantrasyonlarındaki hızlı artışlar sonucunda belirgin ve geçici kalp

hızı artışına yol açarlar. 82 Kalp atım hızındaki bu dalgalanmaların altında yatan

mekanizma(lar) henüz bilinmiyorsa da, bu ajanların nispeten keskin olan kokusunun, hava

yolu reseptörlerini aktive ederek refleks taşikardiye yol açtığı düşünülmektedir. 83 Bu

taşikardi, önceden uygulanan fentanil, alfentanil veya klonidin ile azaltılabilir. 84-86

Miyokard Kontraktilitesi

Miyokard kontraktilite indeksi hayvanlarda direkt, insanlarda indirekt olarak, her volatil

anestezik için ayrıca değerlendirilmiştir. 87 Daha eski anestezikler olan halotan ve enfluranın

insanlarda miyokard üzerindeki etkileri, kontraktiliteyi indirekt olarak ölçen (IJ amplitüdü) ve

nispeten daha az hassas bir metot olan “ballistokardiyografi” yöntemi kullanılarak,

çalışılmıştır. Enfluran 1 MAC değerinde iken IJ amplitüdünde %40 lık bir düşüşe yol açarken,

halotan %30 kadar bir düşüşe neden olur. 69,70 Her iki volatil anesteziğin 1,5 MAC değerleri

miyokard kontraktilitesinde daha fazla depresyona neden olur. Halotan ve enfluranın 1 MAC

değerlerinde bu değişikliklerle birlikte, kardiyak debide de %20 değerinde bir düşüş gözlenir.

İnsan ve hayvan çalışmaları, halotanın yol açtığı miyokard depresyonunun izofluran ve

enfluran ile görülenden daha fazla olduğunu göstermiştir. Aksine insanlarda daha yeni volatil

anestezikler olan izofluran, sevofluran, desfluran ile yapılan çalışmalarda, ekokardiyografik

olarak belirlenen miyokard fonksiyon parametrelerinde belirgin değişiklikler

gösterilememiştir. Ekokardiyografik olarak değerlendirilen parametreler arasında, önemli bir

parametre olan “sirkumferansiyel miyokardiyal kısalma hızı” ölçümü de bulunmaktadır (Şekil

15-16). Sevofluran, izofluran ve desfluranın miyokard kontraktilitesi üzerindeki etkileri,

kronik olarak enstrümante edilmiş köpekler üzerinde, kalbin otonomik inervasyonu

farmakolojik olarak bloke edildikten sonra daha hassas parametreler kullanılarak çalışılmıştır.

Volatil anesteziklerin miyokard üzerindeki direkt etkilerin değerlendirildiği bu çalışmalar,

izofluran, desfluran ve sevofluranın birbirine benzer şekilde ve doza bağlı olarak miyokard

fonksiyonunu deprese ettiğini göstermiştir (Şekil 15-17). Böylece, volatil anesteziklerin direkt

etkisi doza bağlı olarak gözlenen miyokard depresyonudur; bununla beraber halotan ve

enfluranın miyokard kontraktilitesi üzerine olan etkileri, izofluran, sevofluran ve desflurandan

çok daha fazladır.

Dolaşım Üzerindeki Diğer Etkiler

Volatil anesteziklerin büyük çoğunluğu üzerindeki çalışmalar hem kontrollü, hem de spontan

solunum sırasında yapılmıştır. 71,73,88 Pozitif basınçlı ventilasyon sırasında görülen toraks

içindeki yüksek basınç, spontan solunum sırasında düşer. Spontan solunumun inspirasyon

fazında görülen negatif intratorasik basınç, venöz dönüşü, kalp dolumunu, kardiyak debiyi ve

dolayısıyla kan basıncını arttırır. Spontan solunum sırasında PaCO2 daha yüksektir, bu durum

serebral ve sistemik damar relaksasyonuna yol açar ve sonuçta meydana gelen ön yük

azalması kardiyak debide artış sağlar. Böylece spontan solunum, pozitif basınçlı

ventilasyonun aksine, sistemik vasküler direnci azaltır ve kalp atım hızını, kalp debisini, atım

hacmini arttırır. Spontan solunumun, kardiyovasküler kollapsa yol açan volatil anestezik

konsantrasyonunun apneye yol açan konsantrasyondan daha yüksek olması nedeniyle,

inhalasyon anesteziklerinin emniyetini arttırdığı düşünülmektedir.

Potent volatil anesteziklerle yapılan çalışmalar sonucunda elde edilen ilginç bir bulgu,

anesteziye uzun süre maruz kalma sonucunda bu ajanların kardiyovasküler etkilerinde

gözlenen değişikliklerdir. Bu kardiyovasküler etkiler kalp debisi ve kalp atım hızında hafif

artış, sistemik vasküler dirençte kademeli bir azalmadır; miyokard indeksi ise değişmez. 72,73

Beta-sempatomimetik reseptör aktivasyonunun, halotan ile uzun süre anestezi uygulanması

sonrasında ortaya çıkan, kalp atım hızı ve kalp debisi artışından sorumlu mekanizma olduğu

düşünülmektedir. Ancak bu olasılık, uzun süreli desfluran uygulamasına maruz kalma ile ilgili

olarak yapılan yeni çalışmalara dayanılarak sorgulanmaktadır. 72

Nitroz oksid genel anestezi idamesinde sıklıkla potent volatil anesteziklerle birlikte kullanılır.

Nitroz oksidin kendine has kardiyovasküler etkileri mevcuttur. 75,89 Nitroz oksit %40

konsantrasyonda uygulandığında, sempatik sinir sistemi aktivitesini ve vasküler direnci

arttırır. 89 Nitroz oksit bir volatil anestezikle kombine edildiğinde bu karışımın gücü, nitroz

oksit eklenmemiş eş güçteki volatil anestezik ile karşılaştırıldığında, hala artmış sistemik

vasküler direnç ve artmış kan basıncı ve minimal kardiyak debi etkisiyle karakterize olan

sempatik sinir sistem aktivasyonuna ait bulgular gözlenmektedir. 73 Bu etkilerin bir kısmı tek

başına nitroz okside bağlı olmayabilir. Nitroz oksit ile beraber uygulandığında, potent volatil

anesteziğin konsantrasyonunda meydana gelen düşüş de bu etkilere yol açabilir.

Genel anestezi sırasında oksijen tüketimi ortalama %10 ile 15 oranında azalır. Anestezi

uygulamasıyla kardiyak debinin dağılımı da değişir. Özellikle derin anestezi düzeyleri söz

konusu olduğunda, karaciğer, böbrekler ve gastrointestinal sistem kan akımları da azalır.

Aksine beyin, kaslar ve cilt kan akımı artar ya da değişmez. 79,90 İnsanlarda, izofluran,

desfluran ve sevofluran uygulamasıyla kas kan akımında artış gözlenir. Birbiriyle eş

değerdeki konsantrasyonlarda kullanıldığında izofluran, desfluran ve sevofluranın kas kan

akımında sağladıkları artış miktarı arasında çok küçük bir fark bulunmaktadır. 91

Halotanın aksine, eter yapıdaki anestezikler (izofluran, enfluran, sevofluran ve desfluran)

hastaları ventriküler aritmi gelişimine yatkın hale getirmez ve kalbi epinefrinin aritmojenik

etkisine karşı hassaslaştırmazlar (Şekil 15-18). İntravenöz lidokain uygulaması, epinefrinin

halotan anestezisi sırasında görülen etkilerini azaltabilir. Volatil anesteziklerin artimojenik

etkileri kardiyak “pacemaker” hücreleri ve ileti yolları üzerindeki direkt etkileri ile ilgili

olabilir. 92 Volatil anesteziklerin etkisiyle SA düğüm ileti hızı yavaşlayabilir, His-Purkinje

sistemi ve ventriküldeki ileti yollarının iletim süresi de uzar. 92 İzofluranla karşılaştırıldığında,

halotan kullanımı sırasında His-Purkinje sisteminde “re-entry” fenomeniyle gelişen

disritmilere daha fazla rastlanır.

Koroner Çalma

Potent volatil anestezikler vasküler düz kaslar üzerinde gevşemeye yol açıp, vazodilatasyona

neden olduklarından, iskemik kalp hastalığı olanlarda koroner damarlardaki kan akımı

dağılımının normalden farklı olacağı endişesi söz konusu olmuştur. Bu etkiye koroner çalma

adı verilmiş ve izofluranın klinik kullanma girmesiyle birlikte endişe verici hale gelmiştir.

İzofluran (ve potent volatil anesteziklerin çoğu) koroner kan akımını miyokardın oksijen

tüketiminden çok daha fazla şekilde arttırır ve böylece “çalma” için ortam yaratırlar. Çalma,

kanın sınırlı ya da yetersiz dolaşımı olan miyokard yatağından, otoregülasyonun korunduğu,

daha yeterli perfüzyona sahip bölgeye yönlendirilmesidir. Enstrümante edilmiş hayvan

modellerinde, izofluranla elde edilen belirgin koroner vazodilatasyonun çalmaya yol açtığı

gözlenmiştir 93 ve hastalar üzerindeki erken çalışmalar da bu bilgilere ek destek sağlamıştır. 94

Ancak, kronik olarak enstrümante edilmiş köpeklerde yapılan daha yeni bir çalışmada, çok

sayıda koroner arterin tıkanıklığı söz konusu olduğunda, ne izofluran, ne de sevofluran ve

desfluran 1,5 MAC değerine kadar anormal kollateral koroner kan akımına (çalma) yol

açmadığı gösterilmiştir. Fakat, güçlü bir koroner vazodilatatör ajan olan adenozin, belirgin

biçimde anormal koroner kan akımı dağılımına yol açmıştır. 95-97 Aortik kan basıncının sabit

tutulduğu (sistemik kan basıncı desteğiyle görülene benzer şekilde) bu hayvan modelinde,

sevofluran ilginç bir şekilde kollateral koroner kan akımını azaltmak yerine, arttırmaktadır. 95

Miyokardiyal İskemi ve Kardiyak Prognoz

İzofluran ile görülen koroner çalmanın klinik anlamı tartışmalıdır ve genellikle minimal

olduğu düşünülmektedir. 98 Koroner “bypass” operasyonu uygulanan hastalarda izofluran

kullanımının artmış miyokardiyal infarkt ya da perioperatif ölüm ile ilişkisi olduğu

gösterilememiştir. 98,99 Çalışmaların çoğu, miyokard oksijen sunum ve ihtiyacını belirleyen

değişkenlerin hasta prognozunda anestezik maddeden çok daha önemli olduğunu

düşündürmektedir.

Yeni anestezikler olan sevofluran ve desfluranın, nonkardiyak cerrahi ya da koroner arter

“bypass” operasyonu uygulanan hastalarda (CABG), miyokard iskemisi ve prognoz üzerine

olan etkileri çok sayıda çalışmada incelenmiştir. 100,101 Her iki hasta grubunda da miyokard

iskemisi ve kardiyak yan etkiler açısından karşılaştırıldığında sevofluran ile izofluran benzer

bulunmuştur. Desfluran koroner arter “bypass” operasyonu uygulanan kardiyak hastalarda,

izofluran ile benzer prognoza yol açar. 102 Bunun istisnası olan tek durum, desfluranın opioid

verilmeksizin tek başına CABG gereken koroner arter hastalarına uygulandığı bir çalışmadır. 103 Bu çalışmada beta-bloker kullanımını gerektirecek ölçüde belirgin iskemi geliştiği

gözlenmiştir. Desfluran, koroner arter hastalığı olan ve non-kardiyak cerrahi uygulanacak

hastalarda iskemi ve prognoz açısından değerlendirilmemiştir.

Volatil Anesteziklerle Kardiyak Koruma

Potent inhalasyon anesteziklerinin organ koruyucu (özellikle kalbi koruyucu) potansiyele

sahip olduğunu gösteren yeni literatürler bulunmaktadır. 104-105 Organ koruma “hipoksik

iskemi ya da toksik olay sonrasında doku hasarını azaltmak” şeklinde tanımlanabilir. Belirgin

koroner oklüzyon ya da iskemi ile “ön koşullanma” uyarısı sağlanması hücre içinde bir dizi

sinyal kaskadı başlatır, bu olaylar reperfüzyon ve iskemiye bağlı miyokard hasarını azaltır.

İskemik olaydan sonra 2-3 saatlik bir koruma sağlayan hafıza etkisi görülür. Volatil

anestezikler iskemik önkoşullanmayı taklit ederler ve hücre içinde benzer bir kaskadı

tetikleyerek, anesteziğin eliminasyonundan sonra da sürecek bir miyokard korunması

sağlarlar. Ön koşullanmada çok sayıda faktör rol oynar. Bunlar, sodyum:hidrojen iyon

değiştirici, adenozin reseptörü (özellikle a1 ve a2 alt grupları), inhibitör g proteinleri, protein

kinaz c, tirozin kinaz ve potasyum (KATP) kanalının açılmasıdır. Bu faktörlerin farmakolojik

olarak bloke edilmesi (örneğin adenozin blokerleri, delta-1 opioidler, pertussis toksini ya da

glibenklamidle) volatil anesteziklerle elde edilen iskemik ön koşullanmanın sağladığı

kardiyak korumayı azaltır ya da ortadan kaldırır. 106,107 Alternatif olarak bazı ilaçların

uygulanması iskemik ya da volatil anestezikle elde edilen ön koşullanmayı taklit edebilir. Bu

ilaçlar adenozin, opioid agonistleri ve KATP kanalı açan ajanlardır. İnhalasyon yoluyla verilen

volatil anesteziklerin aksine, kardiyak korumaya sahip bu ilaçlar, sistemik uygulama sırasında

meydana gelen yan etkileri nedeniyle, koroner artere uygulanmalıdır.

Lipofilik volatil anestezikler miyokard hücre memranından difüze olur ve reaktif oksijen

türleri oluşturarak, mitokondriyal elektron transportunu değiştirir. 107 Bu olay, protein kinaz C

aktivasyonu aracılığıyla gerçekleşen ön koşullanma için tetikleyici bir faktör olabilir. 108

Volatil anesteziklerin kardiyak koruyucu etkisinin %30 ile %40 kadarı, iskemi sırasında

miyokard hücresine giren kalsiyum yükünü azaltmak yoluyla olur. 105 Ön koşullanmış kalpler

iskemiyi, ön koşullanmamış kalplerden 10 dakika daha uzun süre tolere edebilirler. 109 Bu

veriler genellikle hayvan modellerinden elde edilse de, kalp hastalarında atan kalpte ya da

kardiyopulmoner “bypass” kullanılarak yapılan kalp ameliyatlarında, anestezik aracılı

kardiyak korumanın miyokard hasarını azalttığına dair (troponin düzeyine dayanılarak yapılan

çalışmalar) giderek artan kanıtlar bulunmaktadır. 110 Bu etki tüm günümüz potent volatil

anesteziklerinin ortak özelliği ve koroner cerrahi sonrasında yoğun bakımda kalma süresini

olumlu etkileyecek gibi görünmektedir. 111

Sülfanilüre grubu oral hiperglisemik ilaçlar KATP kanalını kapayarak, anestezik ön

koşullanmayı ortadan kaldırır. Yüksek riskli hastalarda elektif cerrahiden 24-48 saat önce

kesilmelidirler. 106 Ancak hiperglisemi de ön koşullanmayı önleyeceğinden, oral ajanlar

kesildiğinde insülin tedavisi başlanmalıdır. 112

Otonom Sinir Sistemi

Parasempatik sistem ve sempatik sinir sisteminin efferent aktivitesi üzerine odaklanan

çalışmalar, volatil anesteziklerin bu sistemlerin aktivitesini doza bağımlı biçimde

baskıladığını göstermektedir. 113,114 Fakat otonom sinir sistemi (OSS), baroreseptör refleks

mekanizmayla önemli ölçüde modüle edildiğinden, anesteziklerin efferent sistem üzerindeki

etkileri baroreseptör refleks arkın farklı komponentleri üzerindeki etkileri dikkate alınmadan

anlatılamaz. Bu yüzden, her ne kadar otonom sinir sisteminin her iki dalı da anesteziklerin

etkisiyle zayıflasa da, arteriyel baroreseptörlerden kaynaklanan aferent aktivitenin halotan ve

izofluran gibi, bazı anesteziklerle arttığı gösterilmiştir. 113,115,116 Baroreseptör deşarjındaki bu

artma, sempatik sinir sistemi aktivitesini alt düzeyde tutarak, tüm barorefleks zincirin genel

anlamda baskılanmasına neden olur. Klinik anlamda değerlendirildiğinde yapılan

çalışmalarda, hipotansif ya da hipertansif uyarı sırasında kalp atım hızı ve sempatik sinir

aktivitesindeki değişiklikleri değerlendirerek arteriyel barorefleks sistemin davranışları

incelenmiştir. Arteriyel barorefleks, kan basıncı değişimlerine en hızlı yanıt veren sistemdir.

Erken dönemde yapılan çalışmalar öncelikle kalp atım hızının regülasyonuna odaklanmıştır

(bu da öncelikle vagus aracılı bir sonuca ulaşır). Her ne kadar izofluran, halotan ve enflurana

göre daha az etkili olsa da, halotan, enfluran ve izofluran 117,118 kalp atım hızının arteriyel

barorefleksle kontrolünü doza bağlı olarak deprese ederler. Sevofluran ve desfluranla kalp

atım hızının refleks kontrolü üzerindeki benzer etkiler yakın zaman önce yapılan çalışmalarda

gösterildi (Şekil 15-19). 119-121

İnsanlarda barorefleks arkın sempatik komponentinin değerlendirilmesi oldukça güçtür, fakat

kan damarlarına yönelik vazokonstriktör iletiyi direkt olarak kaydetmek için sempatik

mikronörografi adı verilen teknikten faydalanılmıştır. 74-82 İzofluran, desfluran, ve sevofluran

benzer biçimde ve doza bağlı olarak sempatik deşarjın (outflow) refleks kontrolünü baskılar

(Şekil 15-20). Yüzeysel anestezi uygulaması sırasında (örneğin 0,5 MAC), refleks fonksiyon

az deprese olur ve bu durum riskli hasta grubunda önemli olabilir. Opioid ve benzodiazepin

gibi yardımcı ajanların refleks fonksiyon üzerinde minimal etkisi vardır ve bu ajanların düşük

konsantrasyonda potent volatil anesteziklerle birlikte kullanılması refleks fonksiyonu

koruyabilir. 122,123 Bir diğer önemli gözlem baroreseptör fonksiyonun daha az soluble

sevofluran ile izoflurana oranla, daha hızlı geri dönmesidir. 124 Bu durum postoperatif

dönemde volatil anesteziklerin konsantrasyonları düşerken hemodinamik stabiliteye katkıda

bulunabilir.

Desfluranın insanlarda sempatik akış üzerinde kendine has ve belirgin etkisi vardır, bu hayvan

modellerinde açıkça gösterilememiştir. Desfluranın kararlı durum konsantrasyonlarının

giderek artmasıyla, istirahat sempatik sinir sistem aktivitesi ve plazma norepinefrin

düzeylerinde kademeli artışa neden olur. 74,82,125 Tonik sempatik akıştaki bu artışa rağmen, kan

basıncı düşüşü sevofluran ve izofluranla benzerdir. Bu, akla desfluranın nöroefektör yanıtları

birbirinden bağımsız hale getirip getirmediği sorusunu akla getirmektedir. Ayrıca yüksek

inspiratuar konsantrasyonda özellikle %5 ile % 6 üzerindeki değerlerde desfluran belirgin

sempatik sinir sistem aktivitesi artışına yol açar (Şekil 15-21). 74,82,125 Sempatik aktivitede

hipertansiyon ve taşikardiye yol açan geçici artış görülür. İlaveten, plazma antidiüretik

hormon ve epinefrin düzeylerinde 15-20 kat artışa yol açan endokrin aks aktivasyonu görülür

(Şekil 15-22). Hemodinamik yanıt 4 ile 5 dakika kadar sürer, endokrin yanıtsa 15 ile 25

dakika kadar sürer. Desfluran konsantrasyonunun arttırılmasından önce yeterli

konsatrasyonda verilen opioidler ya da klonidinin bu yanıtları azalttığı gösterilmiştir. 84-86

Nöroendokrin aktivasyonun kaynağı aktif biçimde araştırılmıştır ve sempatik sinir sistemini

aktive eden hem üst hem de alt hava yollarında ve/veya belki havayollarına yakın ve iyi

kanlanan dokularda bulunan reseptörlerin varlığı gösterilmiştir. 83 Desfluranın klinik

kullanımdaki en keskin kokulu anestezik madde olduğundan, havayolunu irrite eden

reseptörleri aktive etme olasılığı yüksektir. 126

PULMONER SİSTEM

Volatil anesteziklerin pulmoner fizyoloji üzerinde önemli ve çok sayıda etkisi bulunmaktadır.

Bunlar, solunum hızı ve tidal volüm, CO2 ve hipoksiye yanıt, bronşiyal düz kas tonusu ve

mukosilier fonksiyon üzerindeki etkileridir. Volatil anesteziklerin pulmoner vasküler direnç

ve pulmoner kan akımı üzerinde daha az belirgin, ancak hala önemli olan etkileri

gözlenmiştir.

Solunum Üzerindeki Genel Etkileri

Tüm volatil anestezikler tidal volümü azaltırlar ancak solunum sayısını arttıran yanıtı

dengeleyen etkileri nedeniyle dakika ventilasyonu daha az düşürürler (Şekil 15-23). Bu etkiler

doza bağımlıdır. Yüksek konsantrasyondaki volatil anestezikler tidal volümde daha fazla

azalma, solunum sayısında daha fazla artışa yol açarlar. Net etki, dakika ventilasyondaki

kademeli azalmanın sonucu istirahat PaCO2 değerinin artışıdır. 1,24 MAC’ tan daha düşük

değerlerdeki volatil ajanların uygulanması sırasında meydana gelen solunum depresyonunun

bir göstergesi olan rölatif PaCO2 artışı, volatillerin etki şiddetine göre şu sırayla gözlenir:

enfluran > desfluran = izofluran > sevofluran = halotan. Solunum depresyonu, beraberinde

solunum hızının arttığı gösterilen cerrahi uyaranla kısmen antagonize olabilir; bu durum

PaCO2 değerinde azalmayla sonuçlanır (Şekil 15-24). Desfluran ya da sevoflurana N2O ilave

edilmesiyle, istirahat PaCO2 değeri belirgin derecede azalır (normal değere yaklaşır). Bu

karşılaştırma (N2O ile ya da N2O’ suz) potent volatil anestezik ajanın, inspirasyon gazına N2O

eklendiğinde eş-MAC konsantrasyonunu sürdürebilmek amacıyla, konsantrasyonunun

azaltılmasını gerektirir ve bu da muhtemelen PaCO2 nin normale dönmesine katkıda bulunur.

İnhalasyon anestezikleriyle meydana gelen solunum depresyonunun şiddeti anesteziğin uzun

süreli uygulanmasıyla azaltılabilir. 127

Ventilasyon Mekaniği

Genel anestezi sırasında fonksiyonel rezidüel kapasite azalır ve bu durum, interkostal kas

tonusunda azalma, diyafram pozisyonunda değişiklik, torasik kan volümünde değişiklikler ve

solunum kaslarının fazik ekspiratuar aktivitesinin başlaması gibi mekanizmalarla açıklanabilir.

128-130 Solunum işinin yaklaşık %40’ı interkostal kaslar aracılığıyla, %60’ı ise diyafram

aracılığıyla gerçekleşir. Diyafragmatik kas fonksiyonu, parasternal interkostal kaslarla

karşılaştırıldığında nispeten korunur. 128 Ancak, anestezi sırasında inspiratuar göğüs kafesi

ekspansiyonu idame olur; bunun nedeni skalen kas aktivitesinin korunmasıdır. 128

Ekspirasyon genellikle akciğerin elastik geri çekilmesi yoluyla pasif olarak gerçekleşir.

Ekspirasyona karşı direnç ya da yük uygulamak, tipik olarak solunumu yavaşlatır, fakat

anestezi altında solunum ile toraks hareketlerinde kısmi asenkroni de görülür. 131 Bu durum,

ekspiratuar direncin arttığı akciğer hastalıklarında, genel anestezi sırasında spontan

ventilasyonun artmış riske yol açtığını düşündürür.

Karbondioksit ve Hipoksemiye Yanıt

Uyanık kişilerde CO2 ye karşı artmış hassasiyet söz konusudur. PaCO2’deki 1 mmHg

değerindeki artışa karşı dakika ventilasyonu yaklaşık olarak 3 L/dakika kadar artar. Santral

kemoreseptörler aracılığıyla gerçekleşen bu durum, solunum güdüsü “drive” indeksi olarak

kullanılır. İnhalasyon anesteziklerinin tümü hiperkarbiye solunum yanıtını doza bağımlı

olarak deprese eder (Şekil 15-25). Erken dönemde yapılan çalışmalarda, halotana nitroz oksit

eklenmesiyle, eş MAC değerindeki halotanın tek başına yaptığından daha az solunum

depresyonu gelişeceğini ileri sürülmektedir; 132 ancak desfluran için durum böyle değildir

(Şekil 15-25). Spontan solunumda uygulanan anestezi sırasında apne eşiği, genellikle istirahat

PaCO2 değerinin 4-5 mmHg daha altındadır ve bu eşik değeri, CO2 yanıt eğrisinin eğimi ya da

istirahat PaCO2 değeriyle ilişkili değildir. Bu eşik değer klinik olarak, anestezi altında ve

spontan soluyan bir hastanın solunumunu asiste ederken önemli olabilir. Bu durum, PaCO2’ yi

apne eşiği değerine ulaşacak şekilde düşürür, böylece ventilasyonun daha fazla kontrol

edilmesini sağlar.

Nitroz oksit de dahil olmak üzere, inhalasyon anestezikleri hipoksiye ventilatuar yanıtı doza

bağımlı olarak azaltır. 133,134 Bu etkinin periferik kemoreseptörlere bağlı olduğu

düşünülmektedir. Aslında volatil anestezikler subanestezik konsantrasyonlarda (0,1 MAC)

bile, hipoksiye yanıt olarak, %15 ile 75 oranında değişen solunum güdüsü (drive)

depresyonuna neden olurlar (Şekil 15-26).135 Bu depresyona yol açan mekanizma hala

yeterince anlaşılamamıştır. Yapılan çalışmalarda, hipoksinin potasyum kanallarının açık

kalma olasılığını azaltarak, membran depolarizasyonu, kalsiyum iyonlarının “influx” hücre

içine girmesi ve nörotransmitter salınmasına yol açtığı ileri sürülmektedir. 136 Bir teori de,

halotan uygulaması sonucunda oluşana benzer reaktif oksijen radikallerine yanıt veren

potasyum kanallarının varlığıdır. Bir başka çalışmada halotan verilmesinden önce antioksidan

uygulanmasının, hipoksiye solunumsal yanıtın baskılanmasını önlendiği gösterilmiştir. 137

Volatil anesteziklerin hipoksik yanıtı inhibe etme konusundaki aşırı hassasiyeti önemli klinik

sonuçlar doğurur. Volatil anesteziklerin rezidüel etkileri, uyanma odasında hastaların

solunumunu bozabilir. Bu bakımdan, kısa etkili anesteziklerin (sevofluran ve desfluran)

kullanımı, vücuttan hızlı atılmaları ve subanestezik konsantrasyonlarda hipoksiye karşı

hassasiyet üzerindeki minimal etkileri nedeniyle daha avantajlı olabilir (Şekil 15-26). Volatil

anesteziklerin hipoksik güdü “drive” üzerindeki etkileri, solunumlarını hipoksiye bağlı olarak

sürdüren hastalarda (örn. kronik solunum yetersizliği) daha da önemlidir.

Bronşioler düz kas tonusu

Anestezi sırasında, larinks ve trakeanın direkt uyarılması, histamin salınmasına yol açan

adjuvanların kullanılması ve özellikle yüzeysel anestezi sırasında ağrılı uyaran nedeniyle

bronkokonstriksiyon görülür. 138 Bilinen reaktif havayolu hastalığı olanlarda (kronik sigara

içicileri ve bronkodilatatör tedavi gerektirenler de dahil) bu yanıt şiddetlenmektedir. Terminal

bronşiollere kadar uzanan havayolu düz kasları, hem parasempatik, hem de sempatik sinirlerin

etkisi altındadır. Parasempatik sinirler hava yolu düz kaslarında bulunan ve hücre içi siklik

GMP düzeyini arttıran M3 muskarinik reseptörler aracılığıyla bazal hava yolu tonusu sağlar

ve refleks bronkokonstriksiyona neden olur. Bronşial düz kaslarda beta-2 tip adrenerjik

reseptörler de bulunur ve hücre içi siklik AMP düzeyini arttırarak bronşial kas gevşemesinde

önemli rol oynarlar. Volatil anestezikler bronş düz kaslarını, direkt düz kas kontraktilitesini

baskılar ve dolaylı olarak refleks nöral yolu inhibe ederek, gevşetir. 139 Aynı zamanda

nonadrenerjik, nonkolinerjik mekanizmalar ile bronş epitelyumu üzerinde, muhtemelen nitrik

oksit yolu üzerinden etki ederek, koruyucu etkiye sahiptirler. 140 İzofluran, halotan ve

sevofluranın, tiopental alan kontrol grubuyla karşılaştırıldığı yeni bir çalışmada, sevofluranın,

izofluran ve halotana göre daha bronkodilatatör etkisinin daha çabuk başladığı gösterilmiştir. 141 Kendi laboratuarımızda yaptığımız çalışmalardan elde edilen sonuçlar, tiopental

indüksiyonundan ve trakeal intübasyondan kısa süre sonra uygulanan desfluranın, solunum

sistemi direncinde geçici artışa (bronkokonstriksiyon) yol açtığını düşündürmektedir. Biz bu

sonuçları desfluranın direkt olarak keskin kokusu ve havayolu üzerindeki irritan etkisine

bağladık (şekil 15-27). Aktif sigara içme öyküsü olanlarda bu etki daha da artmaktadır.

Konvansiyonel tedaviler faydalı olmadığında, volatil anestezikler astım krizinin etkin

tedavisinde kullanılmışlardır. 142 Her ne kadar halotan bu durumda etkin olarak kullanılmışsa

da, sevofluran etkisinin daha hızlı başlaması, keskin kokulu olmaması, kardiyovasküler

depresyona yol açmaması ve daha düşük kardiyak aritmi riski nedeniyle daha iyi bir seçenek

olabilir.

Mukosilier fonksiyon

Postoperatif atelektazi ve hipoksemiyi önlemede yeterli mukosilier fonksiyon önemli olabilir.

Özellikle mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda, azalmış mukosilier fonksiyona neden

olan çok sayıda faktör bulunmaktadır. Anestezi henüz tam olarak açıklanmamış bir role

sahiptir. Halotan, enfluran ve halotanla birlikte uygulanan nitroz oksidin mukosilier hareketi

doza bağlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Sigara içenlerde mukosilier fonksiyonun,

içmeyenlere göre daha fazla bozulduğu bilinmektedir. Sigara içen ve mekanik ventilasyon

uygulanan kişilerde volatil anestezik uygulanması sonucunda, sekresyonlar yeterince

uzaklaştırılamaz, mukus tıkacı oluşabilir, atelektazi ve hipoksemi gelişebilir.

Pulmoner vasküler direnç

Volatil anestezikler vasküler düz kasları belirgin biçimde etkilese de, halotan, izofluran,

enfluran, sevofluran ve desfluran gibi inhalasyon anesteziklerinin klinikte kullanılan

konsantrasyonlarının pulmoner vazodilatatör etkisi minimaldir. Ek olarak, volatil anesteziğe

bağlı oluşan kalp debisi düşüşleri, anesteziklerin direkt vazodilatatör etkisini ortadan kaldırma

eğilimi gösterir. Sonuçta pulmoner arter basıncı ve pulmoner kan akımında çok az bir değişim

olur ya da hiç değişiklik gözlenmez. Pulmoner kan akımı ve kalp debisi üzerine minimal etkili

nitroz oksidin bile, az da olsa pulmoner vasküler direnci arttırıcı etkisi vardır. Ancak nitroz

oksidin bu etkisi istirahat pulmoner basıncı yüksek olan kişilerde şiddetlenebilir. 143 Volatil

anesteziklerin pulmoner kan akımı üzerindeki etkilerinden en önemlisi hipoksik pulmoner

vazokonstriksiyonu (HPV) ortadan kaldırmalarıdır. Hipoksemi periodları sırasında HPV

akciğerde az havalanan bölgelere olan kan akımını azaltır, böylece kan akımını akciğerde

daha fazla havalanan bölgelere yönlendirir. Net etki V/Q uyumunun (matching) düzelmesidir,

sonuç olarak venöz karışım azalır ve arteriyel oksijenasyon artar. Her nekadar hayvan

çalışmaları sonucunda tüm inhalasyon anesteziklerinin yüksek konsantrasyonlarda

kullanıldığında HPV’yi ortadan kaldırdığı gözlendiyse de, insan çalışmalarında bu durum tam

olarak açıklık kazanmamıştır. Bu bulgu, volatil anesteziklerin pulmoner kan akımı üzerinde

kardiyovasküler, otonom ve humoral faktörleri içeren multifaktöryel bir etkiye sahip

olduğunu düşündürebilir. Bunun yanında, cerrahi travma, ısı, pH, PaCO2, hipoksik segment

boyutu, hipoksik uyaran şiddeti gibi farmakolojik olmayan değişkenler de HPV’ yi bozar.

Toraks cerrahisi sırasında halotan, izofluran, enfluran ya da desfluran kullanılan hastalarda,

PaO2 ve akciğer içi şant fraksiyonu (Qs/Qt), iki akciğerden, tek akciğer ventilasyonuna (TAV)

geçildiğinde minimal etkilenmektedir (şekil 15-28). 144 Etki minimal olmasına rağmen,

izofluran halotana oranla HPV üzerinde daha az inhibitör etkiye sahiptir. 144 Bu durum

izofluran ile kardiyak debinin daha iyi sürdürülmesine bağlı olabilir. Hem sevofluran, hem de

desfluran kalp debisini korur ve tek akciğer ventilasyonu sırasında şant fraksiyonunun düşük

olmasını sağlar. Sevofluran ile karşılaştırıldığında propofol, TAV sırasında şant fraksiyonu

üzerinde daha olumlu etkiye sahiptir. 145 Son olarak, tek akciğer ventilasyonu sırasında altta

kalan akciğere 4 cmH2O pozitif end-ekspiratuar basınç (PEEP) uygulanması kalp debisini

bozmasa da, şant fraksiyonunu azaltır. 146

KARACİĞER ÜZERİNDEKİ ETKİLER

Günümüzde kullanılan volatil anesteziklerin çoğu postoperatif karaciğer fonksiyonlarında

bozulmaya yol açsa da, bu konuda en fazla halotan üzerinde odaklanılmıştır. Halotan iki farklı

mekanizma ile hepatite yol açar. Birinci mekanizma daha sık gözlenir; hafif şiddettedir,

gelişimi için daha önce ajana maruz kalmak gerekmez ve yol açtığı morbidite düşüktür. İkinci

mekanizma ajanın tekrarlayan uygulamaları sonrasında görülür ve muhtemelen halotanın

oksidatif yolla açığa çıkan metabolitlerine karşı gelişen immun reaksiyona bağlıdır. Şiddetli

karaciğer hasarı ve fulminan hepatitle sonuçlanır.

Karaciğer iki ayrı damardan beslenir. Birincisi hepatik arterden gelen iyi oksijenlenmiş kan,

diğeriyse portal venden gelen az oksijenlenmiş kandır. Hepatosit hipoksisinin postoperatif

karaciğer hasarına önemli katkısı vardır. Eter yapıdaki anesteziklerin (izofluran, sevofluran ve

desfluran) olumlu bir özelliği, portal ven kan akımını azaltırken (ya da sabit tutarken), hepatik

arter kan akımını arttırmaları ya da değiştirmemeleridir. 79, 147 Bu durum, halotanın yol açtığı

hepatik arter kan akımıyla kompanse olmayan pulmoner ven kan akımı azalmasının tam

tersidir (şekil 15-29). Daha doğrusu, halotan selektif hepatik arter vazokonstriksiyonuna

neden olur. Yapılan hayvan deneylerinde, halotanın oksijen kullanılabilirliğinde %65

azalmaya yol açarken, izofluran ile bu azalmanın sadece %35 olduğu hesaplanmıştır. 148

Hepatik kan akımını azaltan ya da hepatik oksijen ihtiyacını arttıran durumlar hastaları

halotanın karaciğer kan akımı üzerindeki olumsuz etkilerine karşı daha hassas kılar. Örneğin,

karaciğer kan akımını riske atan karaciğer bölgesindeki (ya da batındaki) cerrahi girişimler

karaciğer hücre hasarı riskine yol açar. Ek olarak, oksijen ihtiyacını arttıran enzim

indüksiyonu, hastaların halotanın etkilerine karşı hassasiyetini arttırır. Ayrıca, sirotik hastalar

gibi geride kalan karaciğer dokusunun sağ kalımı için oksijene kritik ölçüde bağımlı hastalar,

sirotik olmayanlarla kıyaslandığında daha yüksek karaciğer hasarı riskine sahiptirler. 149 Bu

hasarın hipoksik şartlarda halotanın direkt etkisiyle mi, yoksa halotanın hipoksik şartlarda

şiddetlenen redüktif metabolizmasıyla mı geliştiği tam olarak açıklık kazanmamıştır. 150

Anestezi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde meydana gelen değişiklikler karaciğer hasar

indeksi olarak kullanılır. Enfluran uygulamasını takiben plazma alanin aminotransferaz (ALT)

aktivitesinde geçici artışlar söz konusu iken, aynı değişim sağlıklı gönüllülere izofluran,

sevofluran ya da desfluran uygulaması sonrasında gözlenmez. 147,151,152 Aspartat

aminotransferaz (AST) ya da ALT değişimi karaciğer hücre hasar indeksi olarak kabul edilse

de, bu parametreler hasarın miktarını doğru biçimde yansıtmayabilir, ayrıca karaciğere özel

değildirler. Halotan hepatiti vakalarının çoğunda karaciğerin hipoksiye en hassas olan

sentrilobuler alanlarında lezyonlar görülür. Glutatyon-S-transferaz (GST), temel olarak

sentrilobuler hepatositlerde bulunduğundan, hasarın daha hassas bir ölçütü olabilir. Halotan

anestezisinin, izofluran ve enfluran ile karşılaştırıldığı hasta çalışmalarında 153 halotan (%24-

50 artış) ve enfluran (%20) anestezisi sonrasında belirgin GST artışı gözlenirken, aynı durum

izofluranla gösterilememiştir. GST artışında iki doruk gözlenmektedir; ilki halotan

uygulamasında 3-6 saat sonra, ikincisiyse yaklaşık 24 saat sonradır. Erken tepe değerin direkt

hasarı ya da bozulmuş karaciğer kan akımını yansıttığı, ikinci tepe değerinse metabolitlere ya

da immun yanıta bağlı ortaya çıktığı öne sürülmüştür. Hepatitin immun mekanizmasından bu

bölümde “Anestezik Metabolizma” başlığı altında bahsedilmiştir.

NÖROMUSKULER SİSTEM VE MALİGN HİPERTERMİ

Alkan yapıdaki halotan ile karşılaştırıldıklarında, eter türevi florinli volatil anestezikler

yaklaşık olarak iki kat daha fazla iskelet kası gevşemesi sağlar. Nitroz oksit iskelet kaslarında

gevşeme sağlamaz, 1 MAC üzerindeki konsantrasyonlarda iskelet kaslarında rijiditeye yol

açabilir. İnhalasyon anestezikleri, iskelet kaslarında gevşemeye yol açan direkt etkilerine ek

olarak, nöromuskuler blok yapan ilaçların etkilerini de güçlendirirler. 154,155 Bu etkinin

mekanizması tam olarak açıklanmamışsa da, büyük ölçüde nöromuskuler bileşkede bulunan

nikotinik asetilkolin reseptörlerindeki postsinaptik etkiye bağlı görünmektedir. 156 Volatil

anestezikler özellikle reseptör seviyesinde, nöromuskuler bloker ajanlarla sinerjik olarak

etkileşir ve bu ajanların etkisini güçlendirirler. 157 Bu etki artışının derecesi sıvı

konsantrasyonlarıyla ilişkilidir. Öyle ki; eş-MAC konsantrasyonundaki daha az potent

anesteziklerin (örn. desfluran ve sevoflurana kıyasla izofluran) nöromuskuler ileti üzerinde

daha fazla inhibitör etkisi olmalıdır. Bu konsepti destekleyen veriler, %1,25 izofluran ile

karşılaştırıldığında, %1,25 değerindeki desfluran ile anestezi uygulaması sırasında stabil bir

seğirme depresyonunun idamesi için gereken vekuronyum gereksiniminin %20 daha az

olduğunu gösteren bir klinik çalışmadan gelmektedir. 158 Aksine, eşdeğer

konsantrasyonlardaki desfluran, izofluran ve sevofluran, sis-atrakuryumun nöromuskuler

fonksiyon üzerindeki etkilerini benzer şekilde güçlendirir. Bu farlılıkların nedeni,

nöromuskuler bloker ajanlar arasındaki majör yapısal farklılıklar ile ilişkili olabilir.

Potent volatil anesteziklerin tümü genetik yatkınlığı olan kişilerde malin hipertermiyi tetikler. 159-161 Aksine, nitroz oksit malign hipertermi için zayıf bir tetikleyici ajandır. 161 Kafein ile kas

kontraktürü gelişimini değerlendiren çalışmalarda, kas kontraktürü nitroz oksitle 1,3 kat

artarken, izofluranla 3 kat, enfluranla 4 kat ve halotanla 11 kat artar. 161 Bu nedenle halotanın

malin hipertermiyi tetikleyen en güçlü volatil anestezik olduğu düşünülmektedir. Her nekadar

desfluran malin hipertermi gelişimi için zayıf bir tetikleyici ajan olsa da, beraberinde

nöromuskuler bloker olarak süksinil kolin kullanılmamışsa, alışılmadık şekilde bulguların

ortaya çıkışının geciktiği görülmüştür. 159-162

GENETİK/HÜCRESEL ETKİLER

Mutajenik ya da karsinojenik yanıta neden olan kimyasalları belirlemek amacıyla yapılan

testler sonucunda, nitroz oksit de dahil olacak şekilde tüm volatil anesteziklerin etkisinin

negatif olduğu kanıtlanmıştır. Kimyasal maddelerin mutajen ya da karsinojen niteliklerini

tanımlayan Ames testinin enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran ve nitroz oksit için negatif

olduğu gösterilmiştir. 149 Her nekadar Ames testi halotan için negatif ise de, metabolitleri

pozitif etkiye sahip olabilir.

Hemen hemen tüm volatil anesteziklerin hayvan çalışmalarında teratojen olduğu

gösterilmiştir, ancak insanlarda teratojen olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Hayvan

deneyleri gebeliğin erken dönemlerinde nitroz okside maruz kalma, artmış fötal resorbsiyon

olasılığını da içeren olumsuz etkilerle sonuçlanabilir. 163 Aynı hassasiyet potent volatil

anesteziklerin uygulanması sırasında gözlenmez. 164 Bununla birlikte, in utero dönemde

inhalasyon anesteziklerine maruz kalan yenidoğan hayvanlarda öğrenme fonksiyonu

bozulabilir. 165

Ameliyathanede çalışan ve eser konsantrasyondaki inhalasyon anesteziklerine, özellikle de

nitroz okside, kronik olarak maruz kalan personelin spontan abortus sıklığı üzerindeki

kaygılar sürmektedir. 163 Nitroz oksit, halotan, enfluran ve izofluranın eser

konsantrasyonlarına aralıklı olarak maruz bırakılan hayvan çalışmaları üreme üzerinde

olumsuz etkiye yol açmamıştır. 166 Metionin sentetaz ve timidilat sentetaz, nitroz oksit

uygulaması sırasında aktivitelerinde azalma görülen B12’ ye bağımlı enzimlerdir.

Mekanizmanın, B12 vitamininin içerdiği kobalt atomunun nitroz oksit tarafından geri

dönüşümsüz olarak okside edilmesi olduğu düşünülmektedir. Metionin sentetaz enziminin

inaktivasyon yarı ömrü, %70 nitroz oksit uygulaması sırasında %46’ dır (şekil 15-30).

Metionin sentetaz ve timidilat sentetaz sırasıyla, myelin ve DNA oluşumunda rol oynar. Bu

nedenle, sözü edilen değişikliklerin hızla gelişen fetus/embriyo üzerindeki etkileri

konusundaki endişeler haklı görünmektedir. Bu enzimlerin inhibisyonu aynı zamanda, kemik

iliği fonksiyonlarının baskılanmasına ve nörolojik bozukluklara da yol açabilir. Aslında,

nitroz okside 24 saat süreyle aralıksız olarak maruz kalan hastalarda kemik iliğindeki

megaloblastik değişiklikler gözlenirken 239, bu ajana dört gün süreyle maruz kalmak ise

agranulasitoza yol açmaktadır. Ayrıca, %15 konsantrasyondaki nitroz okside 15 güne kadar

maruz kalan hayvanlarda, ataksi, spinal kord ve periferik sinir dejenerasyonu ile kendini

gösteren nöropati gelişmiştir. Eğlence amaçlı olarak kronik nitroz oksit inhale eden kişilerde,

pernisiyöz anemiye benzer ve sıklıkla posterior lateral spinal kord dejenerasyonunu andıran

bir sensoryal motor polinöropati tanımlanmıştır. 167 Bu etkiler, B12 vitaminine bağlı enzimlerin

aktivitesinde görülen azalmaya bağlanmıştır.

Eser konsantrasyondaki volatil anesteziklerin konjenital gelişim ve spontan abortus üzerindeki

etkileri kanıtlanmamış da olsa, duyulan endişeler anestezik gazların ameliyathaneden

uzaklaştırılmasını sağlayan sistemlerin kullanılması ve kullanılmış gaza maruz kalma

durumlarında geçerli İş Güvenliği ve Sağlık Yönetimi standartlarının geliştirilmesiyle

sonuçlanmıştır. Ulusal İş Sağlığı ve Güvenliği Enstitüsü tarafından önerilen nitroz okside

maruz kalma düzeyi, tüm süre boyunca ortalama mililitrede 25 kısımdır (ppm). Halojenli

anesteziklere maruz kalma sınırı (nitroz oksitsiz olarak) 2 ppm’dir.

Obstetrik Etkiler

Uterus düz kaslarında, volatil anesteziklerin damar düz kasları üzerindeki etkilerine benzer

biçimde, doza bağlı olarak kontraktilite ve kan akımında azalma gözlenir; bu yanıtın volatil

anestezikleri arasında benzer olduğu gözlenmiştir. 168, 169 Sonuç olarak, acil sezaryenlerde

genel anestezi sağlamak için yaygın biçimde kullanılan teknik, 0,5 MAC gibi düşük

konsantrasyonda ve nitroz oksitle birlikte volatil anestezik uygulamasıdır. Bu uygulama,

özellikle uterus kontraksiyonlarının gerekli olduğu doğum sonrası dönemde, uterus atonisi ve

kan kaybı olasılığını azaltır. 170 Uterus kontraksiyonları 1 MAC üzerindeki volatil anestezik

konsantrasyonlarında bozulabilir, daha yüksek konsantrasyonlar yeni doğan solunumunun

başlamasını geciktirebilir. 170 Geride kalan plasenta parçasının çıkarılması gibi bazı

durumlarda uterus relaksasyonu istenebilir. Böyle durumlarda, volatil anesteziğin kısa süreyle

yüksek konsantrasyonda uygulanması avantaj sağlayabilir. Spinal ve genel anestezinin yeni

doğan üzerindeki etkileri APGAR skoru ve asit-baz dengesi aracılığıyla değerlendirildiğinde,

bu verilerin anestezi tekniğinden etkilenmediği görülmüştür. 171 Daha hassas nörolojik ve

davranış değerlendirme ölçümleri olan Scanlon Erken Neonatal Nörolojik-davranışsal Skalası

(ENNS) ve nörolojik ve adaptif kapasite skorunda (NACS) genel anestezi sonrasında geçici

depresyon gözlenmiştir; ancak bu bulgular doğumu izleyen 24. saate kadar sürmemiştir. 171,172

Cerrahi sonrasında fötal kayıp, birinci ya da ikinci trimesterde artmış görünmektedir, ancak

bu bulguların çoğu akut abdomen ya da travma gibi acil durumdaki hastalarda

gözlenmektedir. Genellikle elektif operasyonlar en az doğumdan sonraki 6. haftaya kadar, ya

da ikinci trimesterin sonu veya üçüncü trimesterin başına ertelenir. İyi bir fötal prognoz elde

etmeyi sağlayan en önemli faktör, anestezi ve cerrahi sırasında yeterli uterus kan akımını

sürdürmektir.

Karbondioksit Absorbanlarıyla Anestezik Yıkım (degradation)

Erişkin genel anestezi uygulaması sırasında anestezik maddelerin çoğu kapalı ya da yarı

kapalı solunum devreleri aracılığıyla verilir. Bu da, devrede karbon dioksit absorban

maddenin kullanımını zorunlu kılar. Günümüzde kullanılan karbondioksit absorbanlarıyla

ilgili problemlerden biri, monovalan hidroksit bazları içeren (KOH ve NaOH) kimyasal

yapılarıdır. Bu güçlü bazlar tüm günümüz potent anesteziklerinin yıkımına veya ayrışmasına

yol açar. 173 Anestezik ayrışma, potasyum hidroksit ile biraz daha fazladır. Potasyum içeren

ancak sodyum hidroksit içermeyen baryum hidroksit lime, soda lime’ dan (daha az KOH ve

daha fazla NaOH içerir) daha fazla anestezik ayrışmaya neden olur. 174 Halotan ve

sevofluranın karbon dioksit absorbanlarıyla reaksiyonu, bu anesteziklerin haloalkenlerine

ayrışmasıyla sonuçlanır. 5 Halotan eser miktarda BCDFE (2-bromo-2-kloro-1,1-dikloroeten)

oluşturacak şekilde ayrışır. Sevofluranın ayrışmasıyla, eser miktarda “Compound A” (2,2-

difloro-1-triflorometilvinil eter) oluşur. Her ne kadar bu haloalkenlerin oluşumunun, cerrahi

hastalarda belirgin klinik renal etkisi gösterilemese de, ratlarda nefrotoksik olduğu

kanıtlanmıştır. 175 Dehidrate karbondioksit absorbanlarında, desfluran, izofluran ve

sevofluranın ayrışması karbon monoksit oluşumuna yol açar. 176, 177, 248

Compound A, karbon monoksit ve alev alma ile ilgili konulara girmeden önce, sodyum ve

potasyum hidroksit içeriği azaltılmış ya da tamamen kaldırılmış ruhsatlı çok sayıdaki yeni

karbon dioksit absorbanından bahsetmek gereklidir. Amsorb Plus ve DrägerSorb Free adlı

yeni absorbanlar temel olarak kalsiyum hidroksit içerirler. Bu yeni absorbanlar sevofluran,

enfluran, izofluran ve desfluran ile kimyasal olarak reaksiyona girmezler; böylece karbon

monoksit ve compound A’ ya ayrışma söz konusu olmaz (Şekil 15-31). 178-180

Compound A

Sevofluran, karbondioksit absorbanlarıyla baz katalizli ayrışmaya maruz kalır ve “compound

A” adı verilen bir vinil eter oluşur. Compound A oluşumu, düşük akım uygulaması ya da

kapalı solunum devreleri varlığında ve sıcak ya da çok kuru CO2 absorbanları ile artar.

Baryum hidroksit lime, soda lime’ dan daha fazla compound A üretir: Bu durum CO2 atılımı

sırasında ortaya çıkan hafifçe daha yüksek absorban ısısına bağlanabilir. 174

Compound A’ nın inspiratuar gaz ile uygulandığı rat çalışmalarında, renal tubuler nekroz

eşiğinin 290 ile 340 kısım/milyon (ppm) x saat (örn. 50 ppm x 6 saat= 300 ppm.st) olduğu

gösterilmiştir (Şekil 15-32). 181, 182 Nefrotoksisite, proksimal tubuldeki kortikal meduller tubul

hücre nekrozu ile karakterizedir. 175 Serum BUN ve kreatinin düzeyi artışı, glukozüri ve

proteinüri eşlik eden biyokimyasal bulgulardır. 175, 181 Ayrıca, idrar yoluyla atılan tübüler

hücrelerden kaynaklı n-asetil-beta-D-glukozaminidaz (NAG) ve alfa-glutatyon-S-transferaz

(GST) gibi çok sayıdaki enzim de hücre hasar göstergesi olarak kullanılmaktadır. 175,181

Compound A’ ya bağlı gelişen nefrotoksisite eşiğinde türlere ait farklar vardır. 250 gramlık

ratlarda bu eşik yaklaşık olarak 300 ppm.saat, 181, 262 domuzlarda 612 ppm.saatin üzerinde, 183

maymunlardaysa 600-800 ppm.saat değerleri arasındadır. Kapalı bir devreden ya da düşük

akımlı sistemlerden sevofluran uygulanan hastalar ve sağlıklı gönüllülerde, inspiratuar

compound A konsantrasyonları soda lime ve baryum hidroksit lime ile sırasıyla, 8 ile 24 ve 20

ile 32 ppm arasındadır. 185-187 320 ve 400 ppm.saat kadar yüksek dozlara maruz kalma ile renal

fonksiyonu değerlendiren klinik parametrelerde belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir. 188,189

Randomize, prospektif gönüllü ve hasta çalışmalarında, düşük akımlı (0,5-1,0 L/dak) veya

kapalı devre sevofluran anestezisinin, gerek standart klinik renal fonksiyon parametreleri

(serum kreatinin ve BUN konsantrasyonları), gerekse deneysel renal fonksiyon yada yapısal

bütünlük göstergesi parametreler (proteinüri, glukozüri ve enzimüri) incelendiğinde olumsuz

renal etkileri gösterilememiştir.185,186,189,190-192 Aslında, düşük gaz akımıyla uzun süre uygulanan

sevofluranın, altta yatan renal hastalığı olanlar (plazma kreatinini > 1,5 mg/dL) üzerindeki

renal etkileri, yapılan çok sayıdaki çalışmayla incelenmiştir. 193,194 Bu çalışmalar sırasında,

maksimum sevofluranın dozu elde etmek ve compound A oluşumunu arttırmak için 1 LPM

değerinde taze gaz akımı uygulanmış, absorban madde olarak baryum hidroksit kullanılmış ve

minimal anestezik adjuvan madde verilmiştir. Sonuç olarak, sevofluranın renal fonksiyonu

gösteren standart klinik ve biyokimyasal parametreler üzerinde olumsuz etkisi olmadığı

gösterilmiştir. Elektif operasyona alınan hastalardan elde edilen yeni bulgular, serum BUN ve

kreatinin düzeylerinde değişime yol açmadan gelişen geçici proteinüri, glukozüri ve

enzimürinin, desfluran, izofluran ve propofol anestezi uygulamalarından sonra da

görüldüğünü göstermiştir. 186,187 Randomize, prospektif çalışmalardan elde edilen veriler

düşük akımlı sevofluran anestezisinin renal emniyetinine dair sağlam kanıtlar sunsa bile,

sevofluranın renal emniyeti hala tartışılıp, sorgulanmaktadır. 195,196

Klinikte düşük akımla uygulanan sevofluranın düşük renal hasar olasılığının, açığa çıkan

compound A düzeylerinin az olmasından başka bir açıklaması daha vardır. Compound A’ nın

kendisi organlar üzerinde toksik değildir. Compound A’ nın, sistein konjugatlarına

biyodegredasyonu ve daha sonra bu konjugatlar üzerindeki etkisiyle potansiyel toksik

thiollere dönüşüme neden olabilen beta-liyaz adlı renal enzimin etkisi toksik etkilere yol açar

(Şekil 15-33). 182,197 Compound A’ nın türler arasında sistein-s konjugatlarına

biyotransformasyon farklarını gösteren kanıtlar vardır. 198 Yeni elde edilen kanıtlar, sistein

konjugatlarının iki farklı yol ile (ya da her ikisiyle birden) uzaklaştırılabileceğini

düşündürmektedir.199 Detoksikasyon yoluyla, organ toksisitesine yol açmayan merkapturik

aside asetillenebilirler, ya da böbreklerde bulunan ve renal beta-liyaz adı verilen bir enzim

üzerine etki ederek reaktif ara maddeler oluştururlar (toksifikasyon yolu). Bu reaktif ara

maddeler ratlarda görülen renal hücre nekrozundan sorumludur. İnsanlardaki beta-liyaza

bağımlı metabolizma yolu, ratlardakinden çok daha az kapsamlıdır (8 ile 30 kat kadar daha az

aktif). 198 Böylece, ratlarla karşılaştırıldığında insanlar belirgin ölçüde daha az compound A

dozları alır ve compound A’nın daha düşük bir fraksiyonu renal beta-liyaz yolu ile metabolize

olur. Bu durum ratlarla karşılaştırıldığında, sevofluranın gönüllü ve hasta çalışmalarında

gözlenen emniyetinin açıklaması olabilir. Son olarak, farmakovijilans çalışmaları da,

sevofluranın nefrotoksik olmadığı izlenimi vermektedir. Klinikte yaklaşık olarak 1 dekattan

beri kullanılmakta olan sevofluran için, Amerika Birleşik Devletleri dışında pek çok ülkede

akım kısıtlaması bulunmamaktadır. Literatürde sevofluranın renal hasar yaptığını gösteren bir

adet olgu dahi bulunmamaktadır.

Karbon Monoksid ve Isı

Normal su içeriği (%13 ile 15) %5’ in altına inerse, CO2 absorbanı sevofluran, desfluran,

enfluran ve izofluranı, karbon monokside ayrıştırır. 176,177,200 Bu ayrışma, anesteziğin

absorbanla gösterdiği ekzotermik reaksiyonun sonucudur. Anesteziğin molekül yapısı ve

karbon dioksid absorban maddede güçlü baz varlığı, CO2 oluşumunda rol oynar. Desfluran,

enfluran ve izofluran CO oluşumunda gerekli olan diflorometoksi parçası içerir. CO2

absorbanları ile oda ısısında ya da oda ısısının biraz üzerinde yapılan çalışmalar, 1 MAC’ ın

biraz altındaki desfluran ve enfluranın sırasıyla 8000 ve 4000 ppm CO2 oluşumuna yol

açarken, yaklaşık olarak 2 MAC değerindeki sevofluranın 79 ppm CO2 oluşumuna yol

açtığını göstermiştir. 176 Desfluran, dehidrate baryum hidroksid ile birlikte uygulandığında

açığa çıkan CO miktarı, soda lime ile açığa çıkandan 3 kat daha fazladır, ancak sevofluranla

bu miktar önemsiz denecek kadar azdır. Klinikte kullanılan CO2 kanister ısısı 25 ile 45 oC

arasındadır, ancak çok düşük taze gaz akımı uygulandığında bu ısı daha fazla olabilir.

Sevofluran, laboratuar şartlarında CO2 kanister ısısı kontrol edilmeden kuru baryum

hidroksitle uygulanırsa, ortaya çıkan ekzotermik reaksiyon kanister ısısını arttırabilir.

Sevofluran uygulaması sırasında kanister ısısı 80 oC’ yi aşarsa, belirgin CO üretimi görülür. 177

Karbon dioksid absorbanı kurumuş olan anestezi cihazı ile uzun süreli yüksek taze gaz akımı

uygulanması sonucunda CO zehirlenmesi olguları bildirilmiştir. 201-204 Deneysel ortamda,

baryum hidroksitin 14 saat süreyle 10 L/dakika taze gaz akımı uygulanarak gece boyunca

kurutulması, desfluran kullanımı sırasında belirgin CO oluşumuna yol açmazken, 24-66 saat

süreyle uygulanan taze gaz akımı ile kurutma işlemi belirgin CO oluşumuna yol açmıştır. 205

Desfluran, anhidroz CO2 absorbanlarıyla en fazla CO açığa çıkaran ajanken, sevofluran en

fazla ısının açığa çıkmasına yol açar. Güçlü ekzotermik reaksiyon belirgin ısı üretimine, alev

almaya ve hasta yaralanmalarına yol açar. 206,207 Sevofluran % 11’in altındaki

konsantrasyonlarda yanıcı olmasa da, CO2 absorban madde ile teması sonucunda açığa çıkan

formaldehid, metanol ve format tek başına ya da oksijenle birlikte yüksek kanister ısısında

yanıcı olabilir. 1 MAC sevofluran deneysel olarak kuru absorbanlarla uzun süreli temas

ederse, 300 oC’ yi aşan kanister ısıları ortaya çıkar ve duman, plastik parçaların erimesi,

patlamalar ve yangın görülebilir.

Anestezikleri ayrıştırmayan (compound A ya da karbon monokside) yeni absorbanlar

bulunmaktadır ve bunların ekzotermik reaksiyonları azalttığı düşünülmektedir. Hasta

güvenliği açısından bakıldığında, destrüktif nitelikte olmayan CO2 absorbanının yaygın

kullanımı izlenecek yol olmalıdır. 173 Bu yeni CO2 absorbanlar (Amsorb Plus ve

DrägerSorb Free) yüksek maliyet ve baryum hidroksit lime ve soda lime’ dan daha düşük

absorbsiyon kapasitelerine rağmen faydalı olabilirler. Destrüktif olmayan absorban kullanımı,

anestezik maddenin bozulmasına bağlı tüm potansiyel komplikasyonları ortadan kaldırır ve bu

komplikasyonların sonucunda ortaya çıkan ilave laboratuar testler, hastanede kalış süresi ve

tıbbi/yasal masraflar gibi olası ek giderleri en aza indirir. Bu yeni absorbanların rutin klinik

kullanımda benimsenmesi, anestezi cemiyetinin hasta emniyetiyle ilgili hedefleriyle tutarlıdır.

ANESTEZİK MADDE METABOLİZMASI

Flora Bağlı Nefrotoksisite

Halojenli anesteziklerin nefrotoksisiteye yol açan serbest inorganik flora metabolize olması

(biotransformasyon), günümüzde metoksifluran için kabul edilen bir olgudur. Metoksifluran,

daha az oranda da enfluranın metabolize olması, renal toplayıcı tubullerde iyi tanımlanmış

olan hasarla sonuçlanmaktadır. 208,209 Bu anesteziklerle ortaya çıkan nefrotoksisite,

vazopressine yanıt vermeyen, dilue poliüri, dehidratasyon, hiponatremi, hiperozmolarite,

BUN ve kreatinin artışıyla karakterize olan yüksek debili renal yetersizlik şeklinde kendini

gösterir. Bu anesteziklerin metabolizması ile artmış plazma flor konsantrasyonları arasındaki

ilişki, “flor hipotezi” nin geliştirilmesine neden olmuştur..208 Nefrotoksisite, volatil

anesteziklerin flora metabolize olmasıyla gelişir; renal hasara yol açan son madde inorganik

flordur. Bu hipotez kısa süre önce, sevofluranın serum flor konsantrasyonunu geçici olarak

arttıracak şekilde %5 oranında metabolize olması nedeniyle, yeniden araştırılmıştır. Ancak

sonuçta renal konsantrasyon defektine yol açmadığı görülmüştür. 209 Geleneksek hipotez, hem

yüksek sistemik flor konsantrasyonunun süresinin (flor zaman grafiğinde eğrinin altında kalan

alan), hem de maksimum flor konsantrasyonunun (50 µM üzerindeki maksimum değerlerin

toksik eşiği temsil ettiği görülmüştür) nefrotoksisite ile ilişkili olduğu iddia eder (Şekil 15-

34). 208 Florid konsantrasyonlarına oranla sevofluranın emniyetli, enfluranınsa nisbeten

emniyetli olması, metoksiflurana oranla vücuttan daha hızlı uzaklaştırılmaları, plazma flor

konsantrasyonunun hızla düşmesi ve sonuç olarak metabolize olan anestezik madde

miktarının daha az olması nedeniyledir. 210

Konuya açıklık kazandıran yeni bir yayın, renal toksisiteyi açıklayan geleneksel flor

hipotezinin modifiye edilmesine neden olmuştur. 211 Metabolizmanın yeri, toksisiteyi

belirlemede önemli bir faktördür (örn. nefrotoksisiteye yol açan renal metabolizma).

Metoksifluran böbrekte, sevofluran ve enflurana oranla flora çok daha fazla metabolize olur.

Bu durum, böbrekte metoksifluranın metabolizmasından sorumlu çok sayıdaki sitokrom P450

enzimi (P450-2A6, P450-3A, P450-2E1) ile ilişkili olabilir. 211 Aksine, sevofluran ve enfluran

primer olarak sitokrom P450-2E1 tarafından metabolize olur. Metoksifluran metabolizması

ve/veya metoksifluran metabolizmasında rol oynayan P450 izoenzimleri aracılığıyla oluşan

renal flor, bu anesteziğe bağlı oluşan nefrotoksisiteden sorumlu olabilir. Bu nedenle,

sevofluran ve enflurana uzun süreyle maruz kalma sonrasında ortaya çıkan nisbeten yüksek

plazma flor düzeyine bağlı toksisite potansiyeli, renal deflorinasyonun minimal olması

nedeniyle ortadan kaldırılabilir. Renal konsantrasyon defektlerinin bu anesteziklerle

görülmeme nedeni böylece açıklanabilir. 209,211,273

Total anestezik dozu, enzim indüksiyonu ve obezite gibi faktörlerin biotransformasyonu

arttırdığı kanıtlanmıştır. Fenobarbital, fenitoin ve izoniazid gibi ilaçlar hepatik sitokrom P450

enzimlerinin aktivitesini arttırır. 212 Obezite, halotan, enfluran ve izofluranın

metabolizmasında (deflorinasyon) artmışa neden olur. Bununla birlikte, obezitenin

sevofluranın deflorinasyonu üzerindeki etkisi açıklık kazanmamıştır. 213

Metabolizmaya Bağlı Karaciğer Hasarı:

Halotan Hepatiti

Günümüzde kullanılan volatil anesteziklerin çoğu karaciğerde postoperatif fonksiyon

bozukluğuna yol açsa da, en fazla halotan üzerinde odaklanılmıştır. Bunun nedeni kısmen,

halotanın oksidasyon yoluyla açığa çıkan ve daha sonra hapten gibi davranarak immün

reaksiyonu tetikleyen metabolitinin karaciğer sitokromlarına bağlanmasıdır. Bu

hipersensitivite reaksiyonu şiddetli karaciğer hasarı ve fulminan karaciğer yetersizliğiyle

ilişkilidir. Postoperatif sarılık ve anormal karaciğer enzim değerleri görülmesinin, viral

hepatit, varolan karaciğer hastalıkları (Gilbert hastalığı gibi), kan transfüzyonu, septisemi, ilaç

reaksiyonları, intra ve postoperatif hipoksi ve hipotansiyon ve cerrahi prosedüre bağlı gelişen

direkt doku travması gibi pek çok sebebi vardır. 150 Halotan uygulamasından 28 gün sonra

bilinen başka bir karaciğer rahatsızlığı nedeni olmayan kişilerde görülen karaciğer hasarı

halotan hepatiti şeklinde tanımlanır ve tanı genellikle diğer olasılıkların elimine edilmesi

yöntemiyle konur.

Halotan klinik kullanıma 1956 yılında sunuldu ve 1958 yılında halotan ile anestezi sonrasında

görülen açıklanamayan sarılık ile ilgili olgular bildirilmeye başlandı. 1963 yılında en az 350

%18 oranında metabolize olduğu ve 214 metabolitlerin oksidatif yolla metabolize olduğu

gösterildi. Halotanın hepatik sitokrom P450 2E1 ile oksidatif metabolizmasının, karaciğer

mikrozomal proteinlerini kovalent olarak modifiye eden reaktif ara ürün trifloroasetil (TFA)

tarafından katalizlendiği bilinmektedir. Bu kompleks bazı kişilerde, immunoglobulin G

antikorlarıyla karakterize bir immun yanıt gelişimine yol açabilir. Ancak halotan hepatiti iki

klinik sendromdan biri olarak ortaya çıkar ve sadece bir tanesinin immun mekanizmayla

açıklanması olasıdır. 150,215 Sendromlardan her biri sorunsuz bir anestezi ve cerrahi sonrasında

doz-zaman ilişkisinden bağımsız olarak ortaya çıkabilir. En çok görülen, halotan alan

erişkinlerin %20’ ye yakınında görülen hafif, kendiliğinden kaybolan postoperatif hastalıktır.

Bu durum halotanın redüktif metabolizmasına bağlanmıştır ve düşük oksijen ya da hipoksi

söz konusu olduğunda bu yolla metabolizma artar. İzofluranın, desfluran, sevofluran ve

enfluran ile redüktif metabolizma söz konusu değildir. Bu durum halotanın karaciğer kan

akımını (hem portal ven, hem de hepatik arter kan akımı) azaltan tek volatil olduğu gerçeğiyle

ilişkili olabilir. 216,217 Redüktif metabolizma sonrasında ortaya çıkan tipik hepatit tablosu,

bulantı, letarji, ateş, transaminazlarda orta derecede artış ve nadiren geçici sarılıkla kendini

gösteren, hızlı gelişimli (1-3gün), fakat hafif seyirli ve ilerleyici olmayan karaciğer hasarıdır.

İmmun hepatit mekanizmasının aksine, tekrarlayan uygulama gerekmez; halotan ile ilk

temasta görülebilir.

Yakın zamanda yapılan çok sayıdaki araştırma, halotana bağlı ve immun sistem aracılı hepatit

gelişiminde redüktif metabolizmanın önemli rol oynadığını düşündürmektedir. 150 Halotanın

bir metabolitinin karaciğerdeki sitokromlara bağlanmasıyla hapten gibi davranabileceği ve

hipersensitivite yanıtına neden olma ihtimali vardır. 218 Bu olasılığın desteklenmesinin nedeni,

eozinofili, ateş, dökünütü, artralji gibi klinik hepatit bulgularıyla birlikte halotana daha önce

maruz kalma hikayesinin olmasıdır. Yakın akrabalarda bildirilen halotan hepatiti olguları

nedeniyle genetik yatkınlık olasılığı üzerinde durulmuştur. 215 İmmun sistem aracılı

mekanizmayı düşündüren en güçlü kanıt halotan hepatit tanısı olan hastaların %70’inin

dolaşımında bulunan immunoglobulin G (IgG) antikorlarıdır.150, 218 Bu antikor halotanın

redüktif metabolitine karşı değil, oksidatif bir madde olan TFA halidine karşı gelişir. TFA

halid hepatosit yüzeyine yapışır (Şekil 15-35). 219 Halotan uygulaması sonrasında enzim-bağlı

immunosorban ve “immonoblotting” teknikleri aracılığıyla yapılan ölçümler sonucunda, rat

karaciğerinde TFA proteinlerinin varlığı gösterilmiştir. Bu değişime uğramış proteinler,

immun sistem tarafından neoantijen olarak görülerek, antikor oluşumuna yolaçabilirler. Bu

antikorlar günümüzde anti-TFA albümin aktivitesinin insan serum örneklerinde, ELISA

yöntemiyle belirlenmesiyle tanınabilir. 220

Halotan uygulaması sınrasında görülen ve sitokrom P450 2E1 sistemiyle bağlantılı bu

metabolik yol, enfluran, izofluran ve desfluran uygulamalarında görülen metabolik yol ile

benzerdir. Ancak, neoantijenlerin görülmesi, her ajanın metabolize olma miktarı ile ilişkilidir.

Bu da, antijenik yük açısından sıralamanın, halotan > enfluran > izofluran > desfluran

şekilinde olduğunu düşündürmektedir. 221 Aslında literatürde, bu anesteziklerin tümünün

immun sistem aracılı hepatit ile ilişkili olduğunu gösteren olgu sunumları bulunmaktadır. 220,

222, 223, 311 Halotana bağlı gelişen fulminan hepatit insidansı 1/35,000 iken, 224 izoflurana bağlı

karaciğer yetersizliği gelişme oranı sadece 1/3,500,000 dir; desfluran ile daha da düşük bir

oran beklenir. İnsanlarda sevofluran ile gelişen karaciğer nekrozu olgusu bulunmamaktadır.

Sevofluran TFA halide metabolize olmaz; daha ziyade neoantijen özellikte olmayan

heksafloroizopropanole metabolize olur (Şekil 15-36). 147 Desfluran volatil anestezikler

arasında en az metabolize olandır, metabolizması sonucunda çok az miktarda yan ürün açığa

çıkar. Sadece bir olguda desfluran kullanımına bağlı hepatotoksisite bildirilmiştir.220 Bu

hastanın 18 ve 12 yıl önce olmak üzere iki kez halotana maruz kalarak sensitize olması, masif

hepatotoksisiteye neden olmuştur. Bu hastanın serumunda anti-TFA antikorlar tanımlanmıştır.

Burada başka bir problem daha vardır. Hepatite yolaçan immunolojik hafıza ilk halotan

temasından 28 yıl sonra görülmüştür. 225 Ayrıca bir anestezik ile temas sonucunda farklı bir

başka anesteziğe karşı sensitizasyon gelişimi de bildirilmiş ve bu olay “cross-sensitivite”

olarak adlandırılmıştır. 220,226 Kısa bir süre önce bu otoantikorların, anesteziklerin düşük

dozlarına kronik olarak maruz kalan sağlık personelinin (PACU hemşireleri, anestezi

hemşireleri, anesteziyologlar) %10’unda bulunduğu gösterilmiştir. 221,227 Bu sonuçlar endişe

verici olmasa da, ilgi çekicidir ve metabolizma hızı yüksek anesteziklerin ameliyathaneden

uzaklaştırılması gerektiği inancının doğrulanması gereklidir. Halotanın klinik kullanıma

sunulmasını izleyen 2 yıl içinde neden olduğu karaciğer hasarını bildiren olgu sunumlarının

varlığına rağmen, halotan ile ilişkili hepatit ve fulminan hepatik yetersizlik olgularının

mekanizması ile ilgili günümüzdeki konsensusa ulaşılması, 35 yıl süren bir araştırma ve

tartışma süreci sonunda olmuştur. Halotanın erişkin cerrahi olgularda kullanılmaması ve

pediyatrik hastalarda kullanımının şiddetle engellenmesi gerektiği görüşü bu araştırmacıların

fikridir. Hernekadar pediyatrik hastalarda hepatit insidansı çok düşük görünse de, endişemiz

hayatın ileri yıllarında tekrarlayan anestezi uygulamaları sırasında immunolojik hafızanın

hepatite yol açmasıyla ilgilidir. Halotanın eser miktarına kronik olarak maruz kalan sağlık

çalışanlarının sağlık durumu da bir başka endişe sebebidir. Yeni volatil anesteziklerin

hepatotoksisite potansiyeli oldukça düşüktür ve bir fulminan karaciğer vakasının bile

önlenebilmesi önemli olduğundan, halotan, enfluran gibi eski ve fazla oranda metabolize olan

anesteziklerin kullanımından kaçınılması gereklidir.

VOLATİL ANESTEZİKLERİN KLİNİK KULLANIMI

Anestezi İndüksiyonu

Günümüzde anestezi intravenöz yolla uygulanan sedatif-hipnotiklerle sağlansa da, volatil

anesteziklerin maske yoluyla bu amaçla kullanımı giderek artan ilgi görmektedir. Bu

pediyatrik anestezide olağan bir uygulamaysa da, erişkinlerde daha nadir uygulanır.

Siklopropan ve eterin kullanıldığı dönemde, maske ile anestezi indüksiyonu standart

yöntemdi. Bu tekniğe olan ilginin yeniden artması, daha yeni, potent, solubilitesi zayıf ve

keskin kokulu olmadığından kolaylıkla inhale edilebilen bir anestezik olan sevoflurana

bağlanabilir.228 Gaz anesteziklerle indüksiyon tekniğinin önemli bir özelliği, hastanın hızlı

biçimde derin nefes alması ve bu şekilde tarihte kullanılan yüksek solubuliteye sahip eter ile

görülen anestezinin 2 aşamasına ait (eksitasyon, salivasyon, öksürme, hareket) istenmeyen

yan etkilere yol açmamasıdır. Pediyatrik hastalarda halotanla anestezi indüksiyon uygulaması

oldukça yaygın bir uygulamadır. Erişkin hastalarda maskeyle indüksiyonun yeniden önem

kazanması, bu tekniğin sevofluran ile uygulanmasıyla sağlanan potansiyel emniyet ve

faydalarına odaklıdır. 229-232 Volatil ajanla indüksiyon spontan solunumun korunmasını

sağlarken, yüksek dozdaki sevofluran solunumu baskıladığından hastalar zorunlu olarak kendi

anestezi derinliklerini regüle ederler, bunlar volatil ajanların emniyetine ilişkin temel

konulardır. Eğer 2. aşamada görülen eksitasyon sırasında problem olsaydı, ajanın güvenliğine

ilişkin endişeler söz konusu olurdu, ancak klinik çalışmalar durumun gerçekte böyle

olmadığını göstermiştir. Sevofluranın düşük kan: gaz solubilitesi indüksiyonu hızlandırır. %8

sevofluranın maskeyle uygulanması sırasında şuur kaybı tipik olarak ortalama 1 dakika içinde

gelişir. Spontan solunumu koruması ve sekresyona yol açmaması nedeniyle sevofluran

erişkinlerdeki zor hava yolu yaklaşımında da kullanılır. 233 Zor hava yolundan şüphelenilen

durumlarda tercih edilen geleneksel “uyanık değerlendirme” (uyanık hastada direkt

laringoskopinin tolere edilmesine izin veren dozdaki ilacın titre edilerek iv yolla

uygulanması), laringoskopik değerlendirme tolere edilinceye kadar spontan solunum

aracılığıyla yüksek konsantrasyonda sevofluran uygulanması şeklinde modifiye edilmiştir.

Maske ile %7 oranında sevofluran uygulamasından 2 dakika sonra laringeal maske başarılı

biçimde yerleştirilebilir. 230 İnspiratuar gaz karışımına nitroz oksid eklenmesi indüksiyonu

fazla etkilemez. Gaz indüksiyon tekniği önceden verilen benzodiazepinlerle desteklenirken,

opioidlerin önceden verilmesi apne gelişimine yol açabilir. 231 Bu tekniğin faydası, klinisyenin

dikkatini indüksiyon sekansı sırasında uygulayacağı ilaçlara ve onları iv yolla uygulamaya

vermektense, sadece havayoluna yöneltebilmesidir. Daha önemlisi, bu teknik hastaların %90’

dan fazlası tarafından onaylanmıştır. Sevofluranın maskeyle anestezi indüksiyonda

kullanımıyla ilgili pek çok teknik tanımlanmıştır. Bunlar; devrenin önceden doldurulması

(yeniden soluma balonunun boşaltılması, kaçak (pop-off) valfinin açılması, vaporizörün

8L/dak taze gaz akımı ile birlikte %8’e ayarlanması ve maskenin hastaya uygulanmasından

önce 60 saniye süreyle bu ayarın sürdürülmesi) ekspirasyon sonu volümden maksimum

inspiratuar volüme ulaşılacak şekilde uygulanan tek solukla indüksiyon ve ard arda alınan

derin solukları içerir. Bu yöntemlerin tümü genellikle 1 dakika içinde başarılı biçimde şuur

kaybı sağlamaktadır.

Anestezi İdamesi İçin

Volatil anestezikler anestezi idamesinde kullanılan en popüler ajanlardır. İnhalasyon yoluyla

kolayca uygulanırlar, hızla titre edilirler, hatırlamayı önlemede yüksek güvenlik sınırına

sahiptirler ve anestezi derinliği, doku düzeyleri end-tidal konsantrasyon monitorizasyonuyla

izlenirken, hızla ayarlanabilir. Etkileri yaş ya da vücut yapısından bağımsızdır. Bu ajanların

ameliyathanede, iskelet kası gevşemesi, çoğu vakada kalp debisi ve serebral kan akımının

korunması ve nisbeten öngörülebilen bir iyileşme profili sağlamak gibi bazı olumlu özellikleri

vardır. Analjezik etkilerinin olmaması, postoperatif bulantı ve kusmaya neden olmaları,

karbon monoksid zehirlenmesi ve hepatite yol açmaları, günümüz volatil anesteziklerinin

dezavantajlarından bazılarıdır.

FARMAKOEKONOMİ VE AHLAKİ DEĞERLERE DAYANAN KARARLAR

Günümüzdeki maliyet politikaları, klinisyenleri sürekli olarak, antiemetikler, nöromuskuler

blokerler ve volatil ajanlardan daha ucuz olanı kullanma konusunda baskı altında tutmaktadır.

Klinisyenler bu politikalara yenik düşerse, değerlere dayalı anestezi uygulamasına

odaklanmalıdırlar. Bu uygulama, en uygun maliyetle en iyi sonuçların elde edilmesini

sağlamak içindir. Değerlere dayalı karar alınmasında rol oynayan faktörler, ilacın etkinliği,

yan etkileri, ilacın maliyeti ve dolaylı etkilerdir. Etkinlik açısından değerlendirildiklerinde,

volatil anesteziklerin tümü benzerdir; cerrahi girişimler sırasında anestezi sağlamak için

kullanılır ve etkileri kolayca geri döndürülebilir. Yan etkiler söz konusu olduğunda,

gözönünde bulundurulması gereken konular; ciddi yan etki ya da toksisiteye karşılık

yönetilebilen yan etkiler ve bu yönetilebilen yan etkilerin maliyeti ne ölçüde arttırdığıdır.

Ciddi yan etkilere gelince, en ucuz volatil anestezik kullanılıyorsa, kalbi aritmilere duyarlı

kılması ve fulminan hepatik nekrozla sonuçlanabilen immun yanıta yolaçması nedeniyle

hayatı tehdit etme potansiyeline sahip olduğu unutulmamalıdır. Halotanın ameliyathaneye

uygun bir ajan olmadığı konusunda güçlü kanıtlar sunulabilir. Volatil anestezklerin sık

karşılaşılan ortak yan etkisi bulantı ve kusmadır. Volatil anestezi sonrasında görülen bulantı,

kusmayı tedavi etmek için kullanılan ilaçlara olan ihtiyacın, akla yakın biçimde yapılan

maliyet değerlendirmeleriyle tartılması gereklidir. Direkt maliyet, basit bir biçimde sıvının

mL’si başına ya da şişe başına hesaplanan maliyetten ibaret değildir. Daha çok, istenen MAC

düzeyine ulaşmak için gereken anestezik potensi, taze gaz akımı ve anestezik madde

maliyetinin beraber hesaplanmasından oluşur. 2 L/dakika taze gaz akımıyla birlikte uygulanan

desfluran ve sevofluranın yaklaşık olarak 13 $ ile 15 $ /saatlik bir maliyeti vardır. 2 L/dakika

taze gaz akımıyla birlikte uygulanan izofluran için bu maliyet 1 $ ile 2 $ / MAC-saattir. 234

Sevofluran ve desfluran uygulaması sırasında sadece taze gaz akımının yarıya indirilmesiyle

saatlik MAC başına maliyet, bu ajanların etkinlik ve hızını kısıtlamadan, yarıya düşürülebilir.

Dolaylı maliyet belki de belirlenmesi en güç olandır, ancak yeni volatil ajanların maliyetinin

hesaplanması sırasında en önemli konu olabilir. Dolaylı maliyete, ameliyathanede kalma

süresine ilişkin maliyet, PACU’ da kalmanın maliyeti ile karşılaştırıldığında PACU’ da

kalmadan daha düşük basamaktaki bir servise transferin sağladığı düşük maliyet, harcanan iş

gücünün maliyeti, anestezik ajana bağlı gelişen kötü sonuçların ortaya çıkardığı hukuksal

problemlere ait maliyet gibi prognozla ilgili masraflar örnek olarak verilebilir.

Daha yeni ve pahalı volatil anestezikler olan sevofluran ve desfluran kullanımının

savunulmasının en önemli nedeni bu ajanlarla anesteziden uyanma hızının yüksek olmasıdır.

Bu yüksek hızın çalıştığımız ambulatuar anestezi ortamına ve opere edilen hastaların hızlı

sirkülasyonuna uygun olduğu görülmektedir. Bu tez, klinisyenin becerilerinden birinin volatil

anesteziklerin titrasyonu olması gerektiği temel bilgisiyle çelişmektedir. Anestezik ajandan

bağımsız olarak, klinik tecrübe ya da işlenmiş EEG monitörlerinin (bispektral indeks gibi)

yardımıyla erirliği en yüksek ajanlarla bile iyi bir titrasyonla anesteziden hızlı uyanma

sağlanabilir. Ancak, uzun süren operasyonlarda erirliği az (fakat en pahalı) olan ilaçların

kullanımını destekleyen güçlü kanıtlar bulunmaktadır (15-37).3 Bu durumda yüksek olan

anestezinin direkt maliyeti, daha hızlı uyanma ve uyanma odasından daha çabuk çıkma gibi

çok daha ideal bir iyileşme profili ile dengelenir. İlginç bir biçimde, kısa süren operasyonlarda

erirliği düşük ajan kullanımının, taburculuk süresi üzerinde avantajı olduğunu göstermek

zordur.

TEŞEKKÜR

Yazar, Iowa Üniversitesi, Anesteziyoloji Departmanından Dr Philip Schmid’e bu bölümün

daha önceki baskısında bulunan “Farmakokinetik Prensipler” başlıklı bölüme olan

katkılarından dolayı teşekkür eder.

ŞEKİLLER

Şekil 15-1. İnhalasyon anesteziklerinin kimyasal yapısı. Halotan, halojenlenmiş etan derivesi

niteliğindeki bir alkendir. İzofluran ve enfluran metil etil eter yapıdaki izomerlerdir.

Desfluran, klor atomunun yerini florun alması ile izoflurandan ayrılır, sevofluran bir metil

izopropil eterdir.

Şekil 15-2. Alveoler anestezik konsantrasyonunun (FA), inspiratuar konsantrasyona doğru

yükselmesi, solubilitesi en düşük anestezikler olan nitroz oksit, desfluran ve sevofluranla en

hızlıdır. Halotan gibi daha yüksek solubiliteye sahip ajanlarla yükselme hızı çok yavaştır.

Tüm veriler insan çalışmalarına aittir. (Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II ve ark:

Comparison of kinetics of sevoflurane and izoflurane in humans. Anesth Analg 72: 316,

1991; Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II ve ark’ dan uyarlanmıştır: Kinetics of desflurane,

izoflurane and halothane in humans. Anesthesiology 74: 489, 1991).

Şekil 15-3. İkinci gaz etkisini gösteren bir grafik ve formüller. Bu hipotetik örnekte ilk

inspirasyonda ikinci gaz potent anesteziğin %2’ si kadar konsantrasyonda olacak ve birinci

gazın (nitroz oksit) %50’ sinin tutulumunu sağlayacak şekilde ayarlandı. İkinci gaz nitroz

oksidin alımı nedeniyle konsantre oldu (orta panel). İnspiratuar ikinci gazın (Fı=%2)

yenilendiği bir sonraki solukta, nitroz oksidin bir önceki solukta alımı sonucunda, ikinci gaz

%2,7 olacak şekilde konsantre oldu.

Şekil 15-4. Nitroz oksit alan köpeklerden elde edilen grafiğin üst yarısında konsantrasyon

etkisi gözlenmektedir. %70 nitroz oksit uygulanmasıyla, %10 oranında uygulanan nitroz

okside oranla FA/FI yükselmesi çok daha hızlıdır. İkinci gaz etkisi alttaki grafikte

gösterilmiştir. %0,5 halotan %70 nitroz oksitle birlikte verildiğinde FA/FI oranı, %10 nitroz

oksitle verilmesine oranla, çok daha hızlı yükselir. (Epstein R, Rackow H, Salanitre E ve ark’

dan uyarlanmıştır: Influence of the concentration effect on the uptake of anesthetic mixtures:

The second gas effect. Anesthesiology 25: 364, 1964).

Şekil 15-5. Ventilasyon dakikada 2 Litreden 8 Litreye artırılırsa, FA/FI oranı daha hızlı artış

gösterir. Solubilite ventilasyonun bu etkisini değiştirir; örneğin, bu etki solubilitesi en az olan

anesteziklerle (nitroz oksit) en fazla iken, solubilitesi daha fazla olan anesteziklerle (halotan)

en azdır. (Eger EI II: Ventilation, circulation and uptake. In Eger EI II (ed): Anesthetic

Uptake and Action, p 122. Baltimore, Williams & Wilkins, 1974).

Şekil 15-6. Eğer ventilasyon sabit değerdeyse, kardiyak debide dakikada 2 L’den 8 L’ ye

artış, anestezik tutulumu (uptake) şiddetlendirerek, alveoler anestezik konsatrasyonunu azaltır,

böylece FA/FI artış hızı yavaşlar. Bu etki daha soluble olan anestezikler (halotan) ile, az

soluble anesteziklerle (nitroz oksit) olduğundan daha belirgindir. (Eger EI II: Ventilation,

circulation and uptake. In Eger EI II (ed): Anesthetic Uptake and Action, p 131. Baltimore,

Williams & Wilkins, 1974).

Şekil 15-7. Ventilasyon/perfüzyon anormalikleri söz konusu olmadığında, alveoler (PA) ya da

end-tidal (PET) ve arterial (Pa) anestezik parsiyel basınçları hep birlikte (düz çizgi), inspiratuar

parsiyel basınç değerine doğru artarlar (PI). Kardiyak debinin %50’ si akciğerlerden şant

şeklinde geçtiğinde, arteriyel parsiyel basınç artış hızı yavaşlarken, end-tidal parsiyel basınç

değerinin (kesintili çizgiler) yükselme hızı artar. Şantın etkisi, solubilitesi en az olan

anesteziklerle en fazladır. (Eger EI II, Severinghaus JW den uyarlanmıştır: Effect of uneven

pulmonary distribution of blood and gas on induction with inhalation anesthetics.

Anesthesiology 25: 620, 1964).

Şekil 15-8. Anestezik gazların eliminasyonu, end-tidal anestezik konsantrasyonunun (FA),

uygulama sırasındaki son ve eliminasyonun başlamasından hemen önceki FA değerlerine

(FAO) oranı şeklinde tanımlanır. Anestezik sunumunun sonlanmasını izleyen 120 dakika

boyunca, sevofluran ve desfluranın eliminasyonu, izofluran veya halotana göre 2 ile 2,5 kat

daha hızlıdır (ordinat için skala logaritmiktir). (Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II ve ark:

Comparison of kinetics of sevoflurane and izoflurane in humans. Anesth Analg 72: 316, 1991;

ve Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II ve ark’ dan uyarlanmıştır: Kinetics of desflurane,

izoflurane, and halothane in humans. Anesthesiology 74: 489, 1991).

Şekil 15-9. Hem solubilite, hem de anestezi süresi, anestezi uygulamasının sonlandırılmasını

takiben (FAO) anesteziğin alveoler konsantrasyonun (FA) azalmasında etkilidir. Uzun anestezi

süresi (15 dakikadan 240 dakikaya), solubilitesi düşük anesteziklerin alveoler

konsantrasyonunun azalmasını hafifçe yavaşlatır (soldaki grafik). Kan ve doku solubilitesi

daha yüksek olan bir ajan (sağdaki grafik) anestezik eliminasyonunu yavaşlatır ve etki

süresini arttırır. (Stoelting RK, Eger EI II’ den uyarlanmıştır: The effects of ventilation and

and anesthetic solubility on recovery from anesthesia: An in vivo and analog analysis before

and after equilibrium. Anesthesiology 30: 290, 1969).

Şekil 15-10. Halotanın CMRO2 üzerindeki kontrolün yüzdesi olarak gösterilmiş etkileri

(uyanık). Grafikte end-tidal izofluran konsantrasyonuna karşılık CMRO2 değerleri verilmiştir.

CMRO2’ deki değişimleri gösteren regresyon çizgileri, EEG kaydedilen her bölge için

çizilmiştir. Burada tanımlanan patern, çalışılan tüm anestezikler için karakteristiktir (enfluran,

halotan ve izofluran). (Stullken EH Jr, Milde JH, Michenfelder JD ve ark’ dan uyarlanmıştır:

The non-linear responses of cerebral metabolism to low concentrations of halothane,

enflurane and thiopental. Anesthesiology 46: 28, 1977).

Şekil 15-11. Yaşın MAC üzerindeki etkisi. Regresyon çizgileri, farklı çalışmalarda elde

edilen verilere uymaktadır. Veriler yaşları 1 ile 80 arasında değişen hastalardan elde

edilmiştir. (Mapleson WW’ den uyarlanmıştır: Effect of age on MAC in humans: A meta-

analysis. Br J Anaesth 76: 179, 1996).

Şekil 15-12. Halotan ya da izofluran alan gönüllülerde cerrahi uyaran yokken ve

normokapnide ölçülen serebral kan akımı (ve hızı) değerleri. Anestezi yüzeysel iken halotan

(izofluran ile değil) serebral kan akımını arttırır. İzofluranın 1,6 MAC değeri de serebral kan

akımını arttırır. (Eger EI, II’ den uyarlanmıştır: İzoflurane (Forane): A compendium and

reference. Madison, Ohio Medical Products). 1,5 MAC değerlere kadar uygulanan sevofluran

ve desfluran anestezisi sırasında ve öncesinde yapılan serebral kan akım hızı (SKAH)

ölçümlerinde, SKAH’ nın değişmediği görülmüştür. (Bedforth NM, Hardman JG, Nathanson

MH’ dan uyarlanmıştır: Cerebral hemodynamic response to the introduction of desflurane: A

comparison with sevoflurane. Anesth Analg 91: 152, 2000).

Şekil 15-13. Uyanık kişilerde (veya fentanil ve N2O bazal) ve 0,5 ve 1,5 minimum alveoler

konsantrasyon (MAC) konsantrasyonlarda anestezik uygulananlarda dinamik otoregülasyon

hızı (dRoR). Değerler ortalama ± SD (izo/des için SE) olarak verilmiştir. * : bazal değer ile

karşılaştırıldığında p<0,05; ** bazal değer ve sevofluran ile karşılaştırıldığında p<0,001.

(Summors AC, Gupta AK, Matta BF’ ye ait veriler. Dynamic cerebral autoregulation during

sevoflurane anesthesia: A comparison with izoflurane. Anesth Analg 88:341, 1999; ve Strebel

S, Lam A, Matta B ve ark: Dynamic and static cerebral autoregulation during izoflurane,

desflurane and propofol anesthesia. Anesthesiology 83: 66, 1995).

Şekil 15-14. Potent bir anestezikle genel anestezi uygulanan gönüllülerde kalp atım hızı ve

kan basıncı değişimleri (uyanık bazal değerden). Halotan 1,5 MAC’ ın altındaki değerlerde

kalp atım hızında çok az değişikliğe yolaçarken, anesteziklerin tümü kan basıncında benzer

ölçüde düşüşe yolaçmıştır. (Malan TP Jr, DiNardo JA, Isner RJ ve ark’ dan uyarlanmıştır:

Cardiovascular effects of sevoflurane compared with those of izoflurane in volunteers.

Anesthesiology 83: 918, 1995; Weiskopf RB, Cahalan MK, Eger EI II ve ark: Cardiovascular

actions of desflurane in normocarbic volunteers. Anesth Analg 73:143, 1991; ve Calverley

RK, Smith NT, Prys-Roberts C ve ark’ dan uyarlamıştır: Cardiovascular effects of enflurane

anesthesia during controlled ventilation in man. Anesth Analg 57: 619, 1978).

Şekil 15-15. Potent volatil anestezikle genel anestezi uygulanan gönüllülerde kardiyak debi,

sistemik vasküler direnç ve santral venöz basınç (ya da sağ atriyal basınç) değişiklikleri

(uyanık bazal değerlerden). Halotan ve desfluranla görülen santral venöz basınç artışı,

birbirinden farklı mekanizmalarla meydana gelebilir. Halotan, miyokard depresyonu

nedeniyle bu artışa yol açarken, desfluranın etkisi daha çok venokonstriksiyona bağlıdır.

(Malan TP Jr, DiNardo JA, Isner RJ ve ark’ dan uyarlanmıştır: Cardiovascular effects of

sevoflurane compared with those of izoflurane in volunteers. Anesthesiology 83: 918, 1995;

Weiskopf RB, Cahalan MK, Eger EI II ve ark: Cardiovascular actions of desflurane in

normocarbic volunteers. Anesth Analg 73:143, 1991; ve Calverley RK, Smith NT, Prys-

Roberts C ve ark’ dan uyarlanmıştır: Cardiovascular effects of enflurane anesthesia during

controlled ventilation in man. Anesth Analg 57: 619, 1978).

Şekil 15-16. Gönüllülerde anestezi sırasında miyokard kontraktilitesinin ekokardiyografi ile

noninvaziv olarak ölçümü. Sevofluran, desfluran ve izofluran miyokard depresyonunu

düşündüren değişikliklere yol açmamıştır. (Malan TP Jr, DiNardo JA, Isner RJ ve ark’ dan

uyarlanmıştır: Cardiovascular effects of sevoflurane compared with those of izoflurane in

volunteers. Anesthesiology 83: 918, 1995; Weiskopf RB, Cahalan MK, Eger EI II ve ark:

Cardiovascular actions of desflurane in normocarbic volunteers. Anesth Analg 73:143, 1991;

ve Calverley RK, Smith NT, Prys-Roberts C ve ark’ dan uyarlanmıştır: Cardiovascular effects

of enflurane anesthesia during controlled ventilation in man. Anesth Analg 57: 619, 1978).

Şekil 15-17. Kronik enstrümantasyon uygulanan köpeklerde miyokard kontraktilite indeksi.

Bu ölçümler için, kalbin inotropik fonksiyonu üzerindeki nöral ve dolaşımdaki humoral

etkilerin eliminasyonu amacıyla, otonom sinir sistemi farmakolojik olarak bloke edilmiştir.

Uyanık kontrol grubu değerleri %100 kabul edilmiş ve sevofluran, desfluran ve izofluranın 1

ve 1,5 MAC konsantrasyonlarını izleyen inotropi azalmaları tanımlanmıştır. Üç volatil

anestezik arasında fark görülmemiştir. Mw, bölgesel ard yük ile arttırılabilir “stroke work”

(atım işi) ilişkisi grafiği; dP/dt50, birim zamanda görülen basınç değişikliği. (Pagel PS,

Kampine JP, Schmeling WT ve ark’dan uyarlanmıştır: Influence of volatile anesthetics on

myocardial contractility in vivo: Desflurane versus izoflurane. Anesthesiology 74:900, 1991;

ve Harkin CP, Pagel PS, Kersten JR ve ark: Direcct negative inotropic and lusitropic effects

of sevoflurane. Anesthesiology 81: 156, 1994).

Şekil 15-18. Hayvan ve insanlarda uygulandığında kardiyak aritmiye neden olan epinefrin

dozu halotan ile en azdır. Eter yapıdaki anestezikler, izofluran, desfluran ve sevofluranın

aritmiye yolaçması için 3 ile 6 kat daha fazla epinefrin gereklidir. (Navarro R, Weiskopf RB,

Moore MA ve ark: Humans anesthetized with sevoflurane or izoflurane have similar

arrhythmic response to epinephrine. Anesthesiology 80: 545, 1994; Weiskopf RB, Eger EI

2nd, Holmes MA ve ark: Epinephrine-induced premature ventricular contractions and changes

in arterial blood pressure and heart rate during I-653, izoflurane, and halothane anesthesia in

swine. Anesthesiology 70: 293, 1989; Hayashi Y, Sumikawa K, Tashiro C ve ark:

Arrhythmogenic threshold of epinephrine during sevoflurane, enflurane, and izoflurane

anesthesia in dogs. Anesthesiology 69: 145, 1988; Moore MA, Weiskopf RB, Eger EI 2nd ve

ark’ dan uyarlanmıştır: Arrhythmogenic doses of epinephrine are similar during desflurane or

izoflurane anesthesia in humans. Anesthesiology 79: 943, 1993).

Şekil 15-19. Basınç uyaranının azaltılması (sodyum nitroprussid) ya da arttırılması (fenilefrin)

yoluyla, kalp hızının barorefleks regulasyonuna (R-R intervali) ait özet veriler. Bu veriler

izofluran, desfluran ya da sevofluran almak üzere randomize edilen sağlıklı gönüllülerden

elde edilmiştir. Tüm volatil anesteziklerin artan MAC değerleri, kardiyak “baroslope” ta (R-R

intervalindeki değişimlerin ortalama basınçtaki değişimlerle olan ilişkisinden elde edilen bir

barorefleks sensitivite indeksidir) progresif azalmaya yolaçar. Anestezikler arasında istatistik

fark yoktur. (Ebert TJ, Harkin CP, Muzi M’ den uyarlanmıştır: Cardiovascular responses to

sevoflurane: A review. Anesth Analg 81: S11, 1995).

Şekil 15-20. İzofluran, desfluran ya da sevofluran almak üzere randomize edilen sağlıklı

gönüllülerde sempatik barorefleks fonksiyon. Eğri (hassasiyet), diastolik basıncın azalması ve

efferent semoatik sinir aktivitesinin artması arasındaki ilişkiyi gösterir. Sempatik akışın

refleks olarak regülasyonu 0,5 ve 1 MAC değerlerinde oldukça iyi korunur. 1,5 MAC

değerinde tüm anestezikler bu eğimi %50 oranında azaltır. (Ebert TJ, Harkin CP, Muzi M’

den uyarlanmıştır: Cardiovascular responses to sevoflurane: A review. Anesth Analg 81: S11,

1995).

Şekil 15-21. Propofol ile anestezi indüksiyonu daha sonra da 10 dakika süreyle maskeyle

sevofluran ya da desfluran uygulanan gönüllülerde ardışık sempatik sinir aktivitesi ölçümü.

(SSA) (ortalama ± SE). İnspiratuar anestezik konsantrasyonu 1 dakika aralıklarla, propofol

uygulamasından 2 dakika sonra başlayacak şekilde arttırılmıştır (0,41 MAC sevofluran ve

desfluran). Her iki grupta da, propofol SSA ve ortalama arter basıncını azaltmıştır. Desfluran

10 dakika süreyle maskeyle uygulandığında, sempatik sinir aktivitesinde belirgin artışa neden

olmuştur. (Ebert TJ, Muzi M, Lopatka CW’ dan uyarlanmıştır: Nerocirculatory responses to

sevoflurane in humans. A comparison to desflurane. Anesthesiology 83: 88, 1995).

Şekil 15-22. İnspire edilen anestezik konsantrasyonunda %4’ den %12’ ye hızla artmasına

bağlı olatak görülen stres hormon yanıtı. Desfluran verilen gönüllülerde, izofluran verilenlere

göre daha fazla plazma epinefrin ve norepinefrin konsantrasyon artışı gözlenmiştir. Veriler

ortalama ± SE olarak ifade edilmiştir. A, uyanık değer; B, 0,55 MAC uygulandıktan 32

dakika sonra elde edilen değer; grafikte zaman, yüksek konsantrasyondaki anestezik

maddeden alınan ilk soluktan sonraki dakikaları göstermektedir. (Weiskopf RB, Moore MA,

Eger EI II ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Rapid increase in desflurane concentration is

associated with greater transient cardiovascular stimulation than with rapid increase in

izoflurane concentration in humans. Anesthesiology 80: 1035, 1994).

Şekil 15-23. Halotan, izofluran, enfluran, sevofluran, desfluran ya da nitroz oksidle anestezi

alan hastalarda istirahat PaCO2, tidal volüm, solunum sayısı ve dakika ventilasyonundaki

ortalama değişikliklerin karşılaştırılması. Anestezinin yolaçtığı takipne, tüm volatil

anesteziklerle görülen solunum depresyonunu (dakika ventilasyonu ve tidal volümde

azalmaya eşlik eden PaCO2 artışı) kısmen kompanse eder. Desfluran tidal volüm ve dakika

ventilasyonunu azaltarak, PaCO2 de en fazla yükselmeye yolaçar. İzofluran tüm diğer

inhalasyon ajanları gibi, solunum sayısını arttırır, fakat doza bağımlı takipneye neden olmaz.

(Lockhart SH, Rampil IJ, Yasuda N ve ark: Depression of ventilation by desflurane in

humans. Anesthesiology 74: 484, 1971; Doi M, Ikeda K: Respiratory effects of sevoflurane.

Anesth Analg 66: 241,1987; Fourcade HE, Stevens WC, Larson CP Jr. ve ark: The ventilatory

effects of Forane, a new inhaled anesthetic. Anesthesiology 35: 26, 1971; ve Calverley RK,

Jones CW ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Ventilatory and cardiovascular effects of

enflurane anesthesia during spontaneous ventilation in man. Anesth Analg 57: 610, 1978).

Şekil 15-24. Nitroz oksidle birlikte ya da nitroz oksidsiz uygulanan izofluranla inhalasyon

anestezisi sırasında cerrahi uyarının solunum depresyonu üzerine etkisi. Cerrahi uyaran tüm

amestezi derinliklerinde alveoler ventilasyonu arttırır ve PaCO2’ yi azaltır. (Eger EI II, Dolan

WM, Stevens WC ve arkadaşlarından uyarlanmıştır. Surgical stimulation antagonizes the

respiratory depression produced by forane. Anesthesiology 36: 544, 1972).

Şekil 15-25. Tüm inhalasyon anestezikleri karbon diokside yanıt olarak benzer biçimde

ventilasyonda doza bağımlı azalmaya neden olurlar. (Eger EI II’ den uyarlanmıştır.

Desflurane. Anesth Rev 20: 87, 1993).

Şekil 15-26. End-tidal oksijen konsantrasyonunda bir kademe düşüşe karşılık olarak 0,1 MAC

değerindeki beş ayrı volatil anesteziğin ventilasyon yanıtına etkisi. Veriler ortalama ± SD

olarak verilmiştir. Sevofluran ve desfluran dışındaki volatil anesteziklerin subanestezik

konsantrasyonları, hipoksiye yanıtı şiddetli biçimde baskılar. (Sarton E, Dahan A, Teppema L

ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Acute pain and central nervous system arousal do not

restore impaired hypoxic ventilatory response during sevoflurane sedation. Anesthesiology

85: 295, 1996).

Şekil 15-27. Respiratuar sistem rezistansındaki (Rrs) trakeal entübasyondan sonra, fakat

inspirasyon gazı karışımına sevofluran ya da desfluran eklenmeden önce kaydedilen bazal

değerlerin yüzdesi olarak ifade edilen değişiklikler. Sevoflurana karşı gelişen havayolu direnç

yanıtı desflurandan belirgin biçimde farklıdır. (Goff MJ, Arain SR, Ficke DJ ve

arkadaşlarından uyarlanmıştır. Absence of bronchodilation during desflurane anesthesia: a

comparison to sevoflurane and thiopental. Anesthesiology 93: 404, 2000).

Şekil 15-28. Tek akciğer ventilasyonunun hemen öncesinde, sırasında ve sonrasında desfluran

ya da izofluran ile anestezi uygulanan hastalarda şant fraksiyonu (üst panel) ve alveoler-

arteriyel oksijen gradienti (alt panel). Veriler ortalamadır. (Pagel PS, Fu JL, Damask MC ve

arkadaşlarından uyarlanmıştır: Desflurane and izoflurane produce similar alterations in

systemic and pulmonary hemodynamics and arterial oxygenation in patients undergoing one-

lung ventilation during thoracotomy. Anesth Analg 87: 800, 1998).

Şekil 15-29. İzofluran ve halotan uygulaması sırasında hepatik kan akımındaki değişiklikler

(%, ortalama ± SE). 2 MAC değerindeki izofluranla görülen portal ven kan akımı azalması,

hepatik arter kan akımındaki artışlarla dengelenir (otoregülasyon). Halotan hem portal ven,

hem de hepatik arter kan akımını azaltarak, total hepatik arter kan akımını belirgin ölçüde

tehlikeye atar. (Gelman S, Fowler KC, Smith LR’ den uyarlanmıştır: Liver circulation and

function during izoflurane and halothane anesthesia. Anesthesiology 61: 726, 1984).

Şekil 15-30. Hepatik metionin sentetaz aktivitesinin ratlara %50, insanlara %50 oranında

nitroz oksid uygulaması sırasında, inaktivasyonunun zamanla değişimi. Yarı ömür ratlarda

oldukça kısadır. (Royston BD, Nunn JF, Weinbren HK ve ark. dan uyarlanmıştır: Rate of

inactivation of human and rodent hepatic methionine synthase by nitrous oxide.

Anesthesiology 68: 213, 1988).

Şekil 15-31. Gönüllülere dakikada 1 lpm taze gaz akımı ile 1 MAC sevofluran uygulaması

sırasında üç farklı karbondioksid absorbanının ürettiği compound A düzeyleri (ortalama ±

SE). Gaz örnekleri anestezi devresinin inspiratuar kolundan alınmıştır. * Baralyme® ya da

soda lime’ dan farklı (p<0,05). ( Mchaourab A, Arain SR, Ebert TJ’ den uyarlanmıştır: Lack

of degredation of sevoflurane by a new carbon dioxide absorbent in humans. Anesthesiology

94: 1007, 2001).

Şekil 15-32. 3 saat süreyle farklı konsantrasyonlarda compound A inhale eden ratlardan

alınan renal biopsi sonuçları. Renal nekroza neden olma eşiği 100 ppm (300 ppm.saat)

civarındadır. Yarı kapalı anestezi devresi ile sevofluran uygulandığında insanlar tipik olarak,

ratlarda renal hasara yolaçan değerin oldukça altında olan, 10 ile 30 ppm arasında compound

A’ ya maruz kalır. (Kharasch ED, Hoffman GM, Thorning D ve arkadaşlarından

uyarlanmıştır: Role of the renal cystein conjugate β-lyase pathway in inhaled compound A

nephrotoxicity in rats. Anesthesiology 88: 1624, 1998).

Şekil 15-33. İnsanlarda Compound A’ nın bilinen metabolizma ve eliminasyon yolları.

Sadece sistein-S-konjugatları üzerinde renal beta-liyaz etkisiyle potansiyel toksin açığa çıkar.

İnsanda bu enzimin aktivitesi ratlardakinden 8 ile 30 kat daha azdır. İnsanlarda sistein-S-

konjugatları, N-asetilasyon ile merkaptonürik aside çevrilerek belirgin şekilde değişime

uğrarlar. (Kharasch ED, Jubert C’ den uyarlanmıştır: Compound A uptake and metabolism to

mercaptonuric acids and 3,3,3-trifluoro-2-fluoromethoxypropanoic acid during low-flow

sevoflurane anesthesia. Anesthesiology 91: 1267, 1999).

Şekil 15-34. Metoksifluran, enfluran, sevofluran izofluran ve desfluran anestezisi

uygulanmasından 2 ile 4 saat önce ve sonrasında plazma inorganik flor konsantrasyonları

(ortalama ± SE). (Kharasch ED, Armstrong AS, Gunn K ve ark: Clinical sevoflurane

metabolism and disposition. The role of cytochrome P450 2E1 in fluoride and

hexafluoroisopropanol formation. Anesthesiology 82: 1379, 1995; Mazze RI: Metabolism of

the inhaled anaesthetics: Implications of enzyme induction. Br J Anaesth 56: 27S, 1984 ve

Sutton TS, Koblin DD, Gruenke LD ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Fluoride metabolites

after prolonged exposure of volunteers and patients to desflurane. Anesth Analg 73: 180,

1991).

Şekil 15-35. Halotan karaciğer proteinlerine bağlanan Trifloroasetillenmiş (TFA) yan

ürünlere metabolize olur. Duyarlı kişilerde bu yan ürün (değişmiş yapıdaki protein) neoantijen

özelliktedir ve immun yanıta (antikor oluşumuna) yolaçar. İzleyen halotan uygulamalarından

sonra hepatotoksisite görülebilir. Benzer bir durum, TFA yan ürünü oluşumuna neden olan

diğer florlu volatil anesteziklerin (enfluran, izofluran, desfluran) uygulandığı genetik olarak

duyarlı kişilerde de görülebilir. (Njoku D, Laster MJ, Gong DH ve arkadaşlarından

uyarlanmıştır: Biotransformation of halothane, enflurane, izoflurane, and desflurane to

trifluoroacetylated liver proteins. Anesth Analg 84: 173, 1997).

Şekil 15-36. Sevofluranın oksidatif metabolizma yolağı (UDPGA, uridin difosfat glukronik

asit). Sevofluranın metabolizması sırasında Trifloroasetillenmiş (TFA) yan ürünler oluşmaz.

(Frink EJ Jr, Ghantous H, Malan TP ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Plasma inorganic

fluoride with sevoflurane anesthesia: Correlation with indices of hepatic and renal function.

Anesth Analg 74: 231, 1992).

Şekil 15-37. Farklı anestezi uygulama sürelerinden sonra, yeterli oryantasyon sağlanmasına

kadar geçen süre. Erirliği daha düşük olan anestezik sevofluran ile yeterli oryantasyon

sağlanmasına kadar geçen süre, anestezi süresinden bağımsızdır. Aksine, izofluranla uzun

süreli anestezi uygulaması oryantasyon zamanının gecikmesine yolaçar (Ebert TJ, Robinson

BJ, Uhrich TD ve arkadaşlarından uyarlanmıştır: Recovery form sevoflurane anesthesia: A

Comparison to izoflurane and propofol anesthesia. Anesthesiology 89: 1524, 1998).

TABLO 15-1. VOLATİL ANESTEZİKLERİN FİZİKOKİMYASAL ÖZELLİKLERİ

SEVO DES İZO ENFLUR HALO N2O

Kaynama Noktası (oC) 59 24 49 57 50 -88

20 oC’deki buhar basıncı (mmHg) 157 669 238 172 243 38,770

Moleküler ağırlığı (g) 200 168 184 184 197 44

Yağ: gaz partisyon katsayısı 47 19 91 97 224 1.4

Kan:gaz partisyon katsayısı 0.65 0.42 1.46 1.9 2.5 0.46

Beyin:kan solubilitesi 1.7 1.3 1.6 1.4 1.9 1.1

Yağ: kan solubilitesi 47.5 27.2 44.9 36 51.1 2.3

Kas: kan solubilitesi 3.1 2 2.9 1.7 3.4 1.2

37 oC’de PB 760 iken 30-60 yaş O2’deki MAC (%)

1.8 6.6 1.17 1.63 0.75 104

%60-70 N2O ile MAC (%) 0.66 2.38 0.56 0.57 0.29

> 65 yaş, MAC (%) 1.45 5.17 1 1.55 0.64 --

Koruyucu madde Yok Yok Yok Yok Timol Yok

Nemli CO2 absorbanında stabil Hayır Evet Evet Evet Hayır Evet

Yanma özelliği (%)(%70 N2O / %30 O2 içinde)

10 17 7 5.8 4.8

Metabolitlerine dönüşme (%) 2-5 0.02 0.2 2.4 20

TABLO 15-2.

GRUP

VÜCUT

KÜTLESİ (%)

KALP DEBİSİ

(%)

PERFÜZYON

mL/dak/100 g

Damardan zengin 10 75 75

Kas 50 19 3

Yağ 20 6 3

TABLO 15-3. FA/FI YÜKSELME HIZINI AZALTAN YA DA ARTTIRAN

FAKTÖRLER

ARTTIRAN AZALTAN

Düşük λB Yüksek λB Kan: gaz solubilitesi ne kadar düşükse, FA/FI

yükselme hızı o kadar fazladır

Düşük Q Yüksek Q Kalp debisi ne kadar düşükse, FA/FI yükselme hızı o

kadar fazladır

Yüksek VA Düşük VA Dakika ventilasyonu ne kadar yüksekse, FA/FI

yükselme hızı o kadar fazladır.

Yüksek (PA-PV) Düşük (PA-PV) İndüksiyonun başlangıcında Pv 0’ dır, ancak hızla

yükselir (böylece (PA-PV) hızla düşer) ve FA/FI daha

yavaş yükselir.

TABLO 15-4. MAC DEĞERİNİ ARTTIRAN FAKTÖRLER

Artmış santral nörotransmitter düzeyleri (monoamin oksidaz inhibitörleri, akut

dekstroamfetamin uygulaması, kokain, efedrin, levodopa)

Hipertermi

Kronik etanol kullanımı (insanlarda gösterilmiş)

Hipernatremi

TABLO 15-4. MAC DEĞERİNİ AZALTAN FAKTÖRLER

İleri yaş

Metabolik asidoz

Hipoksi (PaO2, 38 mmHg)

Hipotansiyon (OAB < 50 mmHg)

Santral nörotransmitter düzeylerinde düşüş (alfa-metildopa, rezerpin, kronik

dekstroamfetamin uygulaması, levodopa)

Alfa-2 agonistler

Hipotermi

Hiponatremi

Lityum

Hipoozmolarite

Gebelik

Akut etanol uygulaması a

Ketamin

Pankuronyum a

Fizostigmin (klinik dozun 10 katı dozlarda)

Neostigmin (klinik dozun 10 katı dozlarda)

Lidokain

Opioidler

Opioid agonist-antagonist analjezikler

Barbituratlar a

Klorpromazin a

Diazepam a

Hidroksizin a

-9-Tetrahidrokanabinol

Verapamil

Anemi (<4.3 mL O2 / dL kan)

a: insanlarda saptanmıştır.