СБОРНИК ТРУДОВ I Московской международной конференции...

PROCEEDINGS OF THE 1TH INTERNATIONAL CONFERENCE

1-th International Moscow Conference

Autism: Challenges and Decisions

Moscow, April 2013

-----------------------------------------------------------------------

СБОРНИК ТРУДОВ

1-я Московская международная конференция

Аутизм: Вызовы и решения

Москва, 19-20 апреля 2013

2 Autism: Challenges and Decisions

ОРГАНИЗАТОРЫ КОНФЕРЕНЦИИ: ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ СООБЩЕСТВО ПРАКТИК «ПРЕВЕНТИВНАЯ МЕДИЦИНА»

ИНСТИТУТ ИССЛЕДОВАНИЯ АУТИЗМА (США)

РОССИЙСКОЕ АГЕНТСТВО МЕЖДУНАРОДНОЙ ИНФОРМАЦИИ «РИА НОВОСТИ»

АГЕНТСТВО СТРАТЕГИЧЕСКИХ ИНИЦИАТИВ

РОССИЙСКАЯ ВЕНЧУРНАЯ КОМПАНИЯ

УПРАВЛЯЮЩАЯ КОМПАНИЯ «СБЕРЕЖЕНИЯ И ИНВЕСТИЦИИ»

ЦЕНТР ПРОБЛЕМ АУТИЗМА

ФОНД СОДЕЙСТВИЯ РЕШЕНИЮ ПРОБЛЕМ АУТИЗМА В РОССИИ «ВЫХОД»

МЕДИЦИНСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР «ИММУНКУЛУС» CONFERENCE ORGANIZERS: PROFESSIONAL COMMUNITY OF PRACTICE «PREVENTIVE

MEDICINE»

AUTISM RESEARCH INSTITUTE (USA)

THE RUSSIAN NEWS & INFORMATION AGENCY RIA NOVOSTI

AGENCY FOR STRATEGIC INITIATIVES

RUSSIAN VENTURE COMPANY

MANAGEMENT COMPANY «SBERINVEST»

AUTISM CHALLENGES CENTER

CHARITY FOUNDATION «OUT»

MEDICAL RESEARCH CENTRE «IMMUNCULUS» СО-ПРЕДСЕДАТЕЛИ КОНФЕРЕНЦИИ CONFERENCE CO-CHAIRMEN Полетаев А.Б. – профессор, Медицинский исследовательский центр

«Иммункулус», НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН, Москва, Россия

Stephen M. Edelson – professor, Autism Research Institute, San Diego, CA 92116, USA

Аутизм: Вызовы и решения 3

СОДЕРЖАНИЕ (Авторы в алфавитном порядке) CONTENT (in Alphabetic Order) Afaf El-Ansary Biomarkers-directed strategies to prevent, early diagnose and treat autism ............................................................... 5 Afaf El-Ansary Биомаркеры и вопросы предотвращения, раннего диагностирования и лечения аутизма ..................... 17 Benilova S.Yu. Relevance of differential diagnosis between child autism and systemic speech disorders of children with autistic behaviour .......................................................................... 26 Бенилова С.Ю. Актуальность дифференциальной диагно-стики между детским аутизмом и системными нару-шениями речи у детей с аутистическими проявлениями .. 33 S.M. Edelson Help for New Families ........................................... 40 S.M. Edelson Помощь новым семьям ....................................... 43 V Kobliner Autism Spectrum Disorders: Nutritional Strategies and Interventions .......................................................................... 46 Kowal C, Athanassiou A., Bertini E., Diamond B. Fetal brain exposure to maternal antibodies: implications for neurodeve-lopment .......................................................................................... 54 Kowal C, Athanassiou A., Bertini E., Diamond B. Воздей-ствие материнских антител на мозг плода: возможные последствия для развития нервной системы ....................... 66 R.K. Naviaux Genetic and Environmental Causes of Autism ..... 75 R.K. Naviaux Генетические и эпигенетические причины аутизма ........................................................................................ 77


V.A. Orlova Correction of autism spectrum disorders: perspec-tive of using of color-sound technology ........................................ 79 В.А. Орлова Коррекция расстройств аутистического спектра: перспективы использования цвето-звуковых технологий ................................................................................... 81 P.G. Osnes Generalization of Training Effects and Autism ......... 86 A.B.Poletaev Autoantibodies and autism ..................................... 86 А.Б.Полетаев Аутоантитела и аутизм .................................. 98 U.K. Rout GATA binding protein 3 (GATA3) in the context of autism ....................................................................................... 112 Sadovskaya J.E. Autism and sensory integration ....................... 119 Садовская Ю.Е. Аутизм и сенсорная интеграция ............... 123 Богдашина О.Б. Особенности сенсорного восприятия при аутизме: введение в проблему ................................................. 127 Р.А.Золотовицкий Социодраматическая работа при аутизме у детей ........................................................................ 147


BIOMARKERS-DIRECTED STRATEGIES TO PREVENT, EARLY DIAGNOSE AND TREAT AUTISM Afaf El-Ansary a,b

a Biochemistry Department, Science College, King Saud University, Saudi Arabia b Autism Research and Treatment Center, Riyadh, Saudi Arabia 1. Introduction:

Autism is associated with deficits in social interaction and communication, restricted interests and repetitive behaviors. Signs of autism are not evident in the first six months of life, but emerge in the second half of the first year (Barton et al., 2013). Literature suggests that the prevalence of ASD has increased 20 times, from a rate around 1:2500 in the mid 1980s to a rate of 9:1000 at present (MMWR, 2009). Currently, many environmental factors, both pre- and postnatal, are found to be associated with ASD. Many autistic children have multiple medical problems including, oxidative stress and glutathione depletion (Chauhan and Chauhan., 2006; Al-Gadani et al., 2009; Al-Yafee et al., 2011); decreased methylation capacity (James et al., 2004); mitochon-drial dysfunction (Rossignol and Bradstreet., 2008;Ji et al., 2009; Al-Mosalem et al., 2009); intestinal dysbiosis showing increased shifted toward an overgrowth of Clostridia species (Song et al., 2004), toxic metal burden ( Bradstreet et al., 2003; Geier et al., 2009, El-Ansary et al., 2011a; immune dysregulation, characterized by elevation of proin-flammatory cytokines and a unique inflammatory bowel disease and immune activation of neuroglial cells ( Ashwood et al., 2004; Vargas et al., 2005, El-Ansary et al., 2011b&2012).

Biomarkers should ideally be non-invasive quantitative bio-logical or biochemical measures with an accurate indication of a spe-cific disease mechanism. Identifying biomarkers will almost certain-ly leading to a better understanding of the pathogenesis required to design the most effective preventive, diagnostic and treatment strate-gies for autism. 2. Biomarkers-Guided Prevention strategies: 2.1. Pregnant mothers as target for preventive strategies: Recent studies have highlighted a connection between infection dur-ing pregnancy and the increased risk of autism in the offspring. Work


on the maternal infection risk factor using animal models indicates that aspects of brain and peripheral immune dysregulation can begin during fetal development and continue through adulthood. The off-spring of infected or immune-activated dams also display cardinal behavioral features of autism, as well as neuropathology consistent with that seen in human autism. Role of the activation of maternal immune response in the etiology of autism was ascertained through many studies in which elevation of the proinflammatory cytokine IL-6 (which is induced by maternal infection) was reported as peripheral biomarker in many autistic patients compared to control healthy sub-jects (Ashwood et al., 2004; MacFabe et al., 2007; El-Ansary et al., 2011 &2012). IL-6 elevation is essential for development of the ab-normal behaviors and changes in brain gene expression in the off-spring (Parracho et al., 2005). This was confirmed using an animal model of autism, in which injection of IL-6 alone is sufficient to yield the abnormal behaviors in the offspring seen with maternal in-fection. Based on this information, therapuetic manipulation of cyto-kines during pregnancy can prevent the development of abnormal behaviors in the offspring. In addition, pretreatment of pregnant rats with N-acetyl-cysteine, which increases calcium influx when bind to glutamate receptors in combination with the transmitter also sup-presses fetal inflammatory responses to bacterial lipopolysacchardies and prevents many of the abnormal behaviors. Additionally, the abil-ity of IL-10 to block the effects of maternal infection is an attractive intervention because endogenous IL-10 is essential for resistance to LPS-induced preterm labor and fetal loss and its administration usu-ally enhance natural protective mechanisms (Smith et al., 2007; Malkova et al., 2010; Silverman et al., 2010). 2.2. Balanced gut microbiota:

Bifidobacteria are a major microbial component of infant gut microbiota, which is believed to promote health benefits for the host and stimulate maturation of the immune system (Avershina et al., 2013; Turroni et al., 2012).The mode of delivery strongly influences microbial colonization of infants including the gut (Dominquez-Bello et al, 2010).Vaginally delivered infants acquire bacterial communi-


ties resembling mother’s vaginal microbiota dominated by Lactoba-cillus, Prevotella, or Sneathia spp, while caesarean delivery (C-section) infants harbor bacterial communities similar to those found on skin, dominated by Staph, Corynebacteria, and Proprionibacte-rium spp. Furthermore, studies of perinatal variables and autism risk identify C-section as a significant risk factor. Often, C-section is as-sumed to be a marker for some other pregnancy complication, but at least one study has identified C-section as doubling the risk of autism (Glasson et al., 2004).

The development of the neonates gut microbiota is also af-fected with the type of feeding. Breast-fed infants harbor a fecal mi-crobiota by more than two times increased in numbers of Bifidobac-terium cells when compared to formula-fed infants. After formula-feeding, Atopobium was found in significant counts and the numbers of Bifidobacterium dropped followed by increasing numbers in Bac-teroides population. Moreover, under formula feeding the infants mi-crobiota was more diverse (Bezirtzoglou et al., 2011). This could help to suggest avoidance of C-section, encouragement of breast feeding and use of probiotic as three preventive strategies of autism. 3. Biomarkers-Guided early diagnosis:

It is not possible to diagnose autism in early infancy because it is defined by behavioral criteria that are not manifest until after the first or second birthday. Given the goal of prevention, it is necessary to study children at ages too young for clinical presentation. This could highlight the importance of recording a panel of predictive bi-omarkers which could help to diagnose presymptomatic autism. Bi-omarkers can be pre-treatment measurements used to characterize the patient’s disease in order to determine whether the patient is a good candidate for a treatment. These are called predictive biomarkers.

Frustaci et al (2012) hypothesize that low systemic redox po-tential (GSH/GSSG; cysteine/cystine) reflects a vulnerability pheno-type that is associated with regressive autism and is predictive of the risk of developing autism. The redox vulnerability phenotype is as-sociated with epigenetic alterations in primary immune cells that may be reversible with restoration of intracellular redox potential. The


hypothesis predicts that children with regressive autism and high risk (developmentally-delayed) children who are subsequently diagnosed with autism will exhibit lower redox potential compared to age-matched unaffected control children. It also predicts that low redox potential from these children will be associated with epigenetic mod-ifications in DNA methylation and histone acetylation/methylation that are reversible with treatment to restore redox potential. This was recently supported by the work of Al-Yafee et al who reported that autistics show impaired redox potential (GSH/GSSG) and abnormal levels and activities of thioredoxins, peroxidoxins and glutathione-s-transferse as enzymes of critical importance in sulphur- dependent detoxification mechanism. In addition, IL-6, IFN-γ, high gluta-mate/glutamine ratio, low polyunsaturated fatty acids together with high short chain fatty acids (e.g Propionic acid) could be suggested as biomarkers of the early diagnosis of autism. 4. Biomarkers-guided treatment strategies: 4.1. Hyperbaric oxygen treatment (HBOT)

Some investigators have used HBOT to treat individuals with autism through the amelioration of cerebral hypoperfusion, inflam-mation, mitochondrial dysfunction and oxidative stress. For example, several studies have reported improvement of cerebral perfusion, de-creased markers of inflammation and oxidative stress which usually accompanied with improved behavior. HBOT had minimal adverse effects and was well tolerated. Studies which used a higher frequency of HBOT sessions (e.g., 10 sessions per week as opposed to 5 ses-sions per week) generally reported more significant improvements. Many of the studies had limitations which may have contributed to inconsistent findings across studies, including the use of many dif-ferent standardized and non-standardized instruments, making it dif-ficult to directly compare the results of studies or to know if there are specific areas of behavior in which HBOT is most effective (Ros-signol et al., 2012).


4.2. Testosterone-related treatment: The potentiating effect of testosterone and the protective ef-

fect of estrogen is now accepted as medical hypothesis in the etiolo-gy of autism (Johnson, 2001). It is interesting to note that one of the enzymes in the pathway to synthesize testosterone, hydroxysteroid transferase (HST), which converts DHEA to DHEA-S, is known to have glutathione as a cofactor, to be inhibited by mercury com-pounds. Based on the fact that glutathione levels tend to be lower in autistics and mercury levels are much higher (Bradstreet et al., 2003; Holmes et al., 2003). Thus, in these individuals the HST may well be inhibited. Normally, most of the DHEA that is produced in the tes-tosterone synthesis pathway is stored as DHEA-S, reducing the amount that goes on to be made into androstrenediol and then into testosterone, itself. In autistics, if the HST is blocked by low gluta-thione and high mercury, then the pathway would be shifted to pro-duce more testosterone and subsequently more testosterone break-down products. It is quite possible that the success that has been ob-served by various manipulations of the glutathione pathway in autis-tics may actually work by removing the block in the conversion of DHEA to DHEA-S which would result in a significant shift in the steroid pathway. Additionally and based on this hypothesis, spirono-lactone with its anti-androgen properties was suggested to treat sub-set of hyperandrogenic autistic children (Bradstreet et al., 2007). One case report demonstrates clinical improvements in an autistic child after spironolactone administration. But additional research in con-trolled trials is now needed to further define the risks and benefits of spironolactone use in children with autism. 4.3. Tetrahydrobiopterin:

Tetrahydrobiopterin as an essential cofactor of several en-zymes catalyzing the biosynthesis of neurotransmitters as biomarkers of autism was suggested as treatment strategy. In a study done by Danfors et al. (2005), daily dose of 3 mg tetrahydrobiopterin per kil-ogram were administered for 6 months alternating with placebo. Post hoc analysis shows a significant improvement in social interaction,


communication and stereotyped behaviors as three core symptoms of autism after 6 months of active treatment. 4.4. Memantine:

Based on the increased level of glutamate as biomarker of autism, memantine as a moderate affinity antagonist of the N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) glutamate receptor was suggested as treatment to block excessive glutamate effects (Parsons et al., 1999). In an open-label long-term study, Chez et al. (2007) showed that memantine helps with language function, social behavior, and self-stimulatory behaviors in children with autism. Currently a ran-domized placebo controlled trial is taking place at multiple centers in the US [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01078844]. 4.5. Oxytocin:

Clinical studies proved that oxytocin level is much lower in autistic plasma compared to healthy control subjects. Oxytocin is be-lieved to facilitate human social interactions such as social learning (Insel & Young, 2001) and social memory (Ferguson, Young, & In-sel, 2002). In a double blind placebo controlled study, Hollander et al. (2003) showed that oxytocin infusion reduced repetitive behaviors in adults with autism. In another study, Hall et al (2012) demonstrat-ed the effectiveness of t intranasal oxytocin helpsto ameliorate social anxiety in autistic children. 4.6. Nutritional strategies to treat autism:

The use of nutraceuticals as a treatment strategy in autism could lead to integrative model able to successfully achieve good re-sults. Nutraceuticals offer many promising benefits that may include promoting healthy gut microbiota, lowering body burdens of toxins, reducing excitotoxicity, improving antioxidant capacity, enhancing immunomodulatory systems and minimizing stress and environmen-tal hazards (Defeat Autism Now (DAN) Project, 2002). 4.6.1. Probiotic. High dose probiotics recommendations (e.g., con-taining Bifidobacteria and Lactobacilli) constitute a serious therapeu-


tic strategy for autism patients as such a treatment enhances the in-tegrity of gut mucosa (Brudnak, 2002) and have been foundto pro-duce beneficial effects in alleviating the symptoms of autism (Doug-las and Sanders, 2008). Such evidence is further supported by one of the CTs identified in this study (Parracho et al., 2010). Unwanted yeast species, such as Candida, cannot grow in the presence of nor-mal gut flora. Invitro, the addition of tetracycline (antibiotic) to the medium increased the growth of this yeast species, but Candida was reduced in growth when a probiotic species, Lactobacillus plantarum was added to medium (Payne et al., 2003). Probiotics constituting Lactobacilli and Bifidobacteria are also capable of transforming toxic mercury compounds into metabolites excretable in feces, and thus can also play a vital role in treating autism (Brudnak, 2002). This could be more safe strategy than the use of chelation as an extremely weak treatment for children with autism as recently reported by Da-vis et al (2013). 4.6.2. Antioxidants. Another emerging hypothesis in autism suggests that the condition is a result of redox imbalance (Al Yafee et al., 2011). The potential involvement of redox imbalance in the patho-genesis of autism has been suggested by neuropathologic (Kern and Jones 2006), genetic (James et al., 2006), and clinical studies (Al-Yafee et al., 2011). Based on this selected antioxidants were suggest-ed as therapeutic strategies to autism. 4.6.2.1. N-acetyl Cysteine. Guided by the fact that autistic patients has lower GSH level, impaired detoxification mechanism (Chauhan et al., 2011, Al-Yafee et al., 2011; Al-Gadani et al., 2009), N-acetylcysteine (NAC) as an orally bioavailable prodrug of cysteine could be used to maintain or restore hepatic concentrations of cyste-ine, leading to GSH synthesis. A randomized pilot investigation on thirty-three subjects (31 male subjects, 2 female subjects) support the potential usefulness of NAC for treating irritability in children with autistic disorder. Oral NAC was well tolerated with limited side ef-fects. Most recently NAC is recorded as a promising novel treatment


option for a diverse range of neuropsychiatric disorders among which is autism (Berk et al., 2013). 4.6.2.2. Melatonin. Most studies on melatonin in individuals with ASD show reduced secretion (Tordjman et al., 2005; Melke et al., 2008) More recently, Leu et al (2010) found a positive correlation between urinary excretion rate of melatonin metabolites and propor-tion of NREM sleep stage 3 (N3 sleep) over total sleep time in chil-dren with ASD.28 These observations have lead to the hypothesis according to which impaired quantities or patterns of melatonin re-lease could be responsible for some of the sleep problems in ASD (Richdale., 1999). Despite a lack of formal consensus or guidelines, melatonin has thus been used for some time to treat sleep disturb-ances in various developmental disorders with good results, includ-ing individuals with ASD.( Waldron et al., 2005; Garstang and Wal-lis 2006). Whereas most studies used immediate-release (IR) melato-nin preparations, controlled release (CR) melatonin is also available, providing sustained blood levels (Hoffmann et al., 1999). 4.7. Supplemental glutamine as a treatment strategy:

Based on the hypothesis that infectious fever relieve autistic behavior by releasing glutamine from skeletal muscles as provisional fuel (Good., 2013), and that blood glutamine is consistently low in autistic patients (Anthony et al., 2001; Abushmais et al., 2011), brain glutamine often low (Horder et al., 2012), ratio of glutamine to glu-tamate much lower compared to control subjects (Abushmais et al., 2011), supplemental glutamine was suggested as treatment strategy for autistic patients. Moreover, low blood/brain glutamine in autistic children and adults, together with lack of autistic behavior in urea cycle disorders (UCD) children with high brain glutamine, help to suggest that glutamine is the decisive brain fuel in ASD. ASD practi-tioners and patients report usefulness of supplemental glutamine (ef-fectively in gut healing) but some practitioners are still wary of the ammonia and/or glutamate that glutamine generates (which an im-paired liver may not clear (Blaylock 2004). The Autism Research Institute (ARI) recognized glutamine’s value to fuel the intestines,


but warned against glutamine supplements when blood ammonia is high (There is, however, a compelling argument that supplemental glutamine is safe in ASD (McGinnis, 2001). Conclusion: Biomarker progress offers hope for early detection of autism. Because early diagnosis is critical to early behavioral interven-

tion, which has been shown to improve individual outcomes, an objective biomarker test that can diagnose at-risk children perina-tally is a medical imperative.

The lack of knowledge penetration about what works and what does not work is currently one of the greatest challenges in the field. Furthermore, barriers such as cost, availability, and parental compliance have significant effects on successful and effective treatment administration. Considerably more effort on these top-ics in the future is warranted.

The development of specific molecular biomarkers for different pathways may also be helpful for designating a specific targeted treatment for many cases. There is much more to be done to de-velop effective treatments for all of the cause of autism.

REFERENCES: Abu Shmais GA, Al-Ayadhi LY, Al-Dbass AM, El-Ansary AK. Mechanism of

nitrogen metabolism-related parameters and enzyme activities in the patho-physiology of autism. J Neurodev Disord 2012;4:4–14.

Al-Gadani Y, El-Ansary A, Attas O, Al-Ayadhi L. Oxidative stress and antioxidant status in Saudi autistic children. Clin. Biochem 2009; 42: 1032–40.

Al-Mosalem OA, El-Ansary A, Attas O, Al-Ayadhi L. Metabolic biomarkers relat-ed to energy metabolism in Saudi autistic children. Clin Biochem. 2009 Jul;42(10-11):949-57.

Al-Yafee YA, Al-Ayadhi LY, Haq SH, El-Ansary AK. Novel metabolic bi-omarkers related to sulfur-dependent detoxification pathways in autistic pa-tients of Saudi Arabia. BMC Neurol. 2011,11:139. doi: 10.1186/1471-2377-11-139.

Anthony A, Waring R, Murch SH, Wakefield AJ. Glutamine and gluta-mate:glutamine ratios in children with regressive autism and enterocolitis: preliminary evidence for an entero-colonic encephalopathy. Gastroenterolo-gy 2001;120(Suppl.):A726. abstract only.


Ashwood P, Anthony A, Torrente F, Wakefield AJ. Spontaneous mucosal lympho-cyte cytokine profiles in children with autism and gastrointestinal symp-toms: mucosal immune activation and reduced counter regulatory interleu-kin-10. J Clin Immunol. 2004, 24(6):664-73.

Avershina E, et al. Bifidobacterial succession and correlation networks in a large unselected cohort of mothers and their children. Appl Environ Microbiol. 2013, 79(2):497-507.

Bezirtzoglou E, Tsiotsias A, Welling GW. Microbiota profile in feces of breast- and formula-fed newborns by using fluorescence in situ hybridization (FISH). Anaerobe., 2011, 17(6):478-82.

Blaylock R. Is glutamine supplementation helpful or harmful?, <http://www.articles.mercola.com/sites/articles/archive/2004/05/01/glutamine.asp. [accessed 06.02.12].

Bradstreet J, Geier DA, Kartzinel JJ, Adams JB, Geier MR. A case-control study of mercury burden in children with autistic spectrum disorders. J Am Physi-cians Surg 2003,8:76–9.

Bradstreet JJ, et al. Spironolactone might be a desirable immunologic and hormo-nal intervention in autism spectrum disorders. Med Hypotheses. 2007,68(5):979-87.

Barton M.L., Orinstein A, Troyb E, Fein DA Early Manifestations of Autism Spectrum Disorders The Neuroscience of Autism Spectrum Disorders, 2013, pp 39-53

Brudnak, M.A., Probiotics as an adjuvant to detoxification protocols. Medical Hy-potheses 2002, 58 (5), 382–395.

Chauhan A, Chauhan V. Oxidative stress in autism. Pathophysiology. 2006, (3):171-81.

Chauhan A, et al. Brain region specific deficit in mitochondrial electron transport chain complexes in children with autism. J. Neurochem.2011, 117:209–220.

Chez, M. G., et al. Memantine as adjunctive therapy in children diagnosed with autistic spectrum disorders: An observation of initial clinical response and maintenance tolerability. J Child Neurol, 2007, 22:574–579.

Danfors, T., et al. Tetrahydrobiopterin in the treatment of children with autisticdis-order: A double-blind placebo-controlled crossover study. J Clin Psycho-pharmacol, 2005, 25: 485–489.

Davis TN, et al. Chelation treatment for autism spectrum disorders: A systematic review. Research in Autism Spectrum Disorders 2013, 7: 49–55

Defeat Autism Now (DAN) Project, 2002. In: Conference Proceedings,Consensus Reports, Medical Assessment Protocols. AutismResearch Institute, San Die-go, CA.

Dominguez-Bello MG, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns PNAS 2010,107 (26):11971-5.

Douglas, L.C., Sanders,M.E., Probiotics and prebiotics in dietetics practice. Journal of American Dietitians Association 2008, 108: 510–521.


El-Ansary AK, Bacha AB, Ayahdi LY. Relationship between chronic lead toxicity and plasma neurotransmitters in autistic patients from Saudi Arabia. Clin Biochem.2011a, 44(13):1116-20.

El-Ansary AK, Ben Bacha AG, Al-Ayadhi LY. Proinflammatory and proapoptotic markers in relation to mono and di-cations in plasma of autistic patients from Saudi Arabia J. Neuroinflamm.2011b, 8:142.

El-Ansary AK, Ben Bacha A, Kotb M. Etiology of autistic features: the persisting neurotoxic effects of propionic acid. J Neuroinflammation. 2012, 24;9:74. doi: 10.1186/1742-2094-9-74.

Ferguson, J. N., Young, L. J., Insel, T. R. The neuroendocrine basis of social recognition. Frontiers in Neuroendocrinology, 2002, 23: 200–224.

Frustaci A, et al. Oxidative stress-related biomarkers in autism: Systematic review and meta-analyses. Free Radical Biology and Medicine, 2012, 52: 2128-2141

Garstang J, Wallis M. Randomized controlled trial of melatonin for childrenwith autistic spectrum disorders and sleep problems. Child Care Health Dev 2006;32:585-9.

Glasson EJ, et al. 2004. Perinatal factors and the development of autism: a popula-tion study. Arch Gen Psychiat. 61:618-27.

Geier DA, et al. Biomarkers of environmental toxicity and susceptibility to autism. J Neurol Sci 2009, 280: 101-108.

Hall, S. S., et al. Effects of intranasal oxytocin on social anxiety in males with frag-ile X syndrome. Psychoneuroendocrinology, 2012,37:509–518.

Hoffmann A, Farker K, Dittgen M, Hoffmann H. A melatonin preparation with a pulsatile liberation pattern: a new form of melatonin in replacement therapy. Biol Signals Recept 1999;8:96-104.

Hollander, E., et al. Oxytocin infusion reduces repetitive behaviors in adults with autistic and Asperger’s disorders. Neuropsychopharmacology,2003, 28, 193–198.

Holmes AS, Blaxill MF, Haley BE. Reduced levels of mercuryin first baby hair-cuts of autistic children. Int J Toxic 2003;22:277–85.

Horder J, et al.Glutamate/glutamine in the basal ganglia is associated with execu-tive function and communication impairments in autism: a [1H] MRS study. Presented at INSAR [IMFAR] Toronto <https://imfar.confex.com/imfar/2012/webprogram/Paper11258.html>; 2012 [accessed 07.21.12].

Insel, T. R., & Young, L. J. (2001). The neurobiology of attachment. Nature Re-views. Neuroscience, 2, 129–136.

James SJ, et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and impaired methylation capacity in children with atuism. Am J Clin Nutr 2004;80: 1611–7.

James SJ, et al.(2006): Metabolic endophenotype and related genotypes are associ-atedwith oxidative stress in children with autism. Am J Med Genet B Neu-ropsychiatr Genet 141B:947–956.


Ji L, Chauhan A, Ted Brown w, Chauhan V. Increased activities of Na+/K+-ATPase and Ca2+/Mg2+-ATPase in the frontal cortex and cerebellum of au-tistic individuals. Life Sciences 2009; 85: 788–793

Johnson S. Micronutrient accumulation and depletion inschizophrenia, epilepsy, autism and Parkinson’s disease?.Med Hypotheses 2001;56:641–5.

Kern JK, Jones AM (2006): Evidence of toxicity, oxidative stress, and neuronal insult in autism. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 9:485– 499.

Leu RM, et al. Relation ofmelatonin to sleep architecture in children with autism. J Autism Dev Disord; 2010. doi:10.1007/s10803-010-1072-1.

MacFabe DF, et al. Neuroplogical effects of intraventricular propionic acid in rats: Possible role of short chain fatty acids on the pathogenesis and characteris-tics of autism spectrum disorders. Behav. Brain Res. 2007; 176: 149-169.

Malkova, N. et al. (2010) Maternal immune activation causes a deficit in social and communicative behavior in male mouse offspring. Program No. 561.29, Neurosci. Mtg Planner, San Diego: Soc. Neurosci. http:// www.sfn.org/am2010/pdf/final_program/final program_b5.pdf

McGinnis W. Summary of Defeat Autism Now conference, <http:// www.autism.asu.edu/Additional/SummaryofDefeatAutismNow.doc>; 2001 [accessed 06.02.12].

Melke J, , et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Mol Psychiatry 2008;13:90-8.

Berk M, et al. The promise of N-acetylcysteine in neuropsychiatry Trends in Pharmacol. Sciences 2013 (in press)

MMWR, 2009. Prevalence of autism spectrum disorders — Autism and Develop-mental Disabilities Monitoring Network, United States, 2006. MMWR Sur-veill. Summ. 58, 1–20.

Parracho HM, et al. Differences between the gut microflora of children with autis-tic spectrum disorders and that of healthy children. J Med Microbiol. 2005 Oct;54(Pt 10):987-91.

Parracho, H.M.R.T., et al. 2010. A double-blind, placebocontrolled, crossover-designed probiotic feeding study in children diagnosed with autistic spec-trum disorders. Int. J. Probiotics a. Prebiotics 5 (2), 69–74.

Parsons, C. G., Danysz, W., Quack, G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist—A review of preclini-cal data. Neuropharmacology, 1999, 38: 735–767.

Payne, S., et al. 2003. In vitro studies on colonization resistance of the human gut microbiota to Candida albicans and the effects of tetracycline and Lactoba-cillus plantarum LPK. Curr. Issues in Intest. Microbiol. 4 (1), 1–8.

Richdale AL. Sleep problems in autism: prevalence, cause, and intervention. Dev Med Child Neurol 1999;41:60-6.

Rossignol DA, Bradstreet JJ. Evidence of mitochondrial dysfunction in autism and implications for treatment. Am J Biochem Biotech. 2008, 4: 208-217.

Rossignol DA, et al. Hyperbaric oxygen treatment in autism spectrum disorders. Med Gas Res. 2012 Jun 15;2(1):16. doi: 10.1186/2045-9912-2-16.


Song Y, Liu C, Finegold SM. Real time PCR quantitation of Clostridia in feces of autistic children. Appl Environ Microbiol 2004, 70: 6459-6465

Silverman, J.L. et al. (2010) Behavioral phenotyping assays for mouse models of autism. Nat. Rev. Neurosci. 11, 490–502.

Smith, S.E.P. et al. (2007) Maternal immune activation alters fetal brain develop-ment through interleukin-6. J. Neurosci. 27, 10695–10702.

Tordjman S, et al.. Nocturnal excretion of 6-sulfatoxymelatonin in children and adolescents with autistic disorder. Biol Psychiatry 2005;57:134-8.

Turroni F, et al. Diversity of bifidobacteria within the infant gut microbiota. PLoS One. 2012;7(5): 36957

Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005 Jan;57(1):67-81

Waldron DL, Bramble D, Gringras P. Melatonin in children: prescribing practices and adverse events. Arch Dis Child 2005;90:1207-8.

БИОМАРКЕРЫ И ВОПРОСЫ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ, РАННЕГО ДИАГНОСТИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АУТИЗМА Afaf El-Ansary a,b

a Biochemistry Department, Science College, King Saud University, Saudi Arabia b Autism Research and Treatment Center, Riyadh, Saudi Arabia 1. Введение:

Аутизм проявляется в дефицитах социального взаимо-действия, ограниченности интересов и поведенческими стерео-типиями. Симптомы аутизма не очевидны в первые шесть меся-цев, но появляются во второй половине первого года жизни (Barton et al., 2013). Распространенность расстройств аутистиче-ского спектра (РАС) за непродолжительное время увеличилось в 20 раз (от 1 : 2500 в середине 1980-х годов до 9 : 1000 в настоя-щее время; MMWR, 2009). РАС связывают с пре- и постнаталь-ными воздействиями многих факторов окружающей среды. Многие детит с аутизмом имеют целый спектр медицинских проблем, в том числе, связанных с окислительным стрессом и истощением резервов глутатиона (Chauhan, Чаухан, 2006;. Аль-Gadani et al., 2009; Аль-Yafee et al., 2011), снижением метилиро-вания (James et al., 2004); митохондриальными дисфункциями (Rossignol, Bradstreet, 2008;. Ji et al., 2009;. Al-Mosalem et al.,


2009);. дисбактериозом кишечника, проявляющимся в частно-сти, повышением численности ряда видов клостридий (Song et al., 2004), накоплением токсичных металлов (Bradstreet et al., 2003;. Geier et al., 2009, El-Ansary et al., 2011-a), нарушениями иммуннорегуляции, в том числе, повышением уровня провоспа-лительных цитокинов, воспалительными заболеваниями кишеч-ника и активацией клеток нейроглии (Ashwood et al., 2004; Var-gas et al., 2005; El-Ansary et al., 2011b, 2012). Биомаркеры в иде-але должна быть Неинвазивные количественные биомаркеры РАС должны помочь лучшему пониманию патогенеза этих за-болеваний и способствовать разработке наиболее эффективной профилактической, диагностической и лечебной стратегии, применительно к аутизму.

2. Направляемая биомаркерами стратегий профилактики: 2.1. Беременные женщины, как объект превентивных стратегий: Недавние исследования выявили связь между инфекцией во время беременности и повышенным риском аутизма у потом-ства. Эти работы свидетельствуют о связи состояния иммунно-регуляции матери и возможных нарушений внутриутробного развития мозга. Потомство инфицированных или иммунноакти-вированных самок отличалось наличием типичных поведенче-ских признаков аутизм человека. Многие исследователи отме-чают повышение уровней провоспалительных цитокинов IL-6 (индуцируются инфекцией матери) у детей с РАС, что отличает их от здоровых детей и может использоваться в качестве одного из биомаркеров (Ashwood et al., 2004; MacFabe et al., 2007; El-Ansary et al., 2011, 2012). По-видимому, повышение IL-6 име-ет важное значение для развития аномального поведения и из-менений экспрессии ряда генов в мозге потомства (Parracho et al., 2005). Это было подтверждено на моделах аутизма на жи-вотных, в которых инъекции IL-6 было достаточно для индук-ции аномального поведения у потомства. Соответственно, воз-действия на продукцию цитокинов во время беременности мо-жет предотвратить развитие аномального поведения у потом-ства. Кроме того, предварительные воздействия на беременных


крыс N-ацетил-цистеином, увеличивающим приток кальция при связывании с рецепторами глутамата вместе с самим нейро-трансмиттером, предотвращают развитие многих аномалий по-ведения. Кроме того, привлекательным моментом представляет-ся способность IL-10 блокировать провоспалительные эффекты материнской инфекции и формировать устойчивость к ЛПС-индуцированным преждевременным родам и гибели плода (Smith et al., 2007;Malkova et al., 2010; Silverman et al., 2010). 2.2. Баланс микробиоты кишечника: Бифидобактерии являются основным компонентом микрофлоры кишечника ребенка, способствующим укрепления здоровья хо-зяина и созреванию иммунной системы (Avershina et al., 2013; Turroni et al., 2012). Способ доставки влияет Особенности мик-робной колонизации организма детей, в том числе, их кишечни-ка сильно зависят от способа заселения микрофлоры (Dominquez-Bello et al, 2010). Например, у детей, рожденных че-рез естественные родовые пути, бактериальные сообщества ки-шечника близки к вагинальный микрофлоре матери (преобла-дают Lactobacillus, Prevotella, или Sneathia SPP), тогда как дети, рожденные посредством кесарева сечения имеют бактериальные сообщества, схожие с встречающимися на коже, где преоблада-ют стафилококки, коринебактерии и Proprionibacterium SPP. Кроме того установлено, что риск аутизма возрастает для детей, рожденных посредством кесарева сечения. По крайней мере в одном исследовании было выявило, что кесарево сечение удваи-вает рискааутизма (Glasson et al., 2004). Формирование микрофлоры кишечника новорожденных зависит также от типа кормления. У детей с грудным вскармливанием число клеток Bifidobacterium более чем в два раза выше по срав-нению с искусственно вскармливающимися. У последних отме-чается повышение Atopobium, снижение численности Bifidobac-terium и увеличением численности Bacteroides. Кроме того, при искусственном вскармливании кишечная микрофлора младен-цев была более разнообразна (Bezirtzoglou et al., 2011). Приве-денные данные позволяют рекомендовать три фактора профи-


лактики аутизма, включающие отказ от кесарева сечения, поощ-рение грудного вскармливания и использование пробиотиков. 3. Ранняя диагностика, основанная на биомаркерах: Диагностировать аутизм в раннем детстве невозможно, по-скольку диагностика базируется на поведенческих критериях, которые проявляются после первого-второго года жизни. В тоже время профилактику необходимо начинать в возрасте, когда клиническая картина болезни еще отсутствует. Это подчеркива-ет важность использования панелей биомаркеров, которые мо-гут помочь в досимптоматической диагностике аутизма. Преди-кативные изменения биомаркеров могут учитываться при отборе кандидатов для превентивного лечения. Frustaci et al (2012) предполагают, что низкие показатели окислительно-восста-новительного потенциала (GSH/GSSG, цистеин/цистин) отра-жают фенотипическую уязвимость, с которой связан регрессив-ный аутизм, и, следовательно, является предиктором риска раз-вития аутизма. Такая фенотипическая уязвимость связана с об-ратимыми эпигенетическими изменениями в клетках иммунной системы, которые могут быть восстановлены при нормализации внутриклеточного редокс-потенциала. Согласно этим представ-лениям, у детей с регрессивным аутизмом и высоким риском задержки психомоторного развития (у которых впоследствии часто диагностируется аутизм) имеется более низкий окисли-тельно-восстановительный потенциал по сравнению с детьми контрольной группы. Предполагается, что низкий окислительно-восстановительный потенциал этих детей будет влиять на эпи-генетические модификации по типу метилирования ДНК, ацети-лирования/метилирования гистонов, которые являются обрати-мыми при лечении, направленном на восстановление окисли-тельно-восстановительного потенциала. Это было недавно под-тверждено в работе Al-Yafee et al, которые показали, что аути-сты с нарушенным редокс-потенциалом (GSH/GSSG) имеют сниженные уровни активности тиоредоксинов, пероксидоксинов и глутатион-S-трансферазы, имеющих решающее значение в сульфур-зависимых механизмах детоксикации. Кроме того, IL-6,


IFN-γ, высокие соотношения глутамат/глутамин, низкий уровень полиненасыщенных жирных кислот в сочетании с высоким уровнем короткоцепочечных жирных кислот (например, пропи-оновой кислоты) могут быть предложены в качестве биомарке-ров ранней диагностики аутизма. 4. Стратегии коррекции, определяемой биомаркерами: 4.1. Гипербарическая оксигенация (ГБО) Ряд исследователей используют ГБО для лечения людей с аутизмом в силу того, что эти ппроцедуры улучшают мозговой кровоток, снимают воспаление, уменьшают митохондриальные дисфункции и последствия оксидативного стресса. При этом в некоторых работах отмечали улучшение перфузии головного мозга, снижение маркеров воспаления и окислительного стресса, что обычно сопровождалось улучшением поведения. ГБО имеет мало побочных эффектов и хорошо переносится. Исследования, в которые использовали более высокую частоту сеансов ГБО (например, 10 занятий в неделю вместо 5) отмечали более зна-чительные улучшения. Оценка результатов этих исследований затруднена в силу противоречивых результатов разных авторов, и использования различных нестандартизированных инструмен-тов. Все это затрудняет прямое сравнение результатов исследо-ваний (Rossignol et al., 2012). 4.2. Коррекция с использованием препаратов тестостерона: Потенцирующий эффект тестостерона и защитный эффект эст-рогенов в настоящее время рассматривают в аспекте гипотез, касающихся этиологии аутизма (Johnson, 2001). Интересно от-метить, что один из ферментов, участвующих в синтезе тесто-стерона, гидроксистероидтрансфераза (HST), преобразующий DHEA в DHEA-S, использует глутатион в качестве кофактора и ингибируется соединениями ртути. Исходя из того, что отметим, что у аутистов уровень глутатиона, как правило, снижен, а рту-ти – повышен (Bradstreet et al., 2003; Holmes et al., 2003). Таким образом, при аутизме может наблюдаться ингибирование HST. Как правило, большая часть DHEA, производимая в ходе синте-


за тестостерона, находится в форме DHEA-S, меньшая часть – превращается в андростендиол, а затем в тестостерон. В случае аутизма, если активность HST ингибируется низким содержани-ем глутатиона и высоким – ртути, метаболический путь будет смещен в сторону большего производства тестостерона и про-дуктов его распада. Вполне возможно, что клинически успеш-ные воздействия на обмен глутатиона у аутистов, могут на быть связаны с устранением блокады преобразовании DHEA в DHEA-S и нарушений метаболизма стероидов. Исходя из ска-занного, спиронолактон с его анти-андрогеными эффектами, может быть предложен для коррекции состояния детей, страда-ющих аутизмом и отличающихся гиперандрогенией (Bradstreet et al., 2007). В одном случае действительно было продемонстри-ровано клиническое улучшение у ребенка с аутизмом после вве-дений спиронолактона. Тем не менее, для определения рисков и пользы от применения спиронолактона у детей с аутизмом, необходимы дополнительные контролируемые исследования. 4.3. Тетрагидробиоптерин: Тетрагидробиоптерин, как важный кофактор ряда ферментов, катализирующих биосинтез медиаторов, был предложен в каче-стве еще одного объекта стратегии лечения аутизма. В исследо-вании, проведенном Danfors и соавт. (2005), тетрагидробиопте-рин вводили в течение 6 месяцев в суточной дозе 3 мг на кило-грамм веса, чередуя с плацебо. Отмечалось значительное улуч-шение социального поведения и снижение стереотипий у детей с аутизмом. 4.4. Мемантин: Принимая во внимание повышение уровня глутамата при аутиз-ме, в качестве лечебного средства был предложен мемантин, действующий как умеренный антагонист глутамата, для того, чтобы уменьшить избыточное влияние последнего на NMDA-рецепторы (Parsons и др.., 1999). В открытом долгосрочном ис-следовании Chez соавт. (2007) показали, что мемантин улучшает речевые функции и показатели социального поведения у детей с


аутизмом. В настоящее время его рандомизированные плацебо-контролируемые испытания проходит в нескольких центрах в США [ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT01078844]. 4.5. Окситоцин: Клинические исследования показали, что уровни окситоцина в плазме крови у аутичных детей значительно ниже контроля. Предполагается, что окситоцин облегчает социальные взаимо-действия у человеа, такие как социальное обучение (Insel, Young, 2001) и социальная память (Ferguson, и др., 2002). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, Hol-lander и соавт. (2003) показали, что инфузии окситоцина умень-шают поведенческие стереотипии у взрослых аутистов, а Холл и др. (2012) отмечали эффективность интраназального введения окситоцина для улучшения социального поведения у детей-аутистов. 4.6. Нутрицевтика в лечении аутизма: Использование нутрицевтики может привести к разработке ин-тегративной модели лечения аутизма, с помощью которой воз-можно достижение хороших результатов. Применение нутри-цевтики предполагают оздоровление микрофлоры кишечника, снижение шлаковой нагрузки на организм, снижения уровня токсинов, повышение антиоксидантного потенциала, повыше-ние иммуномодулирующего действия и минимизацию влияния стрессов и вредных факторов окружающей среды (Defeat Autism Now (DAN) Project, 2002). 4.6.1. Пробиотики. Высокие дозы пробиотиков (например, со-держащих бифидо- и лактобактерии) представляют собой серь-езную стратегию лечения аутизма, восстанавливающую целост-ность слизистой кишечника (Brudnak, 2002) и сопровождающу-юся клинически выраженным снижением симптомов аутизма (Douglas, Сандерс, 2008). Вредные виды дрожжей, таких как Candida, не могут расти в присутствии нормальной флоры ки-шечника. Добавление тетрациклина в культуральную среду ак-


тивировало рост этого вида дрожжей, тогда как пробиотические виды, Lactobacillus Plantarum был добавленный в среду подавлял рост Candida (Payne и соавт., 2003). Пробиотики на основе лак-тобацилл и бифидобактерий также стимулируют экскрецию ток-сичные соединений ртути с калом, что может быть важным в лечении аутизма (Brudnak, 2002). Это может быть более без-опасным, чем использование комплексонов (хелатирующих агентов) о малой эффективности которых недавно сообщили Дэвиса и др. (2013). 4.6.2. Антиоксиданты. Одна из гипотез предполагает, что аутизм может быть следствием дисбаланса окислительно-восстановительных процессов (Al Yafee и др., 2011). Потенци-альное участие дисбаланса окислительно-восстановительных процессов в патогенезе аутизма было предложено на основании невропатологических (Керн и Jones 2006), генетических (Джеймс и соавт., 2006) и клинических исследований (Al-Yafee и соавт., 2011). Исходя их этого, возможно антиоксиданты найдут применение в терапии аутизма. 4.6.2.1. N-ацетил цистеин. Для больных аутизмом характерен низкий уровень глутатиона (GSH), что ведет к нарушениях ме-ханизмов детоксикации (Chauhan и др., 2011, Аль-Yafee и др., 2011;... Аль-Gadani и др., 2009). Применение N-ацетилцистеина (NAC), как биодоступного предшественника цистеина, может быть использовано для поддержания или восстановления кон-центрация цистеина в печени и активации синтеза GSH. В ран-домизированном пилотном исследовании на тридцати трех де-тях с аутизмом были получены подтаерждения полезности NAC для снижения раздражительности у детей с РАС. Орально полу-чаемый NAC хорошо переносится с минимальными побочными эффектами. Недавно NAC был зарегистрирован в качестве пер-спективного препарата для лечения разных нервно-психических расстройств, включая аутизм (Berk и соавт., 2013).


4.6.2.2. Мелатонин. У лиц с аутизмом, как правило, выявляется снижение секреции мелатонина (Tordjman и др., 2005;.. Melke и др., 2008). Недавно, Leu и др. (2010) обнаружили положитель-ную корреляцию между скоростью экскреции метаболитов ме-латонина и изменениями соотношений фаз сна NREM sleep stage 3 (N3 sleep) у детей с РАС. Эти наблюдения позволили предпо-лагать, что некоторые из проблем со сном при РАС связаны с нарушениями обмена мелатонина (Richdale., 1999). Несмотря на отсутствие формального консенсуса, недавно разные формы ме-латонина стали применять для лечения нарушений сна, в том числе лиц с расстройствами аутистического спектра (Уолдрон и др., 2005;. Garstang, Уоллис 2006; Hoffmann и др., 1999). 4.7. Глутамин в лечении аутизма: Основываясь на гипотезе, что острые инфекции стимулируют аутичное поведение за счет выбросов глютамина из скелетных мышцах (Good., 2013), а также данных о стабильно низком со-держании глютамина в крови у пациентов-аутистов (Anthony et al., 2001; Abushmais et al., 2011), часто низком уровне глутамин в головном мозге (Horder и соавт., 2012), и сниженном соотноше-нии глутамин/глутамат при аутизме (Abushmais и соавт., 2011), введения глютамина были предложены для коррекции состоя-ния больных аутизмом. Институт изучения аутизма (ARI) предостерегает от использо-вания глютамина при повышенном уровне аммония крови. В тоже время имеются убедительные аргументы что введения глютамина при РАС является безопасным (McGinnis., 2001).

Выводы:

• Прогресс в изучении биомаркеров позволяет надеяться на разработку методов ранней диагностики аутизма.

• Поскольку ранняя диагностика имеет решающее значе-ние для раннего и наиболее клинически эффективного вмешательства, необходимость в объективных диагно-стических критериях на основе биомаркеров, остро необ-ходимо.


• Отсутствие объективной информации о том, какие сред-ства и методы эффективны, а какие не эффективны при аутизме является одной из наиболее серьезных проблем в этой области. Кроме того, дополнительные проблемы возникают из за высокой цены лечения, доступности препаратов и отсутствия консенсуса родителей по поводу эффективности лечения. Дополнительные усилия по раз-решению этих проблем являются безусловно оправдан-ными.

• Разработка объективных молекулярных биомаркеров аутизма может быть полезным и для лучшего понимания молекулярных основ РАС, а также для последующей раз-работки эффективных методов патогенетического лече-ния аутизма.

RELEVANCE OF DIFFERENTIAL DIAGNOSIS BETWEEN CHILD AUTISM AND SYSTEMIC SPEECH DISORDERS OF CHILDREN WITH AUTISTIC BEHAVIOUR Benilova S.Yu. Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation, Moscow, Russia

Introduction. In their of treating unspeaking children various

specialists (psychiatrists, neurologists, logopedists, defectologists, psychologists and neuropsychologists) face one of the most difficult problems, i.e. differential diagnosis of serious speech disorders alongside with other disorders in the development of intellectual and mental spheres. Systemic speech disorders have common characteris-tic manifestations similar to manifestations of other child develop-mental disorders, as similar external manifestations may accompany totally different disorders. Based on many years of our practical work with unlanguaged children, we know that the formation of speech and other higher mental functions (HMF) may take not less than 4-6 months and quite often it even lasts longer. This necessitates the conduct of the diagnosis dynamic and correcting comprehensive support of children with serious mnestic, cognitive, communication and speech disorders. One of the most important tasks of the differ-ential diagnosis is not only to make a statement of the current status


and monitoring to what particular level a child can be developed, but also how a child progresses from one level of the HMF creation to another. In this case the analysis of results may serve the basis for correct diagnosis and for forecasting the child’s further develop-ments. For the purpose of determining the dynamics of psychic, speech and cognitive activity for children with developmental disor-ders there was organized an Investigatory and Diagnosis Course (IDC) in the framework of which the differential tracking diagnosis was conducted. Under the supervision of professor V.M. Shklovsky the methodology has been tested in the children’s department of the Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation in the Depart-ment of Health Care of Moscow (CSPN) since 1991. The research output is open for public. All the results are statistically processed and verified.

Aim: The aim of the Investigatory and Diagnosis Course (IDC) is to identify diagnostically significant indicators of the speech delay, to register the appearance of positive innovations in the psy-chospeech development and the reduction of psychopathological manifestations and autistic features.

Tasks: final clinic diagnosis, activation of the expressive and receptive speech, including with the use of the methods of the global or syllable-based reading; focus on the child’s potential capabilities and peculiarities, on his/her preferences while perceiving infor-mation; identification of the specific level of already existing main types of intellectual activity; elimination of obstacles hampering fur-ther development; support for optimal development and maturing of the central nervous system, CNS; increasing the sensitivity to all forms of corrective impact; normalization of the emotional response and behavior; reduction of psychopathologic manifestations; fore-casting a child’s learning ability.

Criteria for including children in the research: children lacking the verbal means of communication; children aged from 2 years and 6 months up to 6 years of age; absence of any endogenic disease; well-informed parent’s consent; absence of any comprehen-sive corrective and rehabilitation sessions during the two months preceding the visit to a specialist.


Materials and methods. During the period from 2001 to 2012 the specialists of the children’s department of the Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation under Moscow Health Care Department conducted a survey of 97 non-speaking children (73 boys, 24 girls, aged from 3 to 6 years old), which were accepted by the Center without any verbal means of communication and with expressed autistic manifestations. During the first reception all the children demonstrated: lack of speech, lack of a child’s inclusion in the communication process, distorted perception of information, no-ticeable psychomotor agitation, ‘playpen behavior’, availability of stereotyping and echolalia. The children were submitted to a com-prehensive check with the following specialists: psychiatrist, neurol-ogist, paediatrist, logopegist, neuropsychologist, psychologist; there were conducted neurophysiological tests – electroencephalogram (EEG), echoencephalography and rheoencephalography (REG). The diagnosis was conducted in the sections of Moscow clinical hospital 10. A whole team of specialists treated children, the team comprised: logopedist, psychologist, psychiatrist, neurologist, paediatrist, logor-hythmist, neuropsychologist, psychotherapist. The duration of the IDC was from 6 up to 12-18 months, and for some children it was as long as 24 months. Differential diagnosis was conducted in a dynam-ic mode against the background of complex medical, psychological and pedagogical correction coupled with dynamic observance by the above mentioned specialists.

The contents of the complex remedial effect: 1 – individual and group logopedic classes conducted according to the procedure of T.S. Reznichenko (stimulating the origination of speech taking into account a cognitive style of information perception by a child), the classes were conducted in the presence of parents so that they could see samples of work with children, could learn to notice peculiarities of children’s cognitive activity and inform of this their logopedist – all of this making up a master-class; 2 – individual and group psy-chological classed aimed at the formation of speech and intellectual-cognitive activity, cognitive functions, communicative sphere, nor-malization of emotional disorders; course medication pathogenetic therapy (CMPT) based on the effect of a simultaneous treating inter-


related sections of pathogenesis and aimed at the reduction of psy-chopathological manifestations, neurologic disorders and stimulation of cognitive functions (S.Yu. Benilova, 2004); 3 – all types of psy-chotherapy of humanistic nature and psychotherapeutic support for family and correction of relations between children and parents; 4 – logorhythmical classes; 5 – massage, remedial gymnastics.

In order to create motivation for intellectual activity and acti-vate speech the following psychotherapeutic measures were taken: person centered, cognitive behaviour therapy; Gestalt therapy; play therapy; art therapy. Person centered (reconstructive) and cognitive behaviour psychotherapy was conducted by all the specialists partic-ipating in the remedial process. It was held in the framework of the family psychotherapy with the purpose of creating an adequate per-ception of a child’s problems and active partnership participation of the child’s parents and other lawful representatives in the overall re-medial process. Thus, the specialists had an idea of what was hap-pening with a child not only during remedial classes, but also in situ-ations which they could not reproduce during a medical examination. In the course of this work they used a system of interaction of parents and children according to the principle ‘special children – special communication’ (S.Yu. Benilova). This system does not interfere with the specific type of family upbringing – it only proposes to change the external form of communications. In cases when patho-logic types of parent’s reaction to child’s difficulties were identified, the psychotherepeutical treatment led to their mitigation or elimina-tion. Recovery of child’s personal integrity and his adaptation in the external environment were conducted with due account of the princi-ples of Gestalt therapy: correction of broken links in the system ‘or-ganism – environment’; elimination of the internal emotional tension for a child and his/her family; creation the ability to solve problems arising at a current moment of time, i.e. ‘here and now’. At play therapy classes the following tasks were achieved: creation of situa-tion conducive to speech origination; formation of elements of social behavior; instructing a child to contact with other children of his/her age within specially simulated and meaningful conditions. At the ini-tial stages the classes were conducted by the psychologist on an indi-


vidual basis, and then within a group once or twice a week. Other classes aimed at the realization of children’s artistic abilities were similarly important – art-therapy (drawing psychotherapy, psycho-drama) (group or individual classes) was conducted as part of the IDC once or twice a week. During the IDC the specialists registered meaningful indicators after each class.

Children autism and systemic speech disorders accompanied with apparent sensory component have a wide range of clinical fea-tures: a wide range of autistic disorders – echolalia, stereotyping (“playpen behavior”, monotonous motor acts – sway, jumps, bangs, etc., continuous manipulations with objects, monotonous games; specific disorders in the process of speech formation – absence of verbal speech, total lack of understanding or insufficient understand-ing of other person’s addressed speech, lack of response or incon-sistent response to appeals and to own name, uttering of one and the same sounds, words or phrases, noticeable reaction to weak sounds and lack thereof in response to louder sounds, toneless vocalization, instances of one-time pronunciation of certain words without their further use; disorders in the sphere of communication – absence of a need to communicate with people, selective contacts, introvert reac-tion; emotional and behavioural disorders – emotional instability, irritability, unstable emotional responses ranging from affected to indifferent ones, psychomotor agitation, weak motives, inertia or, on the contrary, loose behavior, primitive inclinations; disorders related to the formation of the HMF and intellectual activity – reduction of the active attention and restricted attention, low volume of the short-term memory, increased inertia of mental processes, increased fa-tiguability and very often states of total exhaustion, especially after mental work; problems with social adaptation.

Results. During the IDC there were registered changes of in-dicators meaningful for diagnosis: 1) emotional and behavioural re-actions – a child attracts others’ attention adequately; he can clearly express his intentions, wishes; stops doing something when request-ed; can adequately express joy, distress; expresses sympathy with other people; can get into contact with other children, family mem-bers, other grown-ups; reacts when addressed by name (turns his


head in the direction of the person who calls his name, goes to him, etc.); starts to reply when called by name; can greet, say ‘good bye’; reacts to an outreached hand; 2) understanding – picks up things as instructed; gives objects as requested; can adequately perform in re-sponse to the following demands, requests, instructions: take, sit down, close your eyes, take away, put to its place; there are no dis-ruptions in the understanding of aural speech when the speed of speech becomes faster; understands commands during logorhythmic classes: table games; 3) can link names of objects with objects – abil-ity not only to identify the same pictures during the lotto game, but also well performed tasks to establish links; 4) participation in joint playing activity, including, learning rules of didactic games; 5) ap-pearance of communicative gestures – can show an indicative ges-ture; uses the ‘give me’ gesture; can adequately express refusal with the help of a gesture; uses farewell and greeting gestures; 6) expres-sive speech – meaningful repetition of what was heard; active repeti-tion after a grown-up person of words and phrases, sound imitations, and also imitations of syllables, words and phrases; calling his/her own name; learning names of some objects and actions; verbal com-munication on the basis of minimum quantity of language operations; 7) ability to engage in voluntary non-verbal activity; 8) appearance of the sense of humor: ability to be cunning; to smile or to laugh at what can cause laughter; 9) level of ability to accept aid – passive execution, with partial help; in accordance with detailed instruction; independent execution. The specialists kept track of the following newly acquired skills: the ability to understand the procedure of clas-ses; the ability to provide reaction as an action or response; ability to participate in games; ability to wait his/her turn in a joint game; dis-play of interest in classes; the level of assiduity, attention and ability to work; reduction of the level of perseverative reactions, ability to transfer skills. The diagnosis “children autism” was canceled in case there were apparent changes: when the following things appeared – look into the eyes of another person; meaningful actions; curiosity; elements of research in children behavior; gestures; babble with into-nation; communicative features of intonation; empathy; ability to conduct a dialogue notwithstanding a minimum of language means,


which predicts a formation of the child’s ability to socially interact; sense of humor; beginning of origination of an adequate emotional response; elements of motivation towards cognitive activity; every day skills; concentration of the joint attention – up to 15-20 minutes; children accept the situation of choice; stereotyping diminishes. For the most part echolalia disappears completely by the end of the 1st year of the complex corrective measures, however, these effects very often reappear again after postinfection or seasonal asthenic disease, overfatigue and emotional tensions. And echolalia disappears for ev-er in 3-4 years. During the IDC the participants registered speech origination, speech activation, normalization of emotional, behav-ioural and communicative activity. The timeframe for changing the diagnosis children autism into expressive and impressive alalia: in 4 months – 8%, in 6 months – for 49% children, in 12 months – for 19%, in 18 months – for 5%, and in 24 months – for 9%. For 15% of children the diagnosis of children autism was confirmed. The com-parative dynamics of general clinical manifestations for autism and speech disorders are shown in the table below.

General clinical manifestations

Speech disorders (%)

Children autism (%)

2 mon.

4 mon.

6 mon.

12 mon.

24 mon.

2 mon.

4 mon.

6 mon.

12 mon.

24 mon.

Appearance of speech forms 32,0 17 19,2 21,3 0 0 0 0 1* 1* Appearance of communica-tive reactions

25,8 55,3 6,4 2,1 0 0 0 1** 1*** 0

Reduction of psychomotor excitement

27,9 48,6 19,1 0 0 0 0 1 1 1

Reduction of “playpen” behaviour

17,5 57,9 21,3 0 0 0 0 1**** 1***** 0

Reduction of stereotyping 6,2 34 29,8 15,4 3,8 0 0 0 1 0 Reduction of echolalia 4,1 8,5 55,3 15,6 5,7 0 0 0 1 1 * – up to 10 words, ** – formal and short-term reaction, *** – reaction to an oral address, **** – manifestations become very seldom, ***** – the intensity decreased

Conclusion. Comparison of the research data demonstrated a

well-grounded statistical arguments in favor of the conduct of the


proposed medical, psychological and corrective program for the dif-ferential diagnosis of the children autism and a specific disorder in the development of expressive and impressive speech (similar to the development aphasia). In future, as is seen from the follow-up data, 87 children for whom the diagnosis of children autism was not con-firmed were successfully integrated into micro- and macrosociety. АКТУАЛЬНОСТЬ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ МЕЖДУ ДЕТСКИМ АУТИЗМОМ И СИСТЕМНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ РЕЧИ У ДЕТЕЙ С АУТИСТИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ Бенилова С.Ю. Центр патологии речи и нейрореабилитации, Москва, Россия

Введение. В практике работы с неговорящими детьми раз-личные специалисты (психиатры, неврологи, логопеды, дефекто-логи, психологи и нейропсихологи) сталкиваются с одной из са-мых сложных проблем — дифференциальной диагностикой тяже-лых речевых нарушений с другими нарушениями развития интел-лектуальной и психической сферы. Системные нарушения речи характеризуются общностью типичных проявлений с другими расстройствами развития у детей, т. к. при внешне сходных про-явлениях могут быть принципиально разные расстройства. Как показал наш многолетний опыт с неговорящими детьми, форми-рование речевой деятельности и других ВПФ может продолжается не менее, чем в течение 4-6 месяцев, нередко занимая и более продолжительное время. В связи с этим встает вопрос о необхо-димости проведения диагностического динамического коррекци-онного комплексного сопровождения детей с тяжелыми мнести-ческими, когнитивными, коммуникативными и речевыми рас-стройствами. Одной из важных задач дифференциальной диагно-стики является не только констатация состояния и прослеживание, до какого уровня развития может быть доведен ребенок, а как он переходит с одного уровня формирования ВПФ на другой. В этом случае анализ результатов может стать основанием для правиль-ной диагностики и прогноза дальнейшего развития ребенка. Для определения динамики психической, речевой и когнитивной дея-


тельности у детей с нарушением развития был организован ориен-тировочно-диагностический курс (ОДК), в рамках которой прово-дилась дифференциальная следящая диагностика. Под руковод-ством профессора В. М. Шкловского методика апробирована в детском отделении Центра патологии речи и нейрореабилитации Департамента здравоохранения Москвы (ЦПРИН) с 1991 г. Ис-следование – открытое. Все результаты статистически обработаны и верифицированы.

Цель исследования: Цель ОДК: выявление диагностически значимых показателей задержки формирования речи, фиксирова-ние появления положительных новообразований психоречевого развития и редукции психопатологических проявлений и аутисти-ческих черт.

Задачи: окончательная постановка клинического диагноза; активизация экспрессивной и рецептивной речи, в том числе с ис-пользованием методов глобального или послогового чтения; ори-ентация на возможности и особенности ребенка, на его предпо-чтения при восприятии информации; выявление уровня сформи-рованности ведущих видов интеллектуальной деятельности; устранение препятствий, мешающих развитию, содействие опти-мальному развитию и созреванию ЦНС, повышение чувствитель-ности ко всем формам коррекционного воздействия; нормализа-ция эмоционального реагирования и поведения, редукция психо-патологических проявлений; прогнозирование обучаемости ребенка.

Критерии включения детей в исследование: дети с от-сутствием вербальных средств общения; возраст детей от 2-х лет 6 месяцев до 6 лет; отсутствие эндогенного заболевания; инфор-мированное согласие родителей; отсутствие комплексных коррек-ционных реабилитационных мероприятий последние два месяца до обращения.

Материал и методы. В течение 2001–2012 гг. в детском отделении ЦПРиН г. Москвы проводилось наблюдение за 97 не-говорящими детьми (73 – мальчика, 24 – девочки, возраст – от 3 до 6 лет), поступивших в Центр без вербальных средств общения и выраженными проявлениями аутистического спектра. У всех


детей на первичном приеме было выявлено: отсутствие речи, от-сутствие включения ребенка в процесс общения с окружающим, искаженное восприятие информации, выраженное психомоторное возбуждение, «манежное поведение», наличие стереотипий и эхо-лалий. Дети прошли полное обследование у психиатра, невролога, педиатра, логопеда, нейропсихолога, психолога, проводились нейрофизиологические исследования – ЭЭГ, ЭХО-ЭГ, РЭГ. Диа-гностика проводилась в рубриках МКБ-10. С детьми одновремен-но работала бригада специалистов: логопед, психолог, психиатр, невролог, педиатр, логоритмист, нейропсихолог, психотерапевт. Длительность проведения ОДК составляла от 6-ти до 12—18 ме-сяцев, у отдельных детей — до 24. Дифференциальная диагности-ка осуществлялась в динамике на фоне комплексной медико-психолого-педагогической коррекции с регулярным динамиче-ским наблюдением у перечисленных специалистов.

Содержание комплексного коррекционного воздействия: 1 – индивидуальные и групповые логопедические занятия по ме-тодике Т. С. Резниченко (стимулирование появления речи с уче-том когнитивного стиля восприятия информации ребенком), кото-рые проводились в присутствии родителей, чтобы они видели об-разцы занятий с ребенком, чтобы научиться обращать внимание на особенности познавательной деятельности ребенка и давать соответствующую информацию об этом логопеду - своеобразный мастер-класс; 2 – индивидуальные и групповые психологические занятия, направленные на формирование речевой и интеллекту-ально-познавательной деятельности, когнитивных функций, ком-муникативной сферы, нормализации эмоциональных нарушений; курсовая медикаментозная патогенетическая терапия — КПМТ, основанная на одновременном воздействии на взаимосвязанные звенья патогенеза и направленная на купирование психопатологи-ческих проявлений, неврологических нарушений и стимулирова-ние когнитивных функций (С.Ю. Бенилова, 2004); 3 – все виды психотерапии гуманистической ориентации и психотерапевтиче-ская поддержка семьи, коррекция детско-родительских отноше-ний; 4 – логоритмические занятия; 5 – массаж, ЛФК.


Для формирования мотивации интеллектуальной деятель-ности и активизации речевой деятельности проводились психоте-рапевтические мероприятия: личностно-ориентированная и ко-гнитивно-поведенческая психотерапия; гештальт-терапия; игро-вой терапия; арт-терапии. Личностно-ориентированная (рекон-структивная) и когнитивно-поведенческая психотерапия терапия осуществлялись всеми специалистами, участвующими в коррек-ционном процессе. Она проводилась в рамках семейной психоте-рапии, целью было формирование адекватного взгляда на пробле-мы ребенка и активного партнерского участия родителей или дру-гих законных представителей ребенка во всем коррекционном процессе. Таким образом, специалисты получали представление о том, что происходит с ребенком не только у них на коррекцион-ных занятиях, но и в тех условиях, которые невозможно создать на приеме. Для проведения этой работы использовалась система взаимодействия родителей и детей по принципу «Особые дети — особое общение» (С. Ю. Бенилова). Эта система не затрагивает семейную направленность воспитания, а только предлагает изме-нить внешнюю форму общения. При выявлении патологических типов родительских реакций на трудности ребенка психотерапев-тическое воздействие приводило к их смягчению или устранению. Восстановление целостности личности ребенка и его адаптацию к окружающей среде проводились с учетом принципов гештальт-терапии: коррекция нарушений контактов в системе «организм — среда»; освобождение ребенка и семьи от внутреннего эмоцио-нального напряжения; формирование умения решать проблемы, возникающие в настоящий момент, т. е. «здесь и теперь». На заня-тиях по игровой терапии решались следующие задачи: создание ситуаций, стимулирующие появление речи; формирование эле-ментов социального поведения; обучение ребенка контактировать со сверстниках в смоделированных, значимых для него ситуациях. Занятия проводились психологом на первых этапах индивидуаль-но, а потом в условиях группы 1 – 2 раза в неделю. Не меньшее значение имели занятия, направленные на реализацию творческих возможностей детей — арт-терапия (рисуночная психотерапия, психодрама). (групповые или индивидуальные) проводились в


рамках ОДК 1—2 раза в неделю. На ОДК диагностически значи-мые показатели специалисты фиксировали после каждого занятия.

Детский аутизм и системные нарушения речи с выражен-ным сенсорным компонентом имеют широкий диапазон клиниче-ских проявлений: широкий спектр расстройств аутистического круга – эхолалии, наличие стереотипий («манежное поведение», однообразные моторные действия – раскачивание, прыжки, по-стукивания и т. д., бесконечные манипуляции каким-либо предме-том, однообразные монотонные игры; специфические нарушения формирования речи – отсутствие вербальной речи, полное или не-достаточное понимание обращенной речи, отсутствие или непо-стоянство отклика на обращение и на собственное имя, произне-сение одних и тех же звуков, слов или фраз, заметная реакция на слабые звуки и ее отсутствие в ответ на звуки более громкие, не-интонированные вокализации, факты однократного произнесения некоторых слов без дальнейшего их употребления; нарушения коммуникативной сферы – отсутствие потребности в общении, избирательные контакты, интровертные реакции; нарушения эмо-ционально-поведенческой сферы – эмоциональная неустойчи-вость, раздражительность, неустойчивость эмоциональных реак-ций от аффективных до безучастных, психомоторное возбужде-ние, слабость побуждений, вялость или, наоборот, расторможен-ность поведения, наличие примитивных влечений; нарушение формирования (ВПФ) и интеллектуальной деятельности – сни-жение уровня активного внимания и его ограниченность, низкий уровень объема краткосрочной памяти, повышенная инертность психических процессов, повышенная утомляемость и истощае-мость, особенно при психических нагрузках; проблемы социаль-ной адаптации.

Результаты. В период проведения ОДК были зафиксиро-ваны изменения диагностически значимых показателей: 1) эмоци-онально-поведенческие реакции – привлекает к себе внимание в адекватной форме; выражает понятным образом свои намерения, желания; прекращает действия по инструкции; адекватно выража-ет радость, огорчение; проявляет симпатию к посторонним; спо-собен контактировать со сверстниками, членами семьи, другими


взрослыми; реагирует на обращение по имени (поворачивает го-лову в сторону зовущего, подходит и т. д.); начинает откликаться на имя; способен поздороваться, попрощаться; реагирует на про-тянутую руку; 2) понимание – берет вещи по инструкции; подает по просьбе знакомые предметы; выполняет требования, просьбы, поручения: возьми, садись, закрой глаза, убери, положи на место; нет нарушения понимания речи при убыстрении темпа говоряще-го с ребенком; команды на занятиях по логоритмике: в настоль-ных играх; 3) соотношение названия предметов с самими пред-метами – способность не только идентифицировать одинаковые изображения при игре в лото, но и успешное выполнение задания на установление соответствий; 4) формирование совместной иг-ровой деятельности, в том числе усвоение правил дидактических игр; 5) появление коммуникативных жестов – владеет указатель-ным жестом; пользуется жестом «Дай»; умеет адекватно выражать отказ с помощью жеста; использует жест прощания; использует жест приветствия; 6) состояние экспрессивной речи – осмыс-ленное повторение услышанного; активное повторение за взрос-лым слов и словосочетаний, звукоподражаний; имитация звуков, слогов, слов, цепочки слов; называние себя по имени; освоение наименований некоторых предметов и действий; осуществление речевого общения на основе минимального количества необходи-мых языковых операций; 7) способность к произвольной невер-бальной деятельности; 8) появление чувство юмора: способность лукавить; улыбаться или начинать смеяться над тем, что может вызывать смех; оявление улыбки на нелепость; 9) уровень приня-тия помощи – пассивное выполнение; с частичной поддержкой; согласно пошаговой инструкции; самостоятельное выполнение. Специалистами обязательно фиксировалось следующие новообра-зования у ребенка: способность ориентироваться в ситуации заня-тия; способность реагировать действием или репликой; способ-ность вовлекаться в игры; умение ждать, пока настанет очередь в совместной игре; появление интереса к занятиям; уровень усидчи-вости, объема внимания и работоспособность; снижение уров-ня персеверативных реакций, способность к переносу полученных навыков. Диагноз «детский аутизм» снимался, когда были четко


зафиксированы изменения: появлялись – взгляд в глаза собеседни-ка; осмысленность деятельности; любопытство; элементы иссле-довательского поведения; жесты; интонационное оформление ле-пета; коммуникативная окрашенность интонаций; сопере-живание; возможность диалога с собеседником, несмотря на ми-нимальное количество языковых средств, что является предикто-ром формирования его способности к социальному взаимодей-ствию; чувство юмора; начинают формироваться – адекватное эмоциональное реагирование; элементы мотивации к познава-тельной деятельности; бытовые навыки; концентрация совместно-го внимания - до 15-20 мин; дети принимают ситуацию выбора; исчезают стереотипии. В основном эхолалии исчезают у всех де-тей к концу 1-го года комплексной коррекции, но они нередко по-являются вновь после постинфекционной или сезонной астениза-ции, переутомления и на фоне эмоционального напряжения. Окончательно эхолалии пропадают через 3-4 года. При проведе-нии ОДК регистрировались зарождение речи, процесс ее активи-зации, нормализацию эмоционально-поведенческой и коммуника-тивной деятельности. Сроки изменения диагноза детский аутизм на экспрессивно-импрессивную алалию: через 4 месяца – 8%, че-рез 6 мес. – у 49%, через 12 мес. – у 19%, через 18 мес. – 5%, через 24 мес. – 9%. Подтвержден диагноз детского аутизма у 15%. Сравнительная динамика общих клинических проявлений при аутизме и нарушении развития речи представлена в таблице.

Заключение. Сопоставление приведенных данных исследо-вания достоверно показало статистически обоснованную аргумен-тацию в пользу проведения предложенной медико-психолого-педагогической коррекционной программы для дифференциаль-ной диагностики детского аутизма и специфического расстройства развития экспрессивно-импрессивной речи по типу афазии разви-тия. В дальнейшем, как показали катамнестические данные, 87 де-тей, у которых не подтвердился диагноз детского аутизма, были успешно интегрированы в микро- и макросоциум.


Общие клинические проявления

нарушение развитие речи (%)

детский аутизм (%)

2 мес.

4 мес.

6 мес.

12 мес.

24 мес.

2 мес.

4 мес.

6 мес.

12 мес.

24 мес.

Появление речевых форм 32,0 17 19,2 21,3 0 0 0 0 1* 1* Появление коммуникативных реакций

25,8 55,3 6,4 2,1 0 0 0 1** 1*** 0

Купирование психомоторного возбуждения

27,9 48,6 19,1 0 0 0 0 1 1 1

Купирование «манежного поведения»

17,5 57,9 21,3 0 0 0 0 1**** 1***** 0

Купирование стереотипий 6,2 34 29,8 15,4 3,8 0 0 0 1 0 Купирование эхолалий 4,1 8,5 55,3 15,6 5,7 0 0 0 1 1 * – до 10 слов, ** – формальные и кратковременные реакции, *** – реакция на обращение, **** – проявления стали значительно реже, ***** – снизилась интенсивность HELP FOR NEW FAMILIES Stephen M. Edelson Autism Research Institute, San Diego, CA 92116, USA

Over the past 30 years I have been fortunate to conduct re-search in several areas of autism and to collaborate with many of the leading pioneers, including biomedical (Bernard Rimland), be-havior/education (Ivar Lovaas), and sensory (Temple Grandin, Guy Berard, Lorna Jean King, Melvin Kaplan, Helen Irlen). These experi-ences have helped me broaden my understanding of what can be done to help these individuals.

One of the most difficult and stressful times for a family is when they first learn that their child has autism. Parents are then faced with a critical and life-determining question: What should I do to help my child? The decision on which treatments to implement (and not to implement) will likely determine the child's prognosis. I have outlined the steps that I would take if I were a parent of a child on the autism spectrum.


Action Plan

First, I would read the paper Advice for Parents of Young Autistic Children, written by James Adams, Bernard Rimland, Tem-ple Grandin, Jane Johnson, and me

I would also contact a family support chapter in my commu-nity. The autism chapter will likely provide valuable resources and contact numbers. Intervention

There are two major approaches that I would pursue simulta-neously; and the earlier these interventions are started, the better the child's prognosis.

The first approach involves determining whether the child has health problems. These problems may include a critical need for es-sential vitamins and minerals (e.g., vitamin B6 with magnesium, DMG, vitamins A and C), gastrointestinal problems (e.g., leaky gut, yeast overgrowth, viral infection), high levels of heavy metals and other toxins (e.g., mercury, lead), and/or immune-related problems (e.g., food sensitivities, allergies). Many individuals on the spectrum suffer from one or more of these problems.

Comment on drugs. Some pediatricians prescribe drugs to children on the autism spectrum, and almost every drug has harmful side effects. I sometimes hear reports of some benefit with Risperi-dal, Prozac, and Ritalin. However, improvements may also occur when using other, non-drug, biomedical treatments.

If the child talks very little or not at all, I would have the child tested to see if he/she has seizures. Seizure activity may affect speech production. An electroencephalogram (EEG) measures brain wave activity, and it may be able to detect seizure activity.

The second approach is behavior/education. Applied behavior analysis (ABA) is a well-documented and effective teaching method for many children on the autism spectrum. This method involves 1-on-1 instructional sessions and utilizes educational tasks that have been developed specifically for autism. There are several types of ABA approaches, such as Pivotal Response Training and the Car-


bone method. However, there are other less-know, but equally effec-tive, educational interventions designed for students on the autism spectrum. Note: teaching both communication and social skills are important components of a successful educational program.

It is also worth looking into other interventions for autism, such as structured teaching, social stories, Relationship Development Intervention (RDI), the Greenspan method, Picture Exchange Com-munication System (PECS), and Grodin's relaxation/visual imagery techniques.

After the biomedical and behavior/education interventions are well underway, I would direct my attention to the child's sensory problems. Many individuals on the spectrum suffer from a hypersen-sitive or hyposensitive sensory system. These problems may involve hearing (e.g., sound sensitivity, appears to be deaf), vision (e.g., light sensitivity, visual attention problems), tactile (e.g., sensitivity to touch, insensitivity to pain), vestibular (e.g., craves or resists certain movements, such as swinging), proprioceptive (e.g., excessive jump-ing), smell (e.g., sensitivity or insensitivity to odors), and taste (e.g., picky eater, pica behavior). There are several interventions that can reduce or eliminate many of these problems, such as Auditory Inte-gration Training (hearing), vision training and the Irlen lenses (vi-sion), and sensory integration (vestibular/tactile/proprioceptive).

The three treatment approaches outlined above complement one another. Individuals on the autism spectrum often become more attentive and more motivated to learn soon after treating their bio-medical and sensory problems. A child may do well with only one these approaches, but the combination can lead to amazing results, and even recovery for some children.

Family issues. Raising a child on the autism spectrum can be very stressful to the entire family. Siblings sometime feel ignored because so much of the parents' attention is directed toward the child with autism. Additionally, relatives and close friends may distance themselves. It is important to be aware of these dangers and address them if they should occur.

Finally, it is important to be a strong advocate for the child. Many professionals are aware of the symptoms associated with au-


tism. However, they do not know how to treat them. Information is a powerful tool. I would keep all of the child's documents and diagnos-tic test results in one well-organized folder. Whenever possible, I would provide relevant articles and other informational materials to therapists and other professionals who work with the child. Like many other parents with children on the spectrum, I would likely wind up teaching professionals how to work with the child.

It is important to realize that autism is treatable, and there are many resources available, such as books, newsletters, Internet web-sites, and conferences. ПОМОЩЬ НОВЫМ СЕМЬЯМ Стивен М. Эдельсон, Autism Research Institute, San Diego, CA 92116, USA

К счастью, последние 30 лет я имею возможность участ-вовать в исследовании различных аспектов аутизма и сотрудни-чать со многими ведущими специалистами как в области биоме-дицинского вмешательства (Бернард Римланд), так и в области модификации поведения/обучения (Ивар Ловаас) и сенсорики (Тэмпл Грэндин, Гай Берард, Лорна Джин Кинг, Мелвин Кап-лан, Элен Ирлен). Благодаря полученному опыту я смог расши-рить свое представление о том, что же можно сделать, чтобы помочь таким людям.

Самым сложным и напряженным периодом для любой семьи является тот момент, когда их ребенку впервые ставят ди-агноз «аутизм». Тогда перед родителями встает решающий и жизненно важный вопрос: Что я должен сделать, чтобы помочь своему ребенку? Решение о том, какое лечение проводить (или не проводить), скорее всего, предопределит перспективы разви-тия ребенка. Я обозначил основные мероприятия, которые пред-принял бы я, если бы был родителем ребенка с расстройством аутичного спектра.

План действий. Сначала я бы прочитал статью «Советы родителям аутичных детей», авторы Джеймс Адамс, Бернард Римланд, Тэмпл Грэндин, Джейн Джонсон и я.


Я также обратился бы в группу поддержки родителей в своем районе. Отделение общества аутизма, скорее всего, предо-ставит вам полезную информацию и контактные телефоны.

Вмешательство. Есть два основных мероприятия, кото-рые я предпринял бы одновременно; чем раньше начать эти ме-роприятия, тем лучше прогноз для ребенка. Первое мероприятие заключается в определении проблем со здоровьем ребенка. Эти проблемы могут быть следующими: ка-тастрофическая нехватка витаминов и минералов (например, ви-тамина В6 и магния, ДМГ, витаминов А и С), желудочно-кишечные проблемы (например, синдром повышенной кишеч-ной проницаемости, грибковые и вирусные инфекции), высокое содержание тяжелых металлов и других токсинов (например, ртути, свинца), и/или нарушения иммунной системы (например, пищевые непереносимости, аллергии). У большинства детей с расстройствами аутичного спектра присутствует одна или не-сколько из перечисленных проблем.

Комментарий по психиатрическим лекарствам. Некото-рые педиатры назначают психиатрические лекарства детям с расстройствами аутичного спектра, и практически каждое такое лекарство имеет серьезные побочные эффекты. Я иногда слышу отзывы, что некоторым помогает Рисперидал, Прозак или Рита-лин. Однако, прогресса также можно добиться, если придержи-ваться другого немедикаментозного биомедицинского подхода.

Если ребенок говорит очень мало или вообще не говорит, я бы проверил его на наличие судорог. Судорожная активность может повлиять на речь. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) измеряет активность мозга и может определить судорожную активность.

Второе мероприятие – это поведенческая терапия/обу-чение. Прикладной анализ поведения (Applied behavior analysis, ABA) – это метод обучения аутичных детей, эффективность ко-торого подтверждена документально. Этот метод заключается в проведении занятий один на один и выполнении учебных зада-ний, специально разработанных для детей с аутизмом. Суще-ствует несколько модификаций прикладного анализа поведения, например, Pivotal Response Training и метод Carbone. Тем не ме-


нее, существуют и другие менее известные, но не менее эффек-тивные поведенческие программы для студентов с расстрой-ствами аутичного спектра. Примечание: обучение навыкам об-щения и социальным навыкам одновременно является важным компонентом успешной учебной программы.

Кроме того, стоит ознакомиться и с другими терапиями, применяющимися при аутизме, такими как структурированное обучение, социальный рассказ, развитие межличностных отно-шений (Relationship Development Intervention, RDI), метод Грин-спэна, система общения посредством картинок (Picture Exchange Communication System, PECS) и система релаксации/развития зрительного представления Гродина. После начала биомедицинского лечения и поведенческого вме-шательства я бы обратил внимание на сенсорные проблемы сво-его ребенка. Многие дети с расстройствами аутичного спектра отличаются повышенной или пониженной чувствительностью сенсорной системы. К таким проблемам могут относиться: слу-ховые (например, чувствительность к звукам, или когда ребенок кажется глухим), зрительные (например, чувствительность к свету, проблемы со зрительным восприятием), тактильные (например, чувствительность к прикосновениям, нечувствитель-ность к боли), вестибулярные (например, ребенок очень стре-мится или старается избегать определенных движений, напри-мер, раскачивания), проприоцептивные (например, постоянные прыжки), обонятельные (например, чувствительность или не-восприимчивость к запахам) и вкусовые (например, избиратель-ность в еде, поедание несъедобных предметов). Существуют определенные мероприятия, которые помогут уменьшить или устранить многие из этих проблем, такие как аудиоинтеграция (Auditory Integration Training для решения слуховых проблем), тренировка зрительного восприятия и линзы Ирлен (зрительные проблемы), сенсорная интеграция (вестибулярные/ тактильные/ проприоцептивные нарушения).

Все три описанных выше подхода к лечению дополняют друг друга. Лица, страдающие расстройствами аутичного спек-тра, часто становятся более внимательными и мотивированными


к обучению вскоре после устранения биомедицинских и сенсор-ных проблем. Ребенок может хорошо прогрессировать и при применении только одного из этих подходов, но их применение в комбинации дает потрясающие результаты, а в случае некото-рых детей приводит и к полному восстановлению.

Семейные проблемы. Воспитание ребенка с расстрой-ством аутичного спектра – это большой стресс для всей семьи. Братья и сестры иногда чувствуют себя брошенными, потому что слишком много родительского внимания достается ребенку с аутизмом. Кроме того, родственники и близкие друзья часто от-даляются от такой семьи. Важно понимать, что это может про-изойти, и попытаться решить эти проблемы, если они возникнут.

И, наконец, нужно защищать интересы ребенка. Многие специалисты знакомы с симптомами аутизма. Однако они не знают, как их лечить. Информация – это мощный инструмент. Я бы хранил все документы и результаты анализов ребенка в од-ной папке. Если необходимо, я бы предоставил статьи и другую информацию терапистам и другим специалистам, которые зани-маются с ребенком. Как и многие другие родители аутичных де-тей, я, скорее всего, начал бы обучать специалистов тому, как работать с моим ребенком.

Важно понимать, что аутизм излечим, и что существует множество полезных ресурсов, таких как книги, рассылки, сай-ты в Интернете и конференции. AUTISM SPECTRUM DISORDERS: NUTRITIONAL STRATEGIES AND INTERVENTIONS Kobliner Vicki Holcare Nutrition, Wilton, Connecticut, USA. [email protected] Abstract While the etiology and biological basis of autism has still not been identified, evidence points to a combination of genetic predisposition combined with environmental triggers affecting a variety of organ systems and biochemical pathways. Disturbances in gastrointestinal function, immune modulation, detoxification, redox regulation and energy generating systems have been identified in children on the


autism spectrum. Current research indicates that nutrition therapy for autism spectrum disorders can and should be targeted at these under-lying nutritional and biochemical abnormalities that affect digestion, immune function, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and folate metabolism. Introduction

Autism is a developmental disorder characterized by impaired social interaction, deficits in verbal and nonverbal communication, stereotypical behaviors and unusual or severely limited activities and interests, with the degree of severity and symptoms expressed in each individual being highly variable. As a result, a range of diagnoses exist under the umbrella of Autism Spectrum Disorder (ASD) which includes Autism, Asperger’s and Pervasive Developmental Disorder-Not Otherwise Specified (PDD-NOS). The incidence of ASDs in the United States continues to skyrocket, and is currently estimated to be 1 in 88 American children (and 1 in 54 boys).1 The lifetime per capi-ta societal cost of this disorder is 3.2 million dollars,2 and this does not even begin to quantify the emotional and physical toll that ASD takes on these individuals and their families.

While the etiology and biological basis of autism has still not been identified, current evidence points to a combination of genetic predisposition combined with environmental triggers. Although the majority of research dollars are directed at identifying genetic mark-ers of autism, emerging data has identified the existence of co-morbid medical conditions such as alterations in the gastrointestinal, immune, detoxification, redox regulation and energy generating sys-tems in children on the spectrum. Whether these abnormalities are causative or a consequence of autism remains to be elucidated, but in each case therapeutic nutrition interventions can play a critical role. Gastrointestinal Health

Autism has been called a gut disorder by some, and parents commonly report that their ASD children experience gastrointestinal (GI) problems at a greater rate than unaffected siblings.3 The most common presentations include chronic abdominal pain, constipation,


and/or diarrhea and symptoms of gastro-esophageal reflux. The inci-dence of digestive disorders may well be underreported since nonver-bal children are not easily able to communicate pain. Self- injurious behaviors such as head banging and the application of pressure on the abdomen are nonverbal cues that discomfort is present. Sleep disturb-ance has also been reported at a higher rate in autistic children with GI distress. Many pediatricians have considered the digestive component as simply a “part of autism” and have not treated the underlying gas-trointestinal abnormalities. In 2010 the journal Pediatrics published a supplemental article entitled “Recommendations for Evaluation and Treatment of Common Gastrointestinal Problems in Children with ASDs”.4 The position of the panel of gastroenterologists who authored the article was that children with ASDs should be evaluated for GI disorders as thoroughly as non-ASD children who present with the same symptoms. In addition, the panel stated that “Pediatricians and other primary care providers [should] be alert to potential nutritional problems in patients with ASDs. Evaluation by a nutritionist who is familiar with nutrition support for individuals with ASDs is recom-mended if caregivers raise concern about the patient's diet or if the pa-tient exhibits selectivity of intake or is on a restricted diet.” Nutritional deficiencies have been identified in patients with ASD, which may be a result of self-limited food choices, malabsorption, and/or restricted diets. The panel also recommended that a detailed history be taken to identify potential associations between food allergens and gastrointes-tinal problems and called for further research into the existence of in-testinal permeability and the effectiveness of gluten and casein free diets. Parents report that a gluten and casein free diet (GFCF) positive-ly affects children with ASD and recent research by Pennisi supports their observations.5 There are multiple theories as to why GFCF im-proves autistic symptoms and it is possible that more than one is cor-rect. Children with ASD who present with gastrointestinal disorders may suffer from intestinal permeability and imbalances in the micro-biota. This can result in malabsorption of key nutrients, exacerbate food sensitivities and inflammation, and increase absorption of toxins through the intestinal lumen, thereby increasing oxidative stress. Glu-ten and casein are common allergens which may influence or aggra-


vate these conditions, and are also posited to allow opioid peptides to cross the blood brain barrier. Other dietary interventions such as low phenol diets, the Specific Carbohydrate Diet, low oxalate diets, and allergy avoidance diets have been utilized with children on the spec-trum. A lack of adequate evidence-based data concerning these diets does not allow for a determination of their efficacy in autism. As ad-vised by the expert panel, however, when ASD children present with gastrointestinal symptoms consistent with a disorder addressed by one of the diets above, appropriate nutritional intervention is warranted. Finally, epilepsy presents more commonly in children on the spec-trum,6 and in these cases, a low-carbohydrate or MADE (Modified Atkins Diet for Epilepsy) diet may be indicated.

Probiotics are a tool which may help address the underlying gut imbalances in ASD since they are essential for normal digestive health.7 They have been used effectively for many gastrointestinal disorders and a wide variety of health issues respond to probiotic therapy. Probiotics can influence the host's immune system impact-ing not only mucosal immunity, but overall immune function, as well. Alterations in immune balance are additional areas of dysfunc-tion commonly seen in ASD children. Immune Function

Data from the MIND Institute at University of California, Davis, indicates that more than 70 percent of ASD children have al-tered immune function. It has been almost a decade since Vargas ob-served neuro-inflammation in the autopsied brain tissue of autistic subjects,8 characterized by neuroglial activation and increased cyto-kine production. Neuroglial cells include microglia and astroglia and are the primary cells which support and protect neurons. Increases in microglia are associated with innate immune response and are the main cellular response to dysfunction in the Central Nervous System (CNS). Similar proinflammatory processes were identified in the cer-ebrospinal fluid of living subjects. More recent studies have identi-fied significantly greater microglial densities around neurons of au-tistic subjects vs. controls.9, 10 The role of microglia in autism is un-clear, but since they are key players in the immunoprotection of brain


cells, anomalies in microglia may indicate underlying immune ab-normalities which ultimately affect the brain. Other evidence of im-mune derangement in ASD includes increased frequency of otitis media, food allergies and Th1/Th2imbalances.

Omega-3 fatty acids are frequently used in the ASD popula-tion, and while good quality studies are lacking, there is some evi-dence that essential fatty acids (EFAs) can improve symptoms. In one study by Amminger, omega-3 fatty acids showed an advantage over placebo for hyperactivity and stereotypy. 11 While the method of action is not clear, it is theorized that it is EFAs role in modulating the immune system and plasticity of brain cells is responsible for ob-served benefits. Oxidative Stress

Individuals with ASD are under higher oxidative stress and have reduced levels of antioxidants as compared to controls.12, 13 This population has imbalances in reduced vs. oxidized glutathione (a po-tent antioxidant and critical detoxification compound) due to disrup-tion in the transsulfuration cycle. In the transsulfuration cycle, me-thyl groups are transferred from methionine to homocysteine, and then homocysteine is converted in a series of steps to glutathione. The process requires vitamins B6 and B12, folate, and magnesium, among other cofactors. ASD children given folinic acid and B12 supplementation significantly improved their ratio of oxidized to re-duced glutathione.12 Lab values of multiple antioxidant nutrients such as zinc, selenium, and Vitamins A and C are lower in this popu-lation as well. Gut and brain tissue are sensitive to the effects of oxi-dative stress, which can also damage mitochondria and lead to im-paired energy status and altered gene expression. Mitochondrial Disorders

Mitochondrial dysfunction was once thought to be a rare dis-order but is now identified as a much more common metabolic abnor-mality in children. Mitochondrial disorders are distinct from mito-chondrial diseases, which are caused by genetic anomalies or defects in respiratory chain pathways, and result in much more severe symp-


toms. In contrast, mitochondrial dysfunction (MtD) is more common and causes less severe symptoms. Lombard first hypothesized that au-tism may be caused by MtD due to the overlapping symptoms in au-tism.14 Up to 80% of children with ASD may have mitochondrial dys-function15 which could contribute to a number of diagnostic symptoms including cognitive impairment, language deficits, chronic gastrointes-tinal problems, and increased oxidative stress. Filipek identified signif-icantly reduced levels of free and total carnitine and pyruvate in ASD subjects, with increases in ammonia and alanine, suggestive of mito-chondrial dysfunction (see Figure 1 for mitochondrial intermediar-ies).16 Supplementation with levo-carnitine significantly improved several clinical measurements of autism.17 Cerebral Folate Deficiency

Folic acid is an essential nutrient for numerous biochemical re-actions in the body. The active form of folate is 5-methyltetra-hydrofolate (5-MTHF) and requires both niacin and vitamin B12 for proper conversion and recycling. Folate is important for de novo syn-thesis of purine and pyrimidine nucleic acids and is critical during fetal development. It is also a necessary component of the methionine cy-cle, which affects methylation, and as such, impacts gene expression. Transport of active 5-MTHF across the blood-brain barrier requires the folate receptor FR1, while a secondary pathway utilizes the re-duced folate carrier (RFC), which has a greater affinity for folinic acid. Cerebral folate deficiency (CFD) syndrome was first described by Ramaeckers18 and is a neurodevelopmental disorder usually caused by folate receptor autoantibodies (FRAs) that interfere with folate transport across the blood–brain barrier. In one study of 93 children diagnosed with ASD, 75.3% had high serum concentrations of FRAs.19 In 16 of the subjects, the concentration of FRAs was signifi-cantly correlated with low 5-MTHF levels in cerebrospinal fluid. Common symptoms of ASD were significantly decreased when CFD was treated with folinic acid - when the children with high FRA levels were treated with folinic acid supplementation (oral leucovorin calci-um) there were significant improvements in verbal communication, receptive and expressive language, attention, and stereotypy. Mito-


chondrial disease has been associated with CFD. Of note, human fo-late receptors have been shown to cross-react with the folate receptors found in human, cow and goat milk, which may potentiate folate anti-body production. When Ramaekers20 trialed a milk-free diet on his subjects, FR1 antibodies were significantly decreased. They became elevated again upon reintroduction of dairy. This provides further sup-port for the use of a dairy free diet in a subset of children with autism. Vitamin D

The hypothesis that low vitamin D levels during fetal devel-opment and early childhood are a causative factor in ASD remains speculative at this time, but the importance of vitamin D should not be overlooked. Chronic vitamin D deficiency is pervasive in the United States, in both adults and children. Evidence of a relationship between vitamin D and autism includes greater prevalence of autism in areas with greater rainfall and cloud cover, in children born in the spring, and in northern latitudes. Low serum 25(OH) D levels for children with ASD, increased risk of autism in those with darker skin, and increased risk of autism in premature infants have also been observed.21 Clinical trials are underway exploring the impact of vit-amin D supplementation during pregnancy on autism rates but no results are available as of yet. Take Home Message

In summary, current research indicates that nutrition therapy for ASD can and should be targeted at the underlying nutritional and biochemical abnormalities that affect digestion, immune function, oxidative stress, mitochondrial dysfunction and folate metabolism. It is still not well understood whether these physical and physiological alterations are causal or correlated, but this should not preclude the RD from using the tools in the nutrition arsenal to ameliorate them. Foundational interventions to consider when working with a child on the Autistic Spectrum include: 1) a “clean” diet, free of the chemi-cals, pesticides, artificial additives, hormones and antibiotics which may tax poorly functioning detoxification pathways, 2) a diet low in refined and processed foods, low in sugar, and nutrient dense to re-


duce inflammation and provide antioxidant support, 3) adequate pro-tein for production of glutathione precursors, 4) removal of inflam-matory food allergens that may impair gut function, 5) a trial of a gluten free diet, 6) support with high quality probiotics and essential fatty acids to reduce inflammation and optimize intestinal integrity, 7) vitamin D supplementation when clinically indicated, 8) mito-chondrial support or folinic acid supplementation when warranted by evidence of mitochondrial dysfunction or CFD, 9) other specialized diets when indicated. References 1. Community Report From the Autism and Developmental Disabilities Monitor-ing (ADDM) Network 2012. Center for Disease Control website. Available at http://www.cdc.gov/ncbddd/autism/documents/ADDM-2012-Community-Report.pdf. Accessed June 5, 2012. 2. Ganz M. The lifetime distribution of the societal costs of autism. Arch Pediatric Adolesc Med. 2007;161:343-349. 3. Wang L, Tancredi D, Thomas D. The prevalence of gastrointestinal problems in children across the United States with Autism Spectrum Disorders from families with multiple affected members. J Dev Behav Pediatr. 2011;32:351-60. 4. Buie T, Campbell D, Fuchs G 3rd, et al. Evaluation, Diagnosis, and Treatment of Gastrointestinal Disorders in Individuals With ASDs: A Consensus Report. Pe-diatrics. 2010;125 (suppl 1): S1-S18. 5. Pennesi CM, Klein LC. Effectiveness of the gluten-free, casein-free diet for children diagnosed with autism spectrum disorder: Based on parental report. Nutr Neurosci. 2012;2:85-91. 6. Tuchman, R, Rapin, B. Epilepsy in Autism. Lancet Neur. 2002; 1:352 – 358. 7. Critchfield J, van Hemert S, Ash M, Mulder L, Ashwood P. The Potential Role of Probiotics in the Management of Childhood Autism Spectrum Disorders. Gas-troenterol Res Pract. 2011;2011:161358. Epub. 8. Vargas D, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman A, Pardo C. Neuroglial acti-vation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005;57: 67–81. 9. Morgan JT, Chana G, Abramson I, Semendeferi K, Courchesne E, Everall I. Abnormal microglial-neuronal spatial organization in the dorsolateral prefrontal cortex in autism. Brain Res. 2012;1456:72-81. 10. Tetreault N, Hakeem A, Jiang S, Williams B, Allman E, Wold B, Allman J. Microglia in the cerebral cortex in Autism. J. Autism Dev. Disord. March 31 2012. Epub ahead of print. 11. Amminger G, Berger G, Schäfer M, Klier C, Friedrich M, Feucht M. Omega-3 Fatty Acids Supplementation in Children with Autism: A Double-blind Rando-mized, Placebo-controlled Pilot Study, Biol Psych. 2007;61:551-553.


12. James SJ, Melnyk S, Jernigan S, et al. Metabolic endophenotype and related genotypes are associated with oxidative stress in children with autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006; 141B:947–956. 13. James SJ, Melnyk S, Fuchs G,et al. Efficacy of methylcobalamin and folinic acid treatment on glutathione redox status in children with autism. Am J Clin Nutr. 2009;89:425–430. 14. Lombard J. Autism: a mitochondrial disorder? Med. Hypotheses. 1998; 50:497-500. 15. Giulivi C, Zhang Y, Omanska-Klusek A. Mitochondrial dysfunction in autism. JAMA. 2010;304:2389–2396. 16. Filipek P, Juranek J, Nguyen M, Cummings C, Gargus J. Relative carnitine deficiency in Autism. J Autism Dev Disord. 2004;34:615-23. 17. Geier D, Kern J, Davis G, et al. A prospective double-blind, randomized clini-cal trial of levocarnitine to treat autism spectrum disorders. Med Sci Monit. 2011 Jun;17:PI15-23. 18. Ramaekers V, Husler M, Opladen T, Heimann G, Blau N. Psychomotor retar-dation, spastic paraplegia, cerebellar ataxia and dyskinesia associated with low 5-methyltetrahydrofolate in cerebrospinal fluid: a novel neurometabolic condition responding to folinic acid substitution. Neuropediatrics. 2002;33:301-8. 19. Frye R, Sequeira J, Quadros E, James J, Rossignol D. Cerebral folate receptor autoantibodies in autism spectrum disorder. Mol Psychiatry. Jan 10 2012. Epub ahead of print. 20. Ramaekers V, Sequeira J, Blau N, Quadros E. A milk-free diet downregulates folate receptor autoimmunity in cerebral folate deficiency syndrome. Dev Med Child Neurol. 2008;50:346-52. 21. Vitamin D Council. Autism, Patient Friendly Summary. Available at http://www.vitamindcouncil.org/health-conditions/neurological-conditions/autism/. Accessed June 10, 2012. FETAL BRAIN EXPOSURE TO MATERNAL ANTIBODIES: IMPLICATIONS FOR NEURODEVELOPMENT Kowal Czeslawa a, Athanassiou Andrewa, Bertini Evab and Diamond Bettya

a The Center for Autoimmune and Musculoskeletal Disease; The Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, NY, 11030, U.S.A.; b 1. College de France, Center for Interdisciplinary Research in Biology; 2. Centre National de la Recherche Scientifique, UMR 7241; 3. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1050, F-75005, Paris, France.

Introduction. The major role of maternal antibodies deliv-ered to the developing fetus is immune protection against common pathogens postnatally, as the immune system is not fully competent


in the fetus and the newborn. This lack of immune competence makes the fetus immunologically non-responsive and protects from a potential unwanted immune response. Maternal antibodies are pro-tective because antibodies function in all individuals as they are in-dependent of differences in MHC antigens with respect to effector activity. Maternal antibodies delivered in utero also help maintain herd immunity (see reviews [1,2]). However, there is emerging evi-dence that maternal antibodies can be also harmful to the developing brain [3,4,5,6,7], an issue particularly important in the view of the increasing incidence of developmental disorders among young chil-dren. The prevalence of developmental disorders in children and young adolescents such as schizophrenia, autism, mood and learning disorders is rising. A recent clinical study demonstrates an almost two fold increase in these disorders in the decade from 1997 to 2008 [8]. Part of that increase may be attributed to changes in disease clas-sification and diagnostic criteria [9]; for example the prevalence of autism in Finland was 5.6/10,000 using old criteria and 13.6/10,000 using new criteria [10]. However, this alone does not explain the rate of increase in autism spectrum disorders (ASD). The Center for Dis-ease Control and Prevention (CDC) reports a current incidence of 1/88 [11]. Genetic and environmental factors and the increased rate of survival of pre-term babies and babies born with disabilities are considered contributory but the etiology of developmental disorders remains unknown. The number of genes implicated in the etiology of developmental disorders is growing, with emerging genetic evidence supporting common pathogenic mechanisms leading to these disor-ders, particularly, schizophrenia and ASD [12,13,14]. Numerous in-vestigations, both clinical and experimental, of prenatal exposure to infection and inflammation, and more recently to maternal antibodies implicate them as risk factors in developmental brain abnormalities and will be discussed below.

Maternal autoimmunity appears to be a risk-factor. In Sys-temic Lupus Erythematosus (SLE), clinical studies demonstrate an increased frequency of learning and behavioral deficits in the off-spring of lupus patients but the sample size is still small [15,16,17]. A recent study of more than 600,000 Danish children born between


1993 and 2004 showed an association between ASD in the child and both celiac disease and rheumatoid arthritis in the mother [18]. In this brief review we will focus on the studies of maternal antibodies leading to fetal brain pathologies. We will present the relevant ani-mal models, including cytokine models for comparison, and present preliminary data on the developing blood brain barrier (BBB).

Infection/inflammation as risk factors in the offspring brain pathologies – brief review of clinical studies. Many studies have implicated prenatal fetal brain exposure to the components of the activated maternal immune system as a substantial risk factor for neurological deficits in the offspring (reviewed in [19]). The mater-nal immune system adapts significantly to a pregnancy by attenuat-ing inflammatory responses and lowering cell- mediated immunity presumably to protect the fetus from rejection and damage. Indeed, epidemiologic studies of prenatal infection have demonstrated that flu, Toxoplasma gondii and Herpes Simplex Virus Type 2 as risk factors in schizophrenia (reviewed in [20]). Similar studies have im-plicated rubella, cytomegalovirus and other viral infections in ASD, though the epidemiologic studies in ASD are less compelling (re-viewed in [21]).

Prenatal inflammation-induced brain deficits - animal models. Animal models of infection or inflammation during gesta-tion have supported the clinical and epidemiological findings that the activated maternal immune system can lead to pathologies in the de-veloping brain and, more importantly, to impaired function postnatal-ly, (reviewed in [20,22]). In particular, cytokines, powerful mediators of infection-induced inflammation and a major mechanism of com-munication between the adult brain and the immune system, are ca-pable of inducing disorders in vivo.

Rat model. Intraperitoneal injection of IL-6 in pregnant rats for three days results in gender-specific neuronal loss in the hippo-campus and a consequent impairment in spatial learning [23]. Histol-ogy reveals increased expression of the NR1 subunit of the N-me-thyl-D-aspartate receptor (NMDAR) and the gamma-aminobutyric acid A receptor (GABAAR). Both these receptors play a role in neu-ronal maturation in embryonic brain and in contrast to adult brain in


which NMDAR is a major excitatory receptor and GABAR is a pri-mary inhibitory receptor, both receptors excite immature neurons [24]. Moreover, there is increased caspase-3 activation in the hippo-campus of the offspring and increased gliogenesis.

Mouse models. Interestingly, a single injection of recombi-nant IL-6 to pregnant mice on day E12.5 of gestation induces a be-havioral alteration in the adult progeny, namely, prepulse inhibition (PPI) of a startle response and latent inhibition (LI) [25] resembling deficits observed in ASD, schizophrenia and other psychiatric disor-ders. Moreover, in the same study the co-injection of poly (I:C), an activator of an innate immune response, and IL-6 together with an anti-IL-6 antibody prevented PPI, LI and other social deficits in the offspring. Furthermore, IL-6 knockout (KO) mice fail to exhibit many of the behavioral changes observed in the wild type mice [25]. Attenuating the behavioral deficits by genetically or pharmacologi-cally removing IL-6 strongly supports its role in the brain patholo-gies. In a recent, report Parker-Athill et al [26] implicated activation of the Janus tyrosine kinase-2/signal transducer and activator of tran-scription-3 (JAK2/STAT3) signaling pathway as a cellular mecha-nism in IL-6-mediated neuropathology. The authors observed in-creased neuronal JAK2/STAT3 phosphorylation in the brain of new-born pups that have been exposed to IL-6 in utero. Moreover, they demonstrated the potential preventative effects of two flavonoids, luteolin and diosmin, both of which block JAK2/STAT3 signaling pathways. More importantly, both diosmin and STAT3 inhibitor sig-nificantly diminished behavioral and neuropathological deficits in vivo. While the offspring of IL-6 treated mice exhibit diminished so-cialization compared to the offspring of PBS treated animals, these deficits were reversed by either a STAT3 inhibitor or the flavonoid, diosmin [26].

Maternal antibody-mediated alterations of brain devel-opment - animal models. Prenatal exposure to brain-reactive mater-nal antibodies has been also postulated as causal in neurodevelop-mental disorders of the offspring. Some studies have demonstrated an association between exposures to maternal antibodies in utero and autism. Sera from mothers of autistic children were shown to bind


Purkinje cells and other neuronal structures. Loss of Purkinje cells and cerebellar atrophy is often seen in autistic patients; anti-glutamic acid decarboxylase (GAD) antibody-mediated loss of these cells has been postulated as mechanism of autism [27]. Passive transfer exper-iments demonstrate the potential for antibodies to alter fetal brain development. Human sera collected from mothers of autistic children administered to pregnant mice [3] or, more significantly, purified an-tibodies from such sera administered to pregnant mice [7] or preg-nant rhesus monkeys [6] resulted in altered social behaviors of the offspring similar to behaviors observed in ASD patients, while sera or purified antibodies from mothers of normally-developing children did not induce any behavioral changes. Preliminary analysis of fetal brains in the two mouse studies revealed a lack of gross abnormali-ties [3,7]. However, one study demonstrated a reduced concentration of the brain metabolites creatine and choline [3] and another study demonstrated changes in cytokines and glial activation [7]. There are two examples of maternal antibody-mediated alterations of brain de-velopment where the antibodies bind a defined brain target.

Neonatal lupus and anti-5-HT4 (serotonin) receptor anti-bodies. Severe brain defects were reported in the fetal brain of a mouse model of neonatal lupus. Though this observation was made as part of a broader study addressing neonatal lupus and congenital heart failure [4,28], the CNS abnormalities were significant and led to behavioral alterations. Brains of the embryos exposed in utero to maternal autoantibodies recognizing the serotoninergic 5-HT4 recep-tor exhibited delayed neuronal differentiation, delayed development or absence of the fetal hindbrain and an open neural tube [4]. In this model, the anti-5-HT4 receptor antibodies were induced before mat-ing by immunization with G21V, a peptide corresponding to the se-cond extracellular loop of the 5-HT4 receptor. The majority of live pups (24 of 29, 82.76%) born from G21V-immunized mice displayed motor deficits, lack of motor coordination, and tremor while none of the pups born from control immunized mice exhibited these deficits [28]. Though serotonin (5-hydroxytryptamine or 5-HT), functions as a neurotransmitter in the CNS where it is involved in regulating mood, sleep and appetite as well as some cognitive function such as


memory and learning, it also functions in vasoconstriction and in bowel motility. Passive transfer of the antibody in vivo was not test-ed in this system. Interestingly, hyperserotoninemia has been associ-ated with autism [29]. Moreover, a genetic link between serotonin and ASD has been identified; mutations in the serotonin transporter are found frequently in ASD patients. One of these transporter vari-ants expressed in transgenic mice led to increased levels of serotonin and autism-like behavior with reduced sociability and communica-tion and repetitive behaviors [30].

Anti-dsDNA/NMDAR antibodies. Another example derives from developmental studies of maternal antibodies that are cross-reactive with nuclear antigen and brain antigen; double stranded DNA (dsDNA) and the glutamate receptor, NMDAR, in the CNS that have been performed in our laboratory. Autoantibodies recogniz-ing dsDNA are detected in a large majority of lupus patients and are a diagnostic marker of SLE. NMDAR is a receptor for the neuro-transmitter glutamate and is responsible for synaptic plasticity, memory formation and learning. We have identified a population of cross-reactive antibodies that bind dsDNA and the DWEYS peptide which is present in the NR2A and NR2B subunits of the NMDAR. DWEYS peptide is dsDNA mimetope [31]. In the adult brain, these antibodies bind NMDAR on neurons and induce concentration-dependent modulatory effects on neuronal signaling. At lower con-centrations they enhance synaptic signaling; at higher concentration, they cause cell death [32]. Several studies report an increased fre-quency of learning disorders in children of lupus patients [15,16,17]. We postulated that antibodies that bind brain antigens, such as anti-dsDNA/NMDAR antibodies, and that are present in maternal serum during gestation may adversely affect fetal brain development. We induced high serum titers of these antibodies by immunizing BALB/c female mice with a multimerized form of DWEYS peptide (MAP-DWEYS) and MAP-core backbone as control, mated the immunized mice, and performed an analysis of the embryos at different gesta-tional stages [5]. The embryos of dams that had high titers of anti-NMDAR antibodies displayed increased neocortical cell death, in-creased mitotic activity distal to germinal zone of lateral ventricle


and a disrupted cortical layer structure in fetal brain at day E15. Pups born from these mice exhibit a delay in reflex acquisition in the negative geotaxis assay and as adults display neocortex-dependent cognitive deficits in a fear extinction task and in novel object recog-nition. Pups born from the MAP-core-immunized or MAP-scramble peptide-immunized control groups did not show these alterations. Interestingly, dams that had low titers of the dsDNA/NMDAR anti-bodies after immunization delivered normally developing offspring, thus confirming a concentration dependent phenomenon. Passive transfer of either mouse or human anti-dsDNA/NMDAR reactive monoclonal antibodies but not isotype control antibodies to pregnant dams, demonstrated similar abnormalities confirming antibody-mediated mechanism. Noteworthy from the therapeutic perspective, the pathogenic effects of these antibodies can be prevented by co-administration of a D form of DWEYS peptide during passive trans-fer of antibodies. Control peptides did not achieve protection [5]. One of the most intriguing observations emerging from this study is a limited window of vulnerability of the antibody-mediated patho-genicity; antibody injected at day E12 induced pathogenic effects whereas antibody injected at day E15 did not. The likely interpreta-tion of these results is temporal regulation of the BBB which limits immunoglobulin access to the developing brain during embryogene-sis. This observation prompted us to evaluate maternal antibody transport into the developing brain.

Maternal antibodies and developing BBB. The BBB is a term describing the function of brain capillaries that regulate and maintain the extracellular environment of the CNS. In the adult brain, the BBB consists of endothelial cells, pericytes, astrocytes and matrix, (see reviews [33,34,35,36]). Endothelial cells of the BBB are connected by a complex of proteins called tight junction proteins (TJ) that restrict transport of cells and most molecules to and from the brain (reviewed in [37,38,39]). In the embryonic brain, astrocytes are not yet present, but the BBB begins to develop nonetheless. The few studies that assess barrier function during fetal development are inconsistent. Some suggest that the barrier is permeable to soluble molecules throughout gestation, while others suggest exclusion be-


ginning in the third trimester (see an excellent recent review by Saunders, Liddelow and Dziegielewska [40]). Studies addressing the permeability of developing BBB to immunoglobulin are practically nonexistent. This is surprising considering that immunoglobulin is the major maternal protein delivered to the fetus. Placental transport of maternal antibody is well established. There are some differences between species in maternal antibody transport to the developing fe-tus, but in both humans and rodents antibodies traverse the placenta during pregnancy. In humans, this process starts at the mid-gestation and increases rapidly in the third trimester [41]. We evaluated mater-nal antibody delivery to the developing fetal brain and BBB for-mation in the mouse embryo between days E13.5 and E17.5. Anti-body extravasation was assessed using labeled antibodies. Labeled antibodies were injected into pregnant dams at different gestational stages and exposed embryos were analyzed for penetration of the an-tibody. Whole embryo was examined 1 hr after antibody injection or, alternatively, embryonic brain lysates were assessed 24 hrs after an-tibody injection. Brain lysates were prepared following evacuation of blood from the brain by cardiac perfusion. We detected maternal an-tibody in embryonic brain at all times tested, and observed a charac-teristic pattern. Starting at E16.5 (E15.5 injection) the amount of ma-ternal antibody in the embryonic brain was diminishing compared to the earlier time points, reaching a background level at E17.5. These results are consistent with our previous study as antibody injected at E15.5 into gestating dams did not produce pathological changes in the offspring’s brain or behavior. This results is also in agreement with the results of a single study of maternal transfer of 125I-labeled antibody to paternal MHC class I injected at E15 and examined 24 hrs later; all fetal organs showed accumulation of the antibody with the exception of the brain and cartilage [42]. Interestingly, the ratio of maternal to fetal immunoglobulin in the day 15 fetus is almost a hundred times higher than the ratio on day 11 [43]. Delivery of the antibody to embryonic brain was not assessed in this study. Thus, it seems that the developing BBB starts to strongly restrict maternal antibody delivery to fetal brain at the time of peak placental delivery of maternal immunoglobulin to the whole embryo. We performed


histological analysis of tight junction (TJ) proteins known to estab-lish BBB integrity in the mature brain. The expression of claudin-5, ZO-1 and occludins in embryonic brain was detected as early as E13.5. We were intrigued by the expression of the endothelial cell marker, plasmalemmal vesicle associated protein-1(PVLAP or MECA-32) originally described as a marker whose expression is down-regulated during the formation of the BBB function in the de-veloping brain [44]. MECA-32 is also associated with disease-associated BBB disruption [45]. In our studies MECA-32 is strongly visible at E13.5 and gradually disappears at E14.5-E16.5 to become completely absent at E17.5. This process coincides with the for-mation of the BBB impermeability to immunoglobulin as described above.

Preventive measures. Pregnancy with its defined time course offers an excellent opportunity for prevention of neurodevelopmental defects. In addition to the obvious approaches such as abstinence from alcohol and drugs, avoiding stress and taking care of nutrition, recent discoveries point to new areas of intervention. Epidemiologic studies have suggested a variety of exposures that may be putative risk factors in neurodevelopmental disorders, many of which are as-sociated with the activation of the maternal immune system. Some of these factors can be modified. Clearly, infection cannot be complete-ly eradicated. However, early intervention during infection may con-tribute to a significant decline in fetal damage; this decline might be as great as a third [20]. A possible pharmacological intervention is emerging from our studies [46]. This treatment is aimed at the pre-vention of brain targeting by pathogenic antibody thus preserving the function of the target antigen. This could be a model system for other antibodies, currently known, or discovered in the future. Finally, the possibility to block STAT3 activation during inflammation using fla-vonoids added to the diet is promising [26].

Conclusions. The fetal brain is vulnerable to antibody-mediated pathologies for a short period of time. This exposed period of time extends from the onset of maternal antibody transport across the placenta until the restriction of antibody access to brain by the formation of the BBB. Our efforts must now focus on determining


which antibody specificities are capable of altering brain develop-ment, and under what circumstances. This information, at the least, will allow us to perform prospective studies to determine the risk to the fetus conferred by the presence of particular antibodies in the mother. Ultimately, this information can be used to prevent antibody-mediated neurodevelopmental problems either by removal of the pathogenic antibodies from the circulation or by neutralizing the an-tibodies with an immunologically inert decoy antigen. REFERENCES 1. Zinkernagel RM (2001) Maternal antibodies, childhood infections, and auto-

immune diseases. N Engl J Med 345: 1331-1335. 2. Hasselquist D, Nilsson JA (2009) Maternal transfer of antibodies in verte-

brates: trans-generational effects on offspring immunity. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 364: 51-60.

3. Dalton P, Deacon R, Blamire A, Pike M, McKinlay I, et al. (2003) Maternal neuronal antibodies associated with autism and a language disorder. Ann Neu-rol 53: 533-537.

4. Kamel R, Garcia S, Lezoualc'h F, Fischmeister R, Muller S, et al. (2007) Im-munomodulation by maternal autoantibodies of the fetal serotoninergic 5-HT4 receptor and its consequences in early BALB/c mouse embryonic develop-ment. BMC Dev Biol 7: 34.

5. Lee JY, Huerta PT, Zhang J, Kowal C, Bertini E, et al. (2009) Neurotoxic au-toantibodies mediate congenital cortical impairment of offspring in maternal lupus. Nat Med 15: 91-96.

6. Martin LA, Ashwood P, Braunschweig D, Cabanlit M, Van de Water J, et al. (2008) Stereotypies and hyperactivity in rhesus monkeys exposed to IgG from mothers of children with autism. Brain Behav Immun 22: 806-816.

7. Singer HS, Morris C, Gause C, Pollard M, Zimmerman AW, et al. (2009) Pre-natal exposure to antibodies from mothers of children with autism produces neurobehavioral alterations: A pregnant dam mouse model. J Neuroimmunol 211: 39-48.

8. Boyle CA, Boulet S, Schieve LA, Cohen RA, Blumberg SJ, et al. (2011) Trends in the prevalence of developmental disabilities in US children, 1997-2008. Pediatrics 127: 1034-1042.

9. American Psychiatric Association., American Psychiatric Association. Task Force on DSM-IV. (1994) Diagnostic and statistical manual of mental disor-ders : DSM-IV. Washington, DC: American Psychiatric Association. xxvii, 886 p. p.

10. Kielinen M, Linna SL, Moilanen I (2000) Autism in Northern Finland. Eur Child Adolesc Psychiatry 9: 162-167.


11. Baio J ca (2012) Prevalence of Autism spectrum disorders - autism and devel-opmental disabilities monotoring network, 14 sites, United States, 2008. CDC Morbidity and Mortality Weekly Report.

12. Carroll LS, Owen MJ (2009) Genetic overlap between autism, schizophrenia and bipolar disorder. Genome Med 1: 102.

13. Fatemi SH (2010) Co-occurrence of neurodevelopmental genes in etiopatho-genesis of autism and schizophrenia. Schizophr Res 118: 303-304.

14. Gauthier J, Siddiqui TJ, Huashan P, Yokomaku D, Hamdan FF, et al. (2011) Truncating mutations in NRXN2 and NRXN1 in autism spectrum disorders and schizophrenia. Hum Genet 130: 563-573.

15. Lahita RG (1988) Systemic lupus erythematosus: learning disability in the male offspring of female patients and relationship to laterality. Psychoneuro-endocrinology 13: 385-396.

16. Tincani A, Danieli E, Nuzzo M, Scarsil M, Motta M, et al. (2006) Impact of in utero environment on the offspring of lupus patients. Lupus 15: 801-807.

17. Urowitz MB, Gladman DD, MacKinnon A, Ibanez D, Bruto V, et al. (2008) Neurocognitive abnormalities in offspring of mothers with systemic lupus ery-thematosus. Lupus 17: 555-560.

18. Atladottir HO, Pedersen MG, Thorsen P, Mortensen PB, Deleuran B, et al. (2009) Association of family history of autoimmune diseases and autism spec-trum disorders. Pediatrics 124: 687-694.

19. Patterson PH (2009) Immune involvement in schizophrenia and autism: etio-logy, pathology and animal models. Behav Brain Res 204: 313-321.

20. Brown AS, Derkits EJ (2010) Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry 167: 261-280.

21. Libbey JE, Sweeten TL, McMahon WM, Fujinami RS (2005) Autistic disorder and viral infections. J Neurovirol 11: 1-10.

22. Patterson PH (2011) Maternal infection and immune involvement in autism. Trends Mol Med 17: 389-394.

23. Samuelsson AM, Jennische E, Hansson HA, Holmang A (2006) Prenatal ex-posure to interleukin-6 results in inflammatory neurodegeneration in hippo-campus with NMDA/GABA(A) dysregulation and impaired spatial learning. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 290: R1345-1356.

24. Ben-Ari Y, Khalilov I, Kahle KT, Cherubini E (2012) The GABA Excitato-ry/Inhibitory Shift in Brain Maturation and Neurological Disorders. Neurosci-entist. [Epub ahead of print]

25. Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH (2007) Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6. J Neurosci 27: 10695-10702.

26. Parker-Athill E, Luo D, et al. (2009) Flavonoids, a prenatal prophylaxis via targeting JAK2/STAT3 signaling to oppose IL-6/MIA associated autism. J Neuroimmunol 217: 20-27.

27. Rout UK, Dhossche DM (2008) A pathogenetic model of autism involving Purkinje cell loss through anti-GAD antibodies. Med Hypotheses 71: 218-221.


28. Eftekhari P, Roegel JC, Lezoualc'h F, Fischmeister R, Imbs JL, et al. (2001) Induction of neonatal lupus in pups of mice immunized with synthetic peptides derived from amino acid sequences of the serotoninergic 5-HT4 receptor. Eur J Immunol 31: 573-579.

29. Mulder EJ, Anderson GM, et al. (2004) Platelet serotonin levels in pervasive developmental disorders and mental retardation: diagnostic group differences, within-group distribution, and behavioral correlates. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 43: 491-499.

30. Veenstra-VanderWeele J, Muller CL, et al. (2012) Autism gene variant causes hyperserotonemia, serotonin receptor hypersensitivity, social impairment and repetitive behavior. Proc Natl Acad Sci USA 109: 5469-5474.

31. Gaynor B, Putterman C, Valadon P, Spatz L, Scharff MD, et al. (1997) Peptide inhibition of glomerular deposition of an anti-DNA antibody. Proc Natl Acad Sci U S A 94: 1955-1960.

32. Faust TW, Chang EH, Kowal C, et al. (2010) Neurotoxic lupus autoantibodies alter brain function through two distinct mechanisms. Proc Natl Acad Sci USA 107: 18569-18574.

33. Abbott NJ, Patabendige AA, Dolman DE, Yusof SR, Begley DJ (2010) Struc-ture and function of the blood-brain barrier. Neurobiol Dis 37: 13-25.

34. Bauer HC, Traweger A, Zweimueller-Mayer J, Lehner C, Tempfer H, et al. (2011) New aspects of the molecular constituents of tissue barriers. J Neural Transm 118: 7-21.

35. Hawkins BT, Davis TP (2005) The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease. Pharmacol Rev 57: 173-185.

36. Wolburg H, Noell S, Mack A, Wolburg-Buchholz K, Fallier-Becker P (2009) Brain endothelial cells and the glio-vascular complex. Cell Tissue Res 335: 75-96.

37. Blasig IE, Bellmann C, Cording J, Del Vecchio G, Zwanziger D, et al. (2011) Occludin protein family: oxidative stress and reducing conditions. Antioxid Redox Signal 15: 1195-1219.

38. Kniesel U, Wolburg H (2000) Tight junctions of the blood-brain barrier. Cell Mol Neurobiol 20: 57-76.

39. Overgaard CE, Daugherty BL, Mitchell LA, Koval M (2011) Claudins: control of barrier function and regulation in response to oxidant stress. Antioxid Re-dox Signal 15: 1179-1193.

40. Saunders NR, Liddelow SA, Dziegielewska KM (2012) Barrier mechanisms in the developing brain. Front Pharmacol 3: 46.

41. Kane SV, Acquah LA (2009) Placental transport of immunoglobulins: a clini-cal review for gastroenterologists who prescribe therapeutic monoclonal anti-bodies to women during conception and pregnancy. Am J Gastroenterol 104: 228-233.

42. Adeniyi-Jones SC, Ozato K (1987) Transfer of antibodies directed to paternal major histocompatibility class I antigens from pregnant mice to the developing fetus. J Immunol 138: 1408-1415.


43. Morphis LG, Gitlin D (1970) Maturation of the maternofoetal transport system for human gamma-globulin in the mouse. Nature 228: 573.

44. Hallmann R, et al. (1995) Novel mouse endothelial cell surface marker is sup-pressed during differentiation of the blood brain barrier. Dev Dyn 202: 325-332.

45. Shue EH, Carson-Walter EB, et al. (2008) Plasmalemmal vesicle associated protein-1 (PV-1) is a marker of blood-brain barrier disruption in rodent mo-dels. BMC Neurosci 9: 29.

46. Diamond B, Bloom O, Al Abed Y, Kowal C, et al. (2011) Moving towards a cure: blocking pathogenic antibodies in systemic lupus erythematosus. J Intern Med 269: 36-44.

ВОЗДЕЙСТВИЕ МАТЕРИНСКИХ АНТИТЕЛ НА МОЗГ ПЛОДА: ВОЗМОЖНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ДЛЯ РАЗВИТИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. Kowal Czeslawa a, Athanassiou Andrewa, Bertini Evab and Diamond Bettya

a The Center for Autoimmune and Musculoskeletal Disease; The Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, NY, 11030, U.S.A.; b 1. College de France, Center for Interdisciplinary Research in Biology; 2. Centre National de la Recherche Scientifique, UMR 7241; 3. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U1050, F-75005, Paris, France.

Введение. Иммунная система плода и новорожденного

является функционально незрелой, поэтому материнские анти-тела, поступающие к развивающемуся плоду во внутриутробном периоде, играют большую роль в защите от распространенных возбудителей инфекций в постнатальном периоде. Важно, что защитные материнские антитела работают независимо от разли-чий в индивидуальных наборах антигенов MHC и помогают поддерживать коллективный иммунитет (см. обзоры [1,2]). Од-нако накапливаются доказательства того, что материнские анти-тела могут быть не только полезны, но и вредны для плода и но-ворожденного и, в частности, для развития его мозга [3,4,5,6,7]. Этот вопрос может быть особенно важен в связи с увеличением частоты встречаемости нарушений развития у детей раннего возраста и, в частности, ростом случаев патологии нервной си-стемы у детей и подростков, включая шизофрению, аутизм, эмоциональные расстройства и нарушения способности к обу-


чению. Последние клинические исследования показывают почти двукратное увеличение частоты нервно-психических нарушений за последние десять лет (1997-2008 [8]). Отчасти это может быть связано с изменениями в классификациях болезней и переходом на новые диагностические критерии [9]: например распростра-ненность аутизма в Финляндии составляла 5.6 случаев на 10 000 при расчете по старым критериям и 13.6 на 10, 000 с использо-ванием новых критериев [10]. Тем не менее, этого явно недоста-точно для объяснения темпов роста расстройств аутистического спектра (РАС), частота которых в настоящее время составляет 1/88 (по данным Центра по контролю и профилактике заболева-ний (CDC) [11]). Генетические и экологические факторы, а так-же рост выживаемости недоношенных новорожденных и детей, родившихся с нарушениями развития, вносят свой вклад в про-блему, но в целом ее причины остаются неясными. Обнаружи-ваются все новые гены, связанные с нарушениями развития нервной системы, накапливаются доказательства, подтвержда-ющие общие патогенетические механизмы, лежащие в основе этих нарушений, в частности, при шизофрении и РАС [12,13,14]. Мы рассмотрим многочисленные клинические и эксперимен-тальные доказательства взаимосвязей между пренатальным воз-действием инфекции и воспаления, а также изменений со сторо-ны материнских антител и риска аномалий развития мозга плода и новорожденного. В этой же связи материнские аутоиммунные болезни представляются важным фактором риска. Системная красная волчанка (СКВ), Клинические исследования свидетель-ствуют о повышенной частоте нарушений и нарушений поведе-ния и способности к обучению у потомства матерей, страдавших СКВ, хотя размер выборки еще достаточно мал [15,16,17]. Не-давнее исследование, проведенные более чем на 600 000 датских детей, родившихся между 1993 и 2004 годами, показали зависи-мость возникновения у ребенка РАС и такими заболеваниями как целиакия и ревматоидный артрит у матери [18]. В кратком обзоре мы остановимся на исследованиях материнских антител, которые могут быть связаны с развитием патологии мозга плода. Мы представим модели, отработанные на лабораторных живот-


ных, в том числе пригодных для изучения влияния цитокинов, а также представим предварительные данные, касающиеся фор-мированию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Инфекция и воспаление как факторы риска патоло-гии мозга потомства - краткий обзор клинических исследо-ваний. Многие исследователи предполагали, что пренатальное воздействие на плод мозга активированной иммунной системы матери может быть существенным фактором риска для развития неврологического дефицита у потомства [19]. Активность им-мунной системы матери значительно перестраивается во время беременности. Это выражается, в частности, в ослаблении вос-палительных реакций и снижении активности клеточного звена иммунитета, что, вероятно, предотвращает отторжение и повре-ждения плода. Согласно эпидемиологическим исследованиям пренатальное воздействие вируса гриппа, простого герпеса ти-па 2 и токсоплазмы могут быть факторами риска развития ши-зофрении [20]. Сходные эпидемиологические исследования сви-детельствуют о связи вируса краснухи, цитомегаловируса и дру-гих вирусных инфекций с РАС, хотя данные, касающиеся РАС менее убедительны [21].

Пренатальное воспаление как фактор неврологиче-ского дефицита. Модели на животных. В модельных экспери-ментах были получены дополнительные подтверждения того, что инфекционные или воспалительные процессы матери во время беременности могут вести к патологии развития мозга и нарушениям нервных функций после рождения [20,22]. В част-ности, было подтверждено, что в этих процессах принимают участие цитокины – мощные медиаторы инфекционно-обусловленного воспаления и основные коммуникаторы между мозгом и иммунной системой.

Модели на крысах. Введения IL-6 беременным крысам (в течение трех дней, в/б) приводят к потерям нейронов в гиппо-кампе и, как следствие к нарушениям пространственному обу-чению [23]. Гистологически обнаружена повышенная экспрес-сия субъединицы NR1 NMDA-рецепторов и ГАМК-А рецепто-ров. Рецепторы этих типов играют важную роль в созревании


нейронов в мозге эмбрионов и, в отличие от взрослого мозга (в котором NMDA-R является одними из основных возбуждающих рецепторов, а ГАМК-А-Р - основным тормозным рецептором), оба выступают в качестве возбуждающих рецепторов для незре-лого мозга [24]. Помимо этого в гиппокампе потомства повыша-лась активность каспазы-3 и активировался глиогенез.

Модели на мышах. Интересно, что единственная инъек-ция рекомбинантного IL-6 беременным мышам (на 12,5 день бе-ременности) вызывала стойкие поведенческие изменения, реги-стрировавшиеся у взрослого потомства, а именно, prepulse inhi-bition (PPI) of a startle-реакции и latent inhibition (LI) [25], сход-ные с наблюдаемыми при РАС, шизофрении и др. расстрой-ствах. В тоже время совместное введение животным активатора врожденного иммунитета поли-(I:C), IL-6 и антител к IL-6 предотвращали формирование поведенческих дефицитов у их потомства. Нокаутные по IL-6 мышы не проявляли многие нарушений поведения, наблюдаемых у обычных мышей [25]. Ослабление поведенческих дефицитов на фоне генетического или фармакологического блокирования IL-6 убедительно указы-вает на роль этого цитокина в формировании патологии мозга. В недавнем докладе Parker-Athill и др. [26] указывали, что клеточ-ный механизм IL-6-индуцированной невропатологии опосреду-ется активацией сигнальных путей, опосредуемых Janus тиро-зинкиназой-2/signal и активаторами транскрипции-3 (JAK2/ STAT3). Авторы наблюдали повышение JAK2/STAT3 фосфори-лирования в нейронах мозга новорожденных щенков, внутри-утробно подвергавшихся воздействию избытка IL-6. Кроме того, они продемонстрировали профилактические эффекты двух фла-воноидов, лютеолина и диосмина, которые блокировали JAK2/STAT3 сигнальные пути. Причем и диосмин и STAT3 ин-гибитор значительно уменьшили поведенческие дефициты потомства. В то время как потомство мышей, получавших IL-6, демонстрировало снижение социализации по сравнению с потомством контрольных животных, эти дефициты устранялись ингибиторами STAT3 или флавоноидом диосмином [26].


Изменения развития мозга, опосредованные антите-лами матери. Модели на животных. Предполагается, что пре-натальные воздействия на развивающийся мозг материнских ан-тител может быть причиной неврологических дефектов у потом-ства и, в частности, быть связано с развитием аутизма. Сыворо-точные антитела матерей детей с аутизмом связываются клетка-ми Пуркинье и других нейронов. Потеря клеток Пуркинье и мозжечковая атрофия часто наблюдается у больных аутизмом; предполагается, что эти феномены связаны с антителами к глу-таматдекарбоксилазе (GAD), что постулируется как один из ме-ханизмов развития аутизма [27]. Эксперименты по пассивному транспорту антител свидетельствуют о потенциальных возмож-ностях антител влиять на развитие мозга плода. Сыворотки кро-ви человека собранные от матерей детей с аутизмом вводимые беременным мышам [3] или очищенные антитела из таких сыво-роток вводившиеся беременным мышам [7] или беременным макакам-резусам [6] вело к нарушениям социального поведения потомства животных, схожими с нарушениями поведения паци-ентов с РАС, тогда как сыворотки или очищенные антитела от матерей нормально развивающихся детей не вызывали подоб-ных нарушений. Предварительное изучение мозга плодов мы-шей в цитированных исследованиях, не выявило грубых нару-шений [3,7]. Однако в одном исследовании было показало сни-жение концентрации в мозге креатина и холина [3], а в другом - отмечены изменения в содержании цитокинов и активация гли-альных клеток [7].

Волчанка новорожденных и антитела к рецепторам серотонина. Выраженные нарушения развития мозга плода бы-ли выявлены в моделировании на мышах волчанки новорожден-ных. Хотя эти наблюдения были лишь частью широкого иссле-дования по влиянию волчанки новорожденных на формирование врожденных дефектов в деятельности сердца [4,28], значитель-ные дефекты со стороны ЦНС, ведущие к поведенческим нару-шениям были также отмечены авторами. Мозг эмбриона, под-вергавшийся воздействиям материнских аутоантител к рецепто-рам серотонина внутриутробно, характеризовался задержкой


дифференцировки нейронов, задержкой развития или отсутстви-ем заднего мозга и открытой нервной трубки [4]. В этой модели, антитела к рецепторам серотонина индуцировали в результате иммунизации самок-мышей до спаривания пептидом, соответ-ствующим второй внеклеточной петле рецепторов серотонина. Большинство живых детенышей (24 из 29, 82,76%), родившихся от иммунизированных мышей характеризовались дефицитом моторных функций, отсутствием координации движений, тре-мором. Подобные дефекты не наблюдались ни у одного дете-ныша контрольных мышей [28]. Хотя серотонин (5-гидро-кситриптамин или 5-HT), выполняет функции нейромедиатора в ЦНС, где он участвует в регуляции настроения, сна, аппетита, некоторых когнитивных функций, включая память и обучение, он также учествует в регуляции вазоконстрикции и в моторики кишечника. Интересно, что гиперсеротонинемия типична для аутизма [29]. Кроме того, обнаружена повышенная частота РАС у детей с мутациями переносчика серотонина. У трансгенных мышей с одним из вариантов дефекта транспортера серотонина было обнаружено повышение уровня серотонина и нарушения социального поведения, а также стереотипное поведение, сход-ное с типичным для РАС [30].

Антитела к dsDNA и NMDA-R. В нашей лаборатории были проведены исследования влияния на развитие мозга мате-ринских антител, перекрестно реагирующих как с двухцепочеч-ной ДНК, так и с рецептором глутамата (NMDA-R). Такие ауто-антитела обнаружены в подавляющем большинстве случаев СКВ и служат диагностическим маркером СКВ. NMDA-рецеп-торы являются рецепторами нейромедиатора глутамата и участ-вуют в механизмах синаптической пластичности, формировании памяти и обучении. Мы идентифицировали перекрестно реаги-рующие антитела, связывающие двухцепочечную ДНК и пептид DWEYS, присутствующий в структуре NR2A и NR2B (варианты NMDA-R). DWEYS пептид является миметопом дцДНК [31]. Во взрослом мозге, эти антитела связываются NMDA-R оказывают концентрационно зависимое модулирующее действие на нейронный сигналлинг. При более низких концентрациях они


стимулируют синаптическую передачу, а при более высокой концентрации – вызывают гибель клеток [32]. В некоторых ис-следованиях было показано увеличение частоты нарушений обучения у детей от матерей с СКВ [15,16,17]. Мы полагаем, что за это ответственны антитела типа анти-ДНК/анти-NMDA-R, присутствующие в сыворотке крови матери и негативно влияю-щие на развитие мозга плода во время беременности. Мы инду-цировали высоким титры таких антител, иммунизируя самок мышей BALB/C полимерными DWEYS-пептидами (MAP-DWEYS), спаривали их и анализировали развитие эмбрионов на разных сроках беременности [5]. Эмбрионы от самок с высоки-ми титрами анти-ДНК/анти-NMDA-R антител характеризова-лись повышенной гибелью клеток коры головного мозга, повы-шение митотической активности клеток в дистальных отделах герминативных зон бокового желудочка и нарушениями струк-туры слоев кору мозга плода у 15-дневных эмбрионов. Детены-ши этих мышей характеризовались задержками формирования рефлекса геотаксиса и когнитивными дефицитами во взрослом состоянии. Детеныши контрольных самок не имели подобных нарушений. Интересно, что детеныши от самок с низкими тит-рами анти-ДНК/анти-NMDA-R антител также не имели пове-денческих нарушений, что подтверждает концентрационную за-висимость явления. Аналогичные нарушения, подтверждающие антитело-опосредованный механизм, наблюдали в эксперимен-тах с пассивным переносом мышиных или человеческих анти-ДНК/анти-NMDA-R моноклональных антител, но не контроль-ных антител того же изотипа. Причем, патогенное влияние этих антител могли предотвращаться совместным введением пептида DWEYS (но не контрольных пептидов) во время пассивного трансфера антител [5]. Важным моментом является ограничен-ное во времени «окно уязвимости» мозга для антител: антитела были патогенными если вводились в день E12, но не в день E15. Возможно, этот феномен связан с временными особенностями формирования ГЭБ.

Материнские антитела и формирование ГЭБ. Во взрослом мозге ГЭБ, контролирующий постоянство внутренней


среды мозга, формируется эндотелиальными клетками, перици-тами, астроцитами и межклеточным матриксом [33,34,35,36]. Эндотелиальные клетки сормируют tight junctions (TJ), ограни-чивающие транспорт клеток и большинства молекул в ткани и из тканей головного мозга [37,38,39]. Астроциты еще не присут-ствует в мозге эмбриона, но ГЭБ, тем не менее, начинает разви-ваться. Исследования, посвященные формированию барьерной функции ГЭБ во время развития плода противоречивы. Ряд ис-следователей считает, что барьер остается проницаемым для растворимых молекул во время всей беременности, в то время как другие полагают, что с третьего триместра беременности ГЭБ начинает функционировать [40]. Исследования проницае-мости развивающегося ГЭБ для антител практически отсут-ствуют, не смотря на то, что иммуноглобулины является глав-ными материнскими белками, поступающими к плоду. Плацен-тарный транспорт материнских антител хорошо известен. Есть некоторые различия между транспортом в материнской антитела к плоду у людей и грызунов, но в обоих случаях антитела про-ходят через плаценту во время беременности. У человека этот процесс начинается в середине беременности и быстро нараста-ет в третьем триместре беременности [41]. Мы изучали транс-порт материнских антител в развивающийся мозг плода через ГЭБ, в период между E13.5 и E17.5. Выход антител из сосудов (экстравазацию) оценивали с помощью меченых вторичных ан-тител, вводившихся беременным самкам на разных сроках бе-ременности; после чего проводили анализ эмбрионов на выход первичных антител в мозг спустя 1 час и 24 час после их инъек-ции животным. Мы обнаружили выход материнских антител в эмбриональном мозге во все сроки беременности, однако со срока E16.5 количество материнских антител в эмбриональном мозге начинало уменьшаться, достигая уровня фона на E17.5. Эти результаты согласуются с нашими данными о том, что ан-титела вводимые самкам на сроке E15.5 не производили к пато-логическим изменениям мозга и поведения их потомства. Эти результаты согласуются с данными о переносе к плоду материн-ских 125I-меченных антител против отцовских антигенов MHC I,


которые вводили в E15. Спустя 24 час во всех органах плода (кроме мозга и хрящей, которые не исследовали) выявлялись меченные антитела [42]. Интересно, что отношение материнских и плодовых антител на 15-й день эмбриогенеза было почти в сто раз выше, чем на 11 день [43]. Таким образом, вероятно разви-вающийся ГЭБ начинает сильно ограничить поставки материн-ских антител к мозгу плода во время пика трансплацентарного переноса материнских иммуноглобулинов к эмбриону. При ги-стологическом анализе экспрессии белков плотных контактов (TJ) ГЭБ было показано, что появление Claudin-5, ZO-1 и oc-cludins в эмбриональном мозге обнаруживается уже на сроке E13.5. Экспрессия маркера эндотелиальных клеток - плазмалем-мно-везикулярного белка-1 (PVLAP или MECA-32) подавляется при формировании функции ГЭБ [44]. Известно, что MECA-32 связан с патологией ГЭБ [45]. В наших исследованиях MECA-32 ярко проявлялся на день E13.5, реакция постепенно снижалась на E14.5-E16.5 и полностью исчезала на E17.5. Этот процесс совпадает с формированием непроницаемость ВВВ до имму-ноглобулинов.

Превентивные меры. Беременность, характеризующая-ся четко привязанными к определенному времени феноменами эмбрионального развития, предполагает хорошие возможности для превенции дефектов развития нервной системы. В дополне-ние известным рекомендациям (типа воздержания от приема ал-коголя и наркотиков, избегания стрессов, определенного режима питания), последние находки позволяют думать о новых направлениях превенции. Эпидемиологические исследования показывают, что многие предполагаемые факторы риска нару-шений развития нервной системы плода, связаны с активацией материнской иммунной системы. На некоторые из этих факто-ров можно влиять. Очевидно, что инфекция не может быть пол-ностью искоренено. Однако, раннее вмешательство в течение инфекционного процесса может способствовать значительному снижению повреждения нервной системы плода (уменьшить число таких случаев по крайней мере на треть [20]). Возможные направления фармакологического вмешательства прямо следу-


ют из результатов наших исследований [46]. Эти вмешательства должны быть направлены на предотвращение поражения мозга патогенными антителами (как уже установленных, так и выяв-ленных в будущих исследованиях) и сохранение функций их ан-тигенов-мишеней. Представляется перспективным и возмож-ность блокирования активации пути STAT3 при воспалении с использованием флавоноидов, как добавок к диете [26].

Выводы. Мозг плода является уязвимым к антителоопо-средованной патологии в течение короткого периода времени, а именно от начала активного транспорта материнских антитела через плаценту, до ограничения доступа антител к мозгу за счет формирования ГЭБ. Необходимо определить, какие их антител способны негативно влиять на развитие мозга плода и при каких условиях. Это по крайней мере, позволит нам давать прогноз риска для плода, зависящего от наличия определенных антител у матери. В конечном счете, эта информация может быть ис-пользована для разработки мер по предотвращению антитело-опосредованных неврологических проблем путем удаления па-тогенных антител или их нейтрализации антител инертными аналогами антигена-мишени. GENETIC AND ENVIRONMENTAL CAUSES OF AUTISM Robert K. Naviaux, The Mitochondrial and Metabolic Disease Center, Univ. of California, San Diego School of Medicine, , San Diego, CA, USA. Email: [email protected]

About 25 single-gene disorders account for about 10% of au-

tism spectrum disorders (ASD). No single monogenic disorder ac-counts for more than 1%. About 25 DNA copy number variations (CNVs) are found in another 10%. In total, strong genetic factors (single-gene defects and CNVs) account for about 20% of ASD in America. An additional 1200 genes, organized in two-dozen func-tional networks have been found to weakly influence the risk of au-tism in very large-scale, genome-wide association studies (GWAS). These genetic factors have not changed substantially in the past 30-300 years. Fully 80% of children with ASD are found not to have a strong genetic factor as the “cause” of their disease after comprehen-


sive whole exome sequencing (WES) to find single-gene defects and comparative genomic hybridization array (aCGH) analysis to find CNVs. Environmental factors have changed significantly in the past 30 years. Nearly 50 environmental factors and chemicals associated with human technological progress have been shown to produce au-tism-like features in animal models, and to increase the risk of autism in human epidemiologic studies. Strong global and regional differ-ences in the prevalence of ASDs are known. Emerging countries with very large populations like India and China are poised to see a rapid increase in environmental and genetic (ecogenetic) disorders like au-tism over the next 10-20 years. Many countries do not yet have mechanisms for tracking childhood neurodevelopmental disorders because of cultural stigmas. Even in the United States, the prevalence of autism ranges from a high of 1:50 children (1:30 boys) in states like New Jersey, Arizona, and Utah, to a low of about 1:200 in Ala-bama and Colorado. The current overall prevalence of autism in the US is 1:88. In South Korea the national prevalence is 1:50. Estimates of the prevalence of autism in the US have risen about 50-fold since the 1980s, when epidemiologic studies estimated a prevalence of 1:5000. Recent analytical studies suggest that no more than about 5-fold of this increase can be explained by changes in diagnostic crite-ria currently embodied in DSM-IV. This means that there has been a real increase of about 10-fold in the prevalence of autism in the US since the 1980s.

What is the common link between the genetic and environ-mental risks of autism? I present a new unifying theory called the “Cell Danger Response Theory”. This theory predicts that autism is just one of nearly 20 disorders that have been rising in prevalence since the end of the 1980s, when the global impact of human tech-nological progress began to exceed the capacity of the Earth to re-covery from the raw materials extracted and concentrated, and the waste products released into the environment. The other disorders that have been rising in prevalence include Type I diabetes, asthma, attention deficit disorder, several neuroimmune developmental dis-orders that are new to the annals of medicine, autoimmune thyroid disorders, autoimmune kidney disorders, gluten and other food in-


tolerances, irritable bowel syndromes, fibromyalgia and other chronic pain disorders, chronic fatigue syndrome, environmental cancers like leukemia/lymphoma, brain, and bladder cancer, and male infertility. I will introduce some of the NextGen metabolomics tools that can be used to diagnose the metabolic signatures of ASD and related disorders associated with the persistent activation of the cell danger response (CDR) and discuss the corresponding changes that occur in the metabolism of the gut microbiome. I will show how purinergic signaling abnormalities underlie the persistent acti-vation of the CDR, and conclude by discussing novel treatment op-tions directed at providing metabolic cofactor support and blocking abnormal purinergic signaling. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ АУТИЗМА Robert K. Naviaux, The Mitochondrial and Metabolic Disease Center, Univ. of California, San Diego School of Medicine, , San Diego, CA, USA. Email: [email protected]

«Поломки» приблизительно в 25 отдельных генов могут

обуславливать примерно 10% случаев расстройсив аутистиче-ского спектра (РАС). При этом ни один из этих генов не отвеча-ет более чем за 1% случаев. Около 25 аномальных вариаций ко-пирования ДНК (CNVs) ответственны за другие 10% РАС. Воз-можно, еще около 1200 генов имеет некоторое (слабое) отноше-ние к риску РАС. Таким образом, около 20% РАС явно связано с генными дефетами, а 80% случаев имеют весьма слабую при-вязку к особенностям генома. За последние 30-300 лет геном не подвергался существенным перестройкам, тогда как фекторы внешней среду (ВС) очень существенно изменились за послед-ние 30 лет. Выявлено около 50 химических факторов ВС, кото-рые, судя по данным, полученным в экспериментах на живот-ных и в популяционно-эпидемиологический исследованиях, способны вызывать РАС-подобные изменения поведения.

Получены данные о региональных различиях в частоте встречаемости РАС. Развивающиеся страны с очень большим населением, типа Индии и Китая, в последние 10-20 лет обна-


руживают быстрый рост заболеваний, обусловленных фактора-ми ВС и генетическими дефектами, включая аутизм. При этом во многих странах не имеется механизмов отслеживания детей с врожденными заболеваниями нервной системы, что влияет на данные о частоте их встречаемости. По этой причине даже в США данные о частоте встречаемости аутизма варьируют от 1:50 детей (1:30 у мальчиков) в штатах New Jersey, Arizona, Utah, до 1:200 в Alabama and Colorado. Усредненные данные по РАС в США дают цифру 1:88. В тоже время в Южной Корее ча-стота РАС составляет 1:50. В целом в США отмечается пример-но 50-кратный рост частоты встречаемости РАС с 1980-х годов, когда она составляла 1:5000. Тогда как аналитические исследо-вания свидетельствуют, что изменения, связанные с пересмот-ром диагностических критериев (DSM-IV) могут дать не более чем 5-кратный рост. Иными словами, в США имеется при-блихзительно 10-кратный реальный рост РАС с 1980-х годов.

Каковы связи между генетическими и эпигенетическими (ВС) фекторами риска РАС? Я предлагаю новую унифициро-ванную теорию, а именно, “Cell Danger Response Theory”, со-гласно которой аутизм является одной из примерно 20 болезней, частота которых существенно выросла с конца 80-х годов, т.е. с того времени, когда величина производства пробочных продук-тов технологии стала превышать возможности Земли по есте-ственной утилизации таких продуктов, и избыточные количе-ства технологических отходов стали накапливаться во внешней среде. К другим болезням этой группы относятся диабет типа 1, астма, СДВГ, некоторые новые врожденные нейроиммунные нарушения, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, аутоиммунные болезни почек, непереносимость глютена и др.пищевых факторов, синдромы раздраженного кишечника, фибромиалгия и др. болезни, связанные с хроническими боле-выми синдромами, синдром хронической усталости, злокаче-ственные заболевания типа лейкемии/лимфомы, опухоли могла, раки мочевого пузыря, мужская инфертильность. Предлагается использовать некоторые инструменты NextGen metabolomics для диагностики аутизма и близких заболеваний, связанных с посто-


янной активацией клеточного ответа на опасные воздействия (cell danger response; CDR) и связанных с этим изменений ки-шечного микробиома. and discuss the corresponding changes that occur in the metabolism of the gut microbiome. Предполагается об-судить роль нарушений пуоинергического сигналлинга в под-держании CDR и предложить ряд мер коррекции. CORRECTION OF AUTISM SPECTRUM DISORDERS: PERSPECTIVE OF USING OF COLOR-SOUND TECHNOLOGY V.A. Orlova International University of Fundamental Studies of Oxford’s education network, Moscow, [email protected]

Development and introduction of new effective methods con-

duce is the actual problem of psychiatry and of medicine in general. The first place occupied by noninvasive nature-aligned non-medicated methods, taking into account universal laws of nature sys-tem design, including man.

At now days have developed the idea, that one of the funda-mental properties of living systems is their oscillatory nature, which manifests itself by the simultaneous presence of oscillations of dif-ferent frequencies at different levels of functional hierarchy (1, 4, 16, et al.). Among the important properties of these oscillations is a mu-sical rhythm that characterizes living organisms down to the subcel-lular level (9). Other important properties are luminance characteris-tics of rhythms: a number of investigations find out high-frequency oscillations of optical range, typical of molecular subcellular struc-tures (2, 3, etc.). It was proved that the oxidation processes and ener-gy transformation acts in organism accompanied by ultraweak lumi-nescence (17, 18). The results of theoretical and experimental works have been confirmed and extended by our calculations made on the basis of the electromagnetic characteristics of the chemical elements which included in DNA – there have been demonstrated acoustic (in-cluding musical sounds) and light-color properties of the molecule, reflecting the general organizational principles of the material world (12-14 ).


At Harkavy’s works was (1) shows that the patterns of adap-tive reactions of the organism as a complex oscillatory system corre-spond to the laws of cosmic sound harmony. Theorize about inclu-sion of human rhythms into a single hierarchy of vibration of the sur-rounding space is confirmed by the analysis of color-sound matrix of natural systems: the calculations revealed laws built on the golden section cavity with the dynamics of planetary waves of low frequen-cy to high frequency waves, characterizes a chemical elements (6).

Rhythm disturbance, manifested in violations of rhythmic in-teractions between molecular, cellular structure of the organism, be-tween the organism and the external electromagnetic field, are a common pathogenetic link the development of various diseases. As known, now for the correction of rhythm with great success are using different types of light (color), and music therapy, regardless of the form of pathology.

As part of this trend a color-sound technology in a series of multimedia color-sound programs was developed (8, 11, 20). General property of programs is a one-time effect of color and the comple-mentary sound that is rarely used, although it is more efficient. The calculation of the color-sound correspondences we have based on the all-wave tables Kulakovoj - Polyntseva (7), taking into account the general color-sound matrix of natural systems and confirms the known physical constants (Planck's constant, etc.). Calculations mul-tidimensional manifestations of the electromagnetic characteristics of the chemical elements that include in the DNA (12 - 14) were also taken into account. Some of the programs use a universal color and sound patterns and laws of resonance, others are more complex and along with these laws use the algorithms of adaptive reactions, psy-chological effects of color and sound, and other approaches. On the basis of established programs was also developed a special technique for correctional pedagogy.

The developed color-sound technology has been tested at the cellular material (human sperm), demonstrating an increase in the mobility of cell shape, providing fertility (10). It was also shown that it prevents the development of immobilization stress at mice.


Technology is now beginning to use in psychiatric, psycho-logical practice, correctional pedagogy, as well as healthy individu-als, who are in stressful situations and conditions of prolonged emo-tional and physical stress.

Study of the efficiency of the technology using in people with depression (the different nosology) showed its positive impact on the dynamics of the mental state, and the rates of adaptation of the or-ganism, providing health (11, 19). In addition, improvement was seen in physical condition, most of all measured in parameters of the hypothalamic-hypophysis system and blood vessels (11).

Study the efficiency of the technology using in children with autism spectrum disorders (5) showed improvement in characteristics of attention, memory, thinking, speech, visual and auditory percep-tion in all observed children. If the estimates on these psychological parameters before classes were low or very low, then after 50 ses-sions (half-year time frame) the prevailing estimates were medium and high. None of the subjects using the method was not observed any side and adverse outcomes. On the contrary, a number of indica-tors improvement was seen in general health (5).

Thus, the findings suggest a positive effect of color-sound technology as at the cognitive and emotional processes, and at the adaptive capacity, which is the basis of health. Technologies are safe, provide improved overall psychophysiological state and the state of a number of systems of internal organs. The above is the basis for fur-ther exploring technologies for correction of autism spectrum disor-ders in the domestic and international projects and put them into practical help this category of patients. КОРРЕКЦИЯ РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА: ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЦВЕТО-ЗВУКОВЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В.А. Орлова Международный университет фундаментального обучения Оксфордской образовательной сети, Москва, Россия. [email protected]

Разработка и внедрение новых эффективных методов,

способствующих восстановлению здоровья, является актуаль-


ной задачей психиатрии и медицины в целом. При этом приоритетными являются природосообразные неинвазивные нелекарственные методы, учитывающие всеобщие законо-мерности построения природных систем, включая человека.

В настоящее время сложилось представление о том, что одним из фундаментальных свойств живых систем является их колебательная природа, проявляющаяся одновременным наличием колебаний разной частоты на разных ступенях функциональной иерархии (1, 4, 16 и др.). В числе важных свойств этих колебаний определялась музыкальная ритмич-ность, характеризующая живые организмы вплоть до суб-клеточного уровня (9). К другим важнейшим свойствам отнесены световые характеристики ритмов: в целом ряде исследований выявлялись колебания высоких частот опти-ческого диапазона, свойственные молекулярно-субклеточным структурам (2, 3 и др.). Было доказано, что окислительные процессы и акты трансформации энергии в организме сопровождаются сверхслабым свечением (17,18). Результаты теоретико-экспериментальных работ были подтверждены и расширены нашими расчетами, проведенными на основании электромагнитных характеристик химических элементов, входящих в состав ДНК – были продемонстрированы звуковые (включая музыкальные звуки) и свето-цветовые свойства молекулы, отражающие общие принципы организации матери-ального мира (12 - 14). В работах Гаркави с соав. (1) было показано, что паттерны адаптационных реакций организма как сложной колебательной системы соответствуют законам звуковой космической гармонии. Положение о включении ритмов человека в единую вибрационную иерархию окружа-ющего пространства подтверждено и исходя из анализа цвето-звуковой матрицы природных систем: проведенные расчеты выявили построенный по закономерностям золотого сечения объемный резонатор с динамикой от планетарных волн низкой частоты к волнам высокой частоты, свойственным химическим элементам (6). Нарушения ритмов, проявляющиеся в наруше-ниях ритмических взаимодействий между молекулярными,


клеточными структурами организма, между организмом и внешним электромагнитным полем, являются общим пато-генетическим звеном развития самых разных заболеваний. Как известно, для коррекции нарушенных ритмов в настоящее время с большим успехом применяются различные виды световой (цветовой) и музыкальной терапии вне зависимости от формы патологии.

В рамках рассматриваемого направления была разработана цвето-звуковая технология, реализованная в серии мультимедийных цвето-звуковых программ (8, 11, 20). Общим свойством программ является одномоментное воздействие цвета и комплементарного ему звука, что используется редко, хотя и является более эффективным. При этом расчеты цвето-звукового соответствия основываются на Всеволновых таблицах Кулаковой-Полынцева (7), учитывающих цвето-звуковую мат-рицу природных систем и подтверждающих известные физи-ческие константы (постоянная Планка и др.). Принимаются также во внимание расчеты многомерных проявлений электро-магнитных характеристик химических элементов, входящих в состав ДНК (12-14). Одни из программ более используют универсальные цвето-звуковые закономерности и закономер-ности резонанса, другие являются более сложными и наряду с упомянутыми закономерностями используют алгоритмы адап-тационных реакций, психологические влияния цвета и звука, и другие подходы. На основе созданных программ была также разработана специальная методика коррекционной педагогики.

Разработанная цвето-звуковая технология была испытана на сперматозоидах человека, продемонстрировав увеличение подвижности форм клеток, обеспечивающих фертильность (10). Было также показано, что она предотвращает развитие иммоби-лизационного стресса у мышей. Эта технология в настоящее время начала использоваться в пси-хиатрической, психологической практике, коррекционно-педагогической работе, а также здоровыми лицами, в том числе находящимися в стрессовых ситуациях и условиях длительного эмоционального и физического перенапряжения. Изучение эф-


фективности использования технологии у лиц с депрессивными состояниями в рамках различных нозологий показало ее поло-жительное влияние как на динамику психического состояния, так и на показатели адаптационных возможностей организма, обеспечивающих состояние здоровья (11, 19). Кроме того, было отмечено улучшение соматического состояния, более всего вы-раженное в показателях гипоталамо-гипофизарной системы и сосудов (11).

Проведенное на небольшом материале изучение эффек-тивности использования технологии у детей с расстройствами аутистического спектра (5) продемонстрировало улучшение со-стояния по показателям внимания, памяти, мышления, речи, зрительного и слухового восприятия у всех наблюдавшихся де-тей. Если оценки по перечисленным психологическим показате-лям до начала занятий были низкими или очень низкими, то че-рез 50 занятий (временной интервал полгода) преобладающими оценками были средние и высокие. Ни у кого из испытуемых при не было отмечено каких-либо побочных и нежелательных явлений. Напротив, по ряду показателей было отмечено улуч-шение здоровья в целом (5).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии разработанных цвето-звуковых техно-логий как на когнитивные и эмоциональные процессы, так и на адаптационные возможности, являющиеся основой здоровья. Технологии являются безопасными, обеспечивают улучшение общего психофизиологического состояния и улучшение состоя-ния отдельных систем внутренних органов. Сказанное является основанием для дальнейшего изучения возможностей техноло-гий для коррекции расстройств аутистического спектра и ис-пользования их для практической помощи данному контингенту больных. ЛИТЕРАТУРА.

1. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С.и др. Антистрессорные реакции и активационная терапия. М: Имедис, 1988.

2. Гурвич А.Г. Теория биологического поля. М.: Советская наука, 1944.


3. Казначеев В.П., Михайлова Л.П. Сверхслабые излучения в межкле-точных взаимодействиях. Новосибирск: Наука, 1981.

4. Кулакова М.А. Волновые принципы организации природных систем. «Астана», Алматы. 2008.

5. Кулакова М.А., и др. Совместный отчет о проведенном изучении эффективности и безопасности метода синхронного цвето-звукового воздей-ствия на когнитивные и эмоциональные способности человека и основанной на ней методики исцеляющего обучения в Центре «Интеллект» и Клубе ак-тивного долголетия. Дубна, 28.05.2012.

6. Кулакова М.А., Орлова В.А. Закономерности гармоничного развития клеток и тканей человека в вибрирующем пространстве Солнечной системы. Вестн. Междунар. Акад., 2010, 6, 92-100.

7. Кулакова М.А., Полынцев Д.А. Волновые характеристики природ-ных систем. Под ред. Академика РАМН, РАЕН Рахманина. Расчетные таблицы. Справочник. 2009. Алматы: НЦ НТИ, 2008.

8. Кулакова М.А, Орлова В.А., Рогозенко Н.П. Звуко-цветовая синхро-низация биохимических элементов и возможности ее использования для кор-рекции состояния здоровья. Труды 11 Междунар. Конф. «Экология и развитие общества», СПб, 2008. 55-62.

9. Марутаев М.А. Гармония мироздания.Сознание и физическая реаль-ность. 1997, 2, 35-52.

10. Мирошник Е.В. и др. Динамика показателей спермограммы в про-цессе воздействия цвето-звуковой матрицы «Антистресс». Естеств. и технич. науки, 2009, 6, 205-207.

11. Мирошник Е.В., Орлова В.А., Чиж М.В. Динамика адаптационных возможностей организма у больных с расстройствами адаптации и эндоген-ными депрессиями в процессе использования резонансной цвето-звуковой технологии «Цвето-звуковая матрица Антистресс». Теоретические и клини-ческие аспекты применения биорезонансной и мультирезонансной терапии. Часть I. – Москва: ИМЕДИС, 2012, 235-240.

12. Орлова В.А., и др. Световые характеристики и геометрия генома. Вестн. Междунар. Акад., 2009, 2, 41-44.

13. Орлова В.А., и др. Энергозвуковые закономерности построения нуклеиновых кислот и механизмов белкового синтеза. Вестн. Междунар. Акад., 2009, 2, 45-48.

14. Орлова В.А., Кулакова, Рогозенко Н.П. Волновое пакетирование ДНК в графиках частотных взаимоотношений химических элементов. Естеств. и технич. науки, 2010, 1, 69-77.

15. Пресман А.С. Электромагнитные поля и живая природа. М: Наука, 1968.

16. Путилов А.А. Системообразующая функция синхронизации в живой природе. – Новосибирск, 1987.

17. Скулачев В.П. Аккумуляция энергии в клетке. – М.: Наука, 1969.


18. Тарусов Б.Н. Сверхслабое свечение живых организмов. – М.: Зна-ние, 1972.

19. Miroshnik E. Complex psychological and psychophysiological support of persons with adaptation disorders. Traditions and innovations in psychiatry, WPA Regional Congress, St-Petersburg, 2010.

20. Miroschnik E., Orlova V., Kulakova M. Antistress regulation of psy-choemotional state. Das international symposium «Okologische und technologishe aspect der lebensversorgung». Hannover, 2008, 51-52. GENERALIZATION OF TRAINING EFFECTS AND AUTISM Pamela G. Osnes Ed Support Services, LLC, Oakland, CA, USA This presentation will introduce the participant to the generalization-promotion strategies of Stokes and Baer (1977) and updated by Stokes and Osnes (1989), and will provide a description and compa-rison of the strategies. The importance to plan for generalized out-comes from the start of intervention planning will be emphasized, and obstacles to generalization-promotion that occur in practice will be discussed. Intervention examples will be provided, and emphasis will be on practical methods that practitioners and parents can use. Additionally, the status of research on generalized effects will be presented. AUTOANTIBODIES AND AUTISM A.B.Poletaev MRC "Immunculus", Moscow, Russia

At the beginning of the XX century Dr. Vasily Konstantino-vich Horoshko immunized a laboratory dogs by brain’ homogenates that led to changes of their behavior. In 1912, he obtained the degree of the doctor of medicine on the subject "Reaction of an Animal Or-ganism to Introduction of Nervous Tissue" and offered a hypothesis of the immune "neurotoxins" causing mental diseases. V.K.Khoroshko's works began all modern neuroimmunology. The whole century passed, but real progress in ours understanding of interrelation be-tween activity of the immune system and pathology of nervous func-tions did not happen. How such it is possible? Perhaps, we are looking


for not that and not there? Or incorrectly interpret the results of obser-vations?

Today the majority of researchers do consider the the nervous system as a component of the regulatory metasystem, other compo-nents of which are also immune and endocrine systems. And func-tional interdependence of nervous, immune and endocrine systems means "breakages" in one of them inevitably accompanied by chang-es from two others. Accordingly, at different disturbances in activity of the nervous system we may expect changes from the immune and endocrine components, and vice versa. It well-known that children suffered with autism, have changes in the serum contents of antibod-ies to many antigens of nervous cells, i.e. neurotropic autoantibodies (auto-Ab) [Onore et al. 2011; Poletaev, 2010]. However it is not quite clearly that here is primary: the immune or neurologic changes?

There are two important questions related to mutually depend-ed neuro-immune changes. The first concern is the biological meaning of changes in the serum contents of neurotropic auto-Ab at autism and other neurological diseases. Also, can be formulated thereby – whether noted immune changes are physiologic (sanogenic) and targeted to compensation of initially deviated nervous functions? Or opposite, immune changes are primary and act as pathogenic factors concerning neural (mental) diseases? It is clear that depending on the answer to this question tactics of treatment of children with autism and other dis-eases of the nervous system can be essentially various.

The second important question concerns the specificity of immune changes. Whether there are unique changes in the serum contents certain of neurotropic auto-Ab at different forms of mental and neurology diseases? Could the immune changes be the ground for future development of objective laboratory methods for differen-tial diagnostics of autism, schizophrenia, epilepsy, and other forms of neuropathology? Whether the immune changes are primary at mental and neuro-logy diseases

So, whether there are to harm to an organism, the immune changes noted at diseases of the nervous system? Or these changes


happen in the benefit? After all, in accordance with the basic logic of living systems of any changes, at least in the beginning are ho-meostatic and not directed at the deepening of pathology, and to its compensation. Increased of arterial pressure, hyperglycemia, tachy-cardia are vital and physiologically justified in a fight or flight situ-ation and fixed evolutionarily. Important only those similar reac-tions were adequate in a place, time and intensity. Increase of pro-duction of neurotropic auto-Ab also can go to the benefit, instead of to the detriment.

According to Nils Erne's the immune network theory [Erne, Cocteau,1984], at a healthy organism are present auto-Ab to any self-antigens. This assumption proved experimentally [Lacroix-Desmazes et al. 1998]. Even such as it considered being, "exclusively patholog-ical" auto-Ab as antibodies to myeloperoxidase, to proteinase-3 or to basal membrane of a kidney glomerulus, presented at healthy persons [Cui et al. 2010]. Thus, probably any self antigens are objects of at-tention from the immune system, producing auto-Ab the correspond-ing specificity. However since the time of V.K.Khoroshko, it consid-ered being that emergence auto-Ab to any proteins of nervous cells is a mark of pathology. Whether, so it? More precisely, whether always it so? Can we be too blinkered by habitual myths?

In ours experiments, it showed that in the blood serums of any clinically healthy persons of different ages are present the auto-Ab of IgG class against S100 proteins, GFAP, myelin basic protein, NGF, receptors of neurotransmitters and many other proteins of a brain [Poletaev, 2010]. And serum profiles of neurotropic auto-Ab had minimal individual distinctions. It testifies to the existence of powerful mechanisms of maintenance of physiologically expedient levels of production and secretion of neurotropic auto-Ab and their anti-idiotypic counterbalances. Thus, presence of the most different neurotropic auto-Ab at healthy person is physiological norm, and their serum contents characterized by the narrow ranges of concen-tration. How to treat situations at which observed generalized or se-lective increase of production certain neurotropic auto-Ab? Whether it is necessary to regard it as indicator the autoimmune aggression, i.e. a negative sign?


Let's consider the typical changes of neurotropic auto-Ab in the serum of persons after stroke. Such changes noted at all 100% of the surveyed patients. However dynamics and expressiveness of changes at patients with different outcomes were differed [Poletaev AB, et al, 2004].

So, elevation of serum content many of neurotropic auto-Ab was typical for patients with good or satisfactory restoration of the CNS functions after stroke, their relatively short-term (3-5 weeks) maintenance at a high level; with the subsequent de-crease to the norm by the end of the sharp period of an illness.

At the majority of patients from the outcome in a resistant in-validization increase of the contents of neurotropic auto-Ab also noted. However then occurred their premature decrease (to 10-20 days after a stroke), or observed abnormally long (for months) period of their elevated production.

For part of the patients who have died after a stroke because brain edema, increase of serum content of neurotropic auto-Ab being replaced the premature decrease, coinciding with deterioration clinical deterioration and the subsequent death. For the other part of patients who died after stroke, there was typically initially abnormally low contents auto-Ab without the rise of their content after stroke.

The obtained data allow conclude that growth of the serum

contents of neurotropic auto-Ab, at least after stroke, is secondary adaptive and homeostatic (compensatory) reaction of the immune system to primary ischemic damage of a brain. In opposite insuffi-cient reaction of the immune system accompanied by deterioration of the clinical state: for patients who have died after a stroke, or sur-vived, but with the great motor and/or cognitive deficiency, initial deep decrease in the levels of neurotropic auto-Ab, or too short lift-ing of their serum contents (with the subsequent premature decrease) were typical. Increase of the contents of neurotropic auto-Ab (if it was adequate on force and duration) was a pledge of a favorable out-come. These observations confirm the general rule that any compen-


satory adaptive reaction has to be an adequate to the situation. In an opposite case, it leads to a functional decompensation.

Biological meaning of increasing production of neurotropic auto-Ab, induced by an ischemic stroke, can be caused by two re-quirements. First, elevated production of neurotropic auto-Ab direct-ly related to the increased need of the damaged tissues for clearance from surplus of products of perishing cells [Poletaev, 2010]. In the second, this phenomenon can be related to ability many of neuro-tropic auto-Ab to activate processes of regeneration and, in particu-lar, restoration of the damaged myelin sheets [Asakura et al. 1998; Poletaev, 2010]. Thus, to do bugaboo from the neurotropic auto-Ab is essentially incorrect.

It undoubted that changes in production of these molecules (as well as shifts in production of any other regulatory molecules) can bring both harm, and advantage to an organism depending on concrete circumstances of place and time. Understanding of this situ-ation can become an important stage on a way to the development of new methods of diagnostics, the forecast and treatment many of men-tal and neurologic patients.

For the majority of children suffering from autism some im-munological anomalies, including changes of the serum neurotropic auto-Ab are typical. [Onore et al 2012]. Whether these changes are secondary, directed on compensation of disease or in opposite, im-mune changes are primary that is pathological in essence, and con-duct to malfunctions of neurons and glial cells?

Under what circumstances hyperactivity of the immune will conduct to pathological consequences? In accordance to ideas by Polly Matzinger, natural state of the immune system is a condition of functional rest, and normally an activation of the immune system is a consequence of "tissue inquiry": if there arise a need in the additional help from the immune system [Matzinger, 2002]. Immune activating signals – danger signals on Matzinger appeared from the excessively damaged cells of any tissue demanding of additional and targeting activity from the immune system. This immune activity directed to the intensification of of utilization of perishing cells (autoclearance), to activation of a tissue reparation and regeneration, etc. Lets in pass-


ing note that the immune inflammation induced by tissues damages, is the first stage of tissue regeneration [Plotz, 2003]. And many cyto-kines and auto-Ab [Poletaev, 2010] are stimulators and direct partic-ipants of processes of regeneration. If the immune system showing own autonomous activity, that activated primary, i.e. without of the molecular signals arriving from a certain damaged tissue (it may be, for example, under the influence of some viruses or toxic factors), such a situation can become the reason of development of immuno-pathological conditions.

Rather the immune changes at autism, in ours opinion; today it is possible to come out with the following working assumptions.

1) According to some widespread hypotheses, at the heart of autism (or its some forms) the primary functional and metabolic de-viations caused by the external reasons can underlie. For example, ones induced by toxic influences (in the broadest sense) on cells of a developing brain or genetically-related deviations [Grabrucker, 2012]. In situations of such kind, the immune changes are secondary, and have a compensatory (sanogeny) meaning, at least at the initial stages of developing pathology of the nervous system. Apparently by means of these positive influences of the immune system considera-ble part of children with the pre-disease state, compensated and the reversion of possible pathology reached. However at some part of such children (at whom clinical manifestation of the symptoms of autism subsequently formed) positive influence of the immune sys-tem is insufficient for a compensation or reversion of the pathology. In these cases immune changes, initially compensatory, though insuf-ficiently productive, become over time functionally inadequate and gain pathogenic character.

2) According to other views, the development of autism (or its some forms) initially based upon primarily pathogenic immune changes. These immune changes can be caused by the infections in-fluencing maternal organism during pregnancy (and, indirectly, in-fluence the child) [Buehler, 2011]. They can be connected in particu-lar with excessive transplacental transport of maternal neurotropic auto-Ab, disturbing formation and differentiation of structures of the nervous system in the fetus and the child.


It can be noted, that today we do not have sufficient bases for unambiguous understanding of the biological meaning of immune changes in autism and this question needs additional study. Moreo-ver, the acquisition of new data can significantly change approaches to the correction of children with autism. Are there specific changes in autoantibodies profiles in autistic children?

The question of specificity of immune changes is very im-portant at the diseases of the nervous system. The immune changes are typical in children suffering from autism, as well as in patients, with the diagnosis of schizophrenia, epilepsy, Parkinson's illness and others [Onore et al. 2011; Poletaev, 2010]. Whether there can be such chang-es the basis for development of laboratory methods of early and differ-ential diagnostics of diseases of the nervous system? Hardly may be possible to hope for the differentiated analysis of clinical conditions by estimates by the serum contents of cytokines because specificity of these molecules is too small. Another matter – auto-Ab.

The serum contents of auto-Ab the same specificity is very close at different healthy adult persons [Lacroix-Desmazes et al. 1998]. On the contrary, the serum contents of auto-Ab with certain specificity significantly changes at diseases (pathological condi-tions), which accompanied or based on death of the defined special-ized cells of according organs [Poletaev, 2010]. Possibly, secondary (induced by danger signals) rise in production and secretion of auto-Ab, directed to antigens of the damaged cells, is not a side effect, but the reflection of archetypical and one of the most important functions of the immune system, namely its participation in processes of auto-clearance, associated with reparative processes. The idea about clear-ance functions natural auto-Ab (realized together with macrophages) proposed for the first time by Pierre Grabar more than half a century back [Grabar, 1968]. This idea has further development in the con-cept of an immunochemical homeostasis of Igor Kovalev [1985]. According to basics of this concept, levels of production natural au-to-Ab regulated by the principle of feedback by quantity/availability of molecules of the corresponding antigens [Kovalev, 1985]. That


levels of an expression, and/or secretion in the extracellular space of any cytoplasmic, membrane, nuclear and other self-antigens of spe-cialized cells are approximately equal at all healthy persons (distinc-tion between individuals are usually insignificant), accordingly se-rum levels of auto-Ab if corresponding antigen specificity also will differ very little. In opposite, at the development of any pathology the picture changes considerably. Because of different chronic dis-eases directly connected with activation of death of specialized cells on mechanisms of apoptosis or a necrosis, or with anomalies in an expression, secretion and/or utilization of certain antigens. Perma-nent increase of the extracellular content of any endogenous antigen will be inevitably accompanied by quantitative shifts in the produc-tion and serum contents of auto-Ab with the corresponding specifici-ty [Kovalev, 1985].

Bright example: the elevated expression of certain isoforms of insulin receptors by skeletal muscles is typical for early pre-clinical stages of development and the initial clinical stages of insu-lin-independent diabetes type II. It supposed that this phenomenon reflects some compensatory reaction in reply to accruing functional insufficiency of receptors [Haring et al. 1994]. Being metaphorically expressed, the organism "tries" to compensate worsening quality of receptors by their quantity. In turn, it conducts to secondary increase of production and serum level of auto-Ab against insulin receptors [Poletaev, Boura, 2011]. It is should be noted that raised production auto-Ab of such specificity has not a directly related to pathogenesis of the disease (at least, in most cases), but, in full accordance with the Kovalyov’s rule [Kovalev, 1985], reflects anomalies in expres-sion of receptors. This example can be considered as an illustration of two main points of the concept of an immunochemical homeosta-sis: 1) level of production defined auto-Ab is a reflection of quantity of an available antigen; 2) the main destination of natural auto-Ab is clearance of an organism from surplus of corresponding autoanti-gens, formed during normal and deviated activity of an organism [Kovalev, 1985].

Proceeding from told above, it is possible to draw the follow-ing conclusion: if the molecular-and-cellular changes underlying au-


tism, qualitatively or quantitatively differ from molecular and cellu-lar bases, for example, schizophrenia, the corresponding forms of the neural dysfunctions reflected in own, rather specific picture of quan-titative changes in some marker auto-Ab. Judging same according to the clinical observations (for example at autism has never observed productive symptomatology typical for schizophrenia), you can be-lieve that autism and schizophrenia actually have their molecular and cellular distinctions. The question is: how (by which algorithm) the most informative antigens must be selected if we intend to elaborate a laboratory kit, for differential diagnostics of neural and mental dis-eases at early stages? Why autoantibody’s profiles are more informative than the se-rum content of any one?

The evaluation of tens auto-Ab in serum samples carried out around the world by different clinical laboratories. The specialized kits for an assessment of levels auto-Ab to DNA, cardiolipin, a be-ta2-glycoprotein I, collagen, thyroglobulin, etc., provided by dozens of companies. However, it should be noted some basic restriction inherent to almost all of such researches (behind rare exceptions).

All commercially offered kits intended for detection of the se-rum contents separate auto-Ab, considered as markers of certain au-toimmune diseases. However, ours laboratory practice, as well as observations of ours colleagues, [Poletaev, 2010] indicates: if based on the analysis of auto-Ab one certain specificity the false diagnostic and/or predictive clinical conclusions meets too often. It is inadmis-sible to use such approach for investigation of patients with an im-munodeficiency as well as immune activation state. Only the analysis of changes in a relative ratio of different auto-Ab simultaneously can give us objective assessment of the situation regardless of, whether there is the observed patient in a situation of an immunodeficiency, immune activation or a normal immune reactivity. Such approach used by methods of the ELI-Test group (abbr. from enzyme-Linked-Immuno-Tests).

What stands behind the results obtained with using the ELI-Tests?


1) It is necessary to note: by methods of ELI-Test group the assess-ment of the absolute contents (concentration) auto-Ab in serum of blood of the surveyed made. 2) The results obtained characterize not absolute levels of these or those analyzed auto-Ab in the serum sample, but deviations in their partial ratios (distortions in their physiological serum’ "immunoreac-tivity profiles" [Meroni, 2007]). 3) Therefore, general level of activity of the immune system of the observed person has no influence of the results obtained: It is not im-portant - whether there is an immunodeficiency (immune depressive state), immune activation or a normal immune reactivity. Also, it is not important – whether the investigated person adult, or elderly, or baby of the first months of life (at whom activity of auto-Ab is 2-3 times lower than at the adults). 4) Irrespective to the general level of activity of the immune system, partial ratios between the serum contents of different auto-Ab (with different antigen specificity) are very stable. It is individual disper-sion at all healthy individuals does not exceed 20-30% and does not depend on gender and age of the person - if investigated person is healthy. 5) Therefore, even if the observed person characterized by deep gen-eral immune suppression with prominently decreased serum level of immunoglobulins (for example it is typical for professional athletes), this situation will not be an obstacle for receiving the correct results with using ELI-Test methods. Correct results provided also in a sit-uation of polyclonal activation (for example, induced by acute EBV infection). In both situations, the results obtained will reveal abnor-mality (or lack of abnormality) in the normalized profiles of different auto-Ab in investigated person.

Once again we will emphasize: Changes of profiles directly depends on SELECTIVE (partial) changes in serum contents of de-fined auto-Ab, but not with changes of the general level of serum immunoglobulins. As a result, "immunoreactivity profiles" of any healthy persons are very similar. But, if in healthy persons, the pro-files of auto-Ab is stable characteristic, in a situation of any chronic


disease the general picture changed considerably. Serum content of some auto-Ab significantly increases, others – decreases, and the thirds – does not change. As a result, characteristic profiles of serum immunoreactivity change significantly, forming characteristic pat-terns, typical for each form of pathology. And, in lack of treatment the changes may be remains for a few months.

By means of the ELI-Neuro-Test method, allowing reveal the changes in the relative contents (profiles) 12 neurotropic auto-Ab [Poletaev, 2010], we investigated 18 children aged from 2 till 11 years with the diagnosis autism/autistic spectrum disorder. The short characteristic of antigens and respective auto-Ab, defined by this method, given at the table below. The relative serum immune reac-tivity of auto-Ab estimated as described [Poletaev, 2010]. Calcula-tions of relative changes from separate auto-Ab carried out by means of specialized computer programs. The received results compared to data of clinically healthy children of comparable ages (group of comparison; n = 86).

The main features revealed in serum samples from children with autism were:

1. More than in 70% of cases the relative increase of auto-Ab to n-acetylcholine receptors (14 from 18) and auto-Ab to serotonin receptors (to 13 of 18) noted.

2. Approximately at a half of children (10 of 18) a relative in-crease of auto-Ab to GFAP (specific protein of astrocytes) revealed.

3. Approximately 25-30% of children we noted relative in-crease of auto-Ab to S100 proteins, and/or to dopamine receptors, and/or to voltage-dependent Ca-channel (4-5 cases from 18).

Thus, as a first approximation it is possible to speak about some peculiar changes in relative serum content (profiles) some of neurotropic auto-Ab, typical for children with autism. These results give some grounds to hope for the possibility of elaboration of spe-cialized laboratory method, which may be used for diagnostics of autism. Nevertheless, before receiving representative data on chil-dren with autism, and before comparisons of these data with typical for persons with other diseases of the nervous system, it would be too early to propose any conclusions.


Deviations in relative content of according autoantibodies may indicate for:

Ab to NF-200 Protein NF-200 is an axon specific protein; the growth of antibodies (AB) to it accompany the processes of degen-eration of the different nervjus fibers.

Ab to GFAP Protein GFAP is a specific protein of filaments of astro-cytes; the growth of antibody to it is accompanied by as-troglial proliferation (gliosis).

Ab to S100 Proteins of S100 group are Ca-dependent regulators of multiple functions (regulation of apoptosis, trophic factor of serotonergic neurons, etc.); raising antibodies to S100 often accompanied by disturbances of emotional status. Frequent reason for the growth of Ab to S100 are papillo-ma viruses (by the mechanisms of molecular mimicry).

Ab to MBP Protein MBP - specific antigen of myelin sheaths of axons; the growth of antibody to MBP accompanied by processes of pathological changes in nerve fibers, including demye-linating processes.

Ab to Voltage-gated Ca-channel

Voltage-gated Ca-channel - specific antigen, antibodies to which increase with amyotrophic lateral sclerosis, cerebel-lar ataxia syndrome of Lambert-Eaton.

Ab to n-Choline Receptors

The anomalous increase in antibodies to receptors (Rc) of neurotransmitters (glutamate Rc, dopamine Rc, GABA Rc, serotonin Rc) often indicates a change in according sys-tems of neurons involved in providing the different nerv-ous functions. For example Ab to Cholinergic Rc may in-dicate for deterioration of memory; Ab to Glu Rc may in-dicate for “excitotoxic events” in the brain (i.e. after stroke); Ab to GABA Rc may indicate for seizure activity; Ab to Dopamine Rc may indicate for cognitive disfunction and parkinsonic syndromes; Ab to Serotonine Rc may in-dicate for mood disorders). NB: by using the ELI-N-Test the blood serum antibodies against many isoforms of the according Rc are revealed. It determined by the Ab directly to the D1, receptors, (that is against different cholinergic Rc, against glutamate NMDA- and AMPA-Rc, against A- and B-GABA Rc, against D1… D5 dopamine Rc, against H1... H7 serotonin Rc accordingly).

Ab to Glutamate Receptors Ab to GABA Receptors Ab to Dopamine Receptors Ab to Serotonin Receptors

Ab to -Glycoprotein I

Sensitive marker of antiphospholipid syndrome (may be cause of tromboses in the blood vessels, including brain vessels)

Ab to ds-DNA Sensitive marker of activation of apoptosis, mainly related to acute viral infection


REFERENCES Poletaev AB, Physiological Immunology. MIKLOSH Publishers, Moscow, 2010. Onore C, Careaga M, Ashwood P, The role of immune dysfunction in the patho-physiology of autism. Brain Behav Immun. 2012 26: 383-392. Jerne NK, Cocteau J, Idiotypic networks and other preconceived ideas. Immunol Rev 1984;79:5-24. Lacroix-Desmazes S, et al. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals. J Immunol Methods 1998;216: 117-137. Cui Z, et al. Natural autoantibodies to myeloperoxidase, proteinase 3, and the glo-merular basement membrane are present in normal individuals. Kidney Int 2010; 78:590-597. Poletaev AB, et al. Dialectics and implications of natural neurotropic autoantibod-ies in neurological disease and rehabilitation. Clin Developmental Immunol 2004; 11:151-156. Asakura K, et al. Targeting of IgM antibodies to oligodendrocytes promotes CNS renyelination. J Neurosci, 1998;18,7700-7708. Matzinger P, The danger model: a renewed sense of self. Science 2002;296: 301-305. Plotz PH, The autoantibody repertoir: searching for order. Nature Rev Immunol 2003;3:73-78. Grabar P, About Autoantibodies. In: Ado AD, Ed. Problems of Reactivity in Pa-thology. Meditsina, Moscow. 1968, 35-52. Kovaliov IE, Polevaya OY, Biochemical grounds of immunity against low-molecular chemical compounds. Nauka Publishers, Moscow, 1985. Häring HU, Kellerer M, Mosthaf L, Modulation of insulin receptor signalling: significance of altered receptor isoform patterns and mechanism of hyperglycae-mia-induced receptor modulation. Diabetologia 1994;37 Suppl 2:S149-154. Poletaev A, Boura P, The immune system, natural autoantibodies and general homeostasis in health and disease. Hippokratia 2011;15:295-298. Meroni PL, De Angelis V, Tedesco F, Future Trends. In: Autoantibodies, (Y. Shoenfeld, M. E. Gershwin, P. L. Meroni. Eds.), 823-826, Elsevier, B.V., 2007. АУТОАНТИТЕЛА И АУТИЗМ А.Б.Полетаев МИЦ «Иммункулус», Москва, Россия

В начале ХХ века д-р Василий Константинович Хорошко

иммунизировал собак гомогенатами мозга, что вело к изменени-ям их поведения. В 1912 г. он защитил диссертацию на степень доктора медицины на тему «Реакция животного организма на введение нервной ткани» и предложил гипотезу иммунных «нейротоксинов», вызывающих психические болезни. Работы


В.К.Хорошко положили начало всей современной нейроимму-нологии. Прошел целый век, но качественного прогресса в нашем понимании связи между активностью иммунной системы и патологией нервных функций не произошло. Как такое воз-можно? Может быть, мы не то, не так и не там ищем? Или не-верно трактуем результаты наблюдений?

Сегодня большинство исследователей рассматривает нервную систему как компонент триединой регуляторной мета-системы, полноправными составляющими которой являются также иммунная и эндокринная системы. А функциональная взаимозависимость нервной, иммунной и эндокринной систем подразумевает, что «поломки» в одной из них неизбежно сопро-вождаются изменениями со стороны двух других. Иными сло-вами, при разных нарушениях деятельности нервной системы мы вправе ожидать изменений со стороны иммунного и эндо-кринного звена и наоборот. Действительно, давно известно, что у детей-аутистов, также как у взрослых лиц, страдающих шизо-френией или эпилепсией, имеются изменения в сывороточном содержании антител ко многим антигенам нервных клеток, т.е. нейротропных аутоантител (ауто-АТ) [Onore et al., 2011; Поле-таев, 2010]. Правда не вполне ясно, что здесь является первич-ным: иммунные или неврологические изменения?

Выявление сопряженных нейроиммунных изменений влекут за собой два важных вопроса. Первый касается биологи-ческой значимости сдвигов в сывороточном содержании нейро-тропных ауто-АТ при аутизме и других заболеваниях нервной системы, и может быть сформулирован так – направлены ли от-мечаемые иммунные изменения на компенсацию первично нарушенных нервных функций, т.е. могут ли они быть физиоло-гичными (саногенными) в своей основе? Или же напротив, пер-вичны иммунные изменения, которые выступают факторами па-тогенеза в отношении нервно-психических нарушений? Понят-но, что в зависимости от ответа на этот вопрос тактика лечения детей с аутизмом и другими заболеваниями нервной системы может быть принципиально различным.


Второй важный вопрос касается специфики иммунных изменений при заболеваниях нервной системы. Имеются ли свои уникальные особенности в сывороточном содержании определенных нейротропных ауто-АТ при разных формах нерв-но-психических нарушений? От ответа на данный вопрос зави-сит принципиальная возможность (или невозможность) разра-ботки объективных лабораторных методов дифференциальной диагностики аутизма, шизофрении, эпилепсии и др. форм невропатологии, в том числе, у детей раннего возраста и на ран-них стадиях развития заболеваний.

Попробуем непредвзято разобраться. Первичны ли иммунные изменения при нервно-психических заболеваниях?

Итак, идут ли во вред организму иммунные изменения, отмечаемые при заболеваниях нервной системы? Или эти изме-нения происходят во благо? Ведь в соответствии с базовой ло-гикой живых систем любые изменения, по крайней мере, по началу, имеют компенсаторно-гомеостатический характер и направлены не на углубление патологии, а на ее устранение. Повышение артериального давления, гипергликемия, тахикар-дия жизненно необходимы и физиологически оправданы в ситу-ации борьбы или бегства и закреплены эволюционно. Важно лишь чтобы подобные реакции были адекватны по месту, вре-мени и интенсивности. Повышение синтезов нейротропных ауто-АТ также может идти во благо, а не во вред.

Согласно предсказаниям Нильса Ерне, изложенным в се-тевой теории [Jerne, Cocteau, 1984], в здоровом организме при-сутствуют ауто-АТ к любым собственным антигенам. Это пред-положение было доказано экспериментально [Lacroix-Desmazes et al., 1998]. Даже такие, как было принято считать, «исключи-тельно патологические» ауто-АТ, как антитела к миелоперокси-дазе, протеиназе-3 или базальной мембране клубочков почки, присутствуют в кровотоке здоровых лиц [Cui et al., 2010]. Таким образом, вероятно, любые собственные антигены являются объ-ектами внимания со стороны иммунной, продуцирующей


ауто-АТ соответствующей специфичности. Однако со времен В.К.Хорошко принято считать, что появление ауто-АТ к каким-либо белкам нервных клеток является признаком патологии. Так ли это? Точнее, всегда ли это так? Не слишком ли мы слишком зашорены привычными мифами?

В наших экспериментах было показано, что в сыворотках крови всех клинически здоровых лиц в обязательном порядке присутствуют ауто-АТ класса IgG к белкам S100, GFAP, основ-ному белку миелина, ФРН, рецепторам нейромедиаторов и мно-гим другим белкам мозга [Полетаев, 2010]. При этом сыворо-точные профили нейротропных ауто-АТ у лиц разного возраста и пола имели минимальные индивидуальные различия. Это сви-детельствует о наличии мощных механизмов поддержания фи-зиологически целесообразных уровней продукции и секреции нейротропных ауто-АТ и их антиидиотипов. Таким образом, присутствие самых разных нейротропных ауто-АТ у здоровых лиц является физиологической нормой, а их сывороточное со-держание поддерживается в узких диапазонах концентраций. Как же трактовать ситуации, при которых наблюдаются генера-лизованное или избирательное повышение продукции опреде-ленных нейротропных ауто-АТ? Надо ли расценивать это как индикатор аутоиммуноагрессии, т.е. безусловно негативный признак?

Рассмотрим изменения сывороточного содержания нейротропных ауто-АТ у лиц, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения1). Такие изменения отмечались нами у всех 100% обследованных пациентов. Однако динамика и вы-раженность изменений у пациентов с разными исходами суще-ственно разнились [Poletaev AB, et al, 2004].

Так, для больных с хорошим или удовлетворительным восстановлением функций ЦНС после инсульта был ти-пичен генерализованный рост сывороточного содержания разных нейротропных ауто-АТ на 1-5 день после инсуль-та, их относительно кратковременное (3-5 недель) под-

1) Данные были получены и проанализированы совместно с сотрудниками кафедры нервных болезней РГМУ (рук. профессор Е.И.Гусев).


держание на высоком уровне; с последующим снижением до нормы к концу острого периода болезни.

У большинства больных с исходом в стойкую инвалиди-зацию также отмечалось повышение содержания нейро-тропных ауто-АТ на 1-5 день. Однако затем происходило либо их преждевременное снижением (к 10-20 сут. после инсульта), либо наблюдалась избыточно продолжитель-ная (месяцами) аномально высокая их продукция.

Для части больных, умерших после инсульта на фоне нарастающего отека мозга, было характерно повышение уровней нейротропных ауто-АТ на 1-5 сутки, сменяюще-еся преждевременным снижением их иммунореактивно-сти, совпадающим с ухудшением их клинического состо-яния и последующей смертью. Для другой части таких больных было типично исходно аномально низкое со-держание ауто-АТ без их повышения, сопряженного с эпизодом инсульта. Полученные данные позволяют сделать вывод, что рост

сывороточного содержания нейротропных ауто-АТ являются вторичной адаптивно-гомеостатической (компенсаторной) реак-цией иммунной системы на первичное ишемическое поврежде-ние ткани мозга. В тоже время отсутствие реакции или недоста-точная реакция иммунной системы сопровождается ухудшением клинического прогноза: для пациентов, умерших после инсуль-та, или выживших, но с явлениями выраженного моторного и/или когнитивного дефицита, было характерно исходное глу-бокое снижение уровней ауто-АТ, либо слишком краткий подъ-ем их сывороточного содержания с последующим преждевре-менным снижением. Залогом же благоприятного исхода было адекватное по силе и длительности повышение содержания нейротропных ауто-АТ. Характерно, что слишком продолжи-тельный, продолжающийся месяцами, аномальный подъем про-дукции ауто-АТ (также как и их недостаточная продукция) так-же сопровождался неудовлетворительными исходами. Эти наблюдения подтверждают общее правило о том, что любая


компенсаторная адаптивная реакция должна быть адекватной ситуации. В противном случае она переходит в свою противо-положность и ведет к декомпенсации функций.

Биологическое значение повышения содержания ауто-АТ, индуцированное ишемическим инсультом, может быть обу-словлено двумя потребностями. Во-первых, рост нейротропных ауто-АТ прямо связан с повышенной потребностью поврежден-ных тканей в клиренсе от избытка продуктов отмирающих кле-ток [Полетаев, 2010]. Во вторых, этот феномен может быть свя-зан со способность многих нейротропных ауто-АТ активировать процессы регенерации и, в частности, восстановление повре-жденных миелиновых оболочек [Asakura et al., 1998; Полетаев, 2010]. Таким образом, делать жупел из нейротропных а-АТ принципиально неверно. Несомненно, что изменения продукции этих молекул (равно как сдвиги в продукции любых других мо-лекул-регуляторов) могут приносить как вред, так и пользу ор-ганизму в зависимости от конкретных обстоятельств места и времени. Осознание этого положения может стать важным эта-пом на пути к разработке новых методов диагностики, прогноза и лечения неврологических больных.

Для большинства детей, страдающих аутизмом характер-ны стойкие иммунологические аномалии, включающие измене-ния сывороточного содержания многих нейротропных ауто-АТ [Onore et al., 2012]. Являются ли эти изменения вторичными, направленными на компенсацию полома или же напротив, им-мунные изменения, являются первичными, патологическими и ведут к нарушениям функций нейронов и глиальных клеток? При каких обстоятельствах повышенная активность иммунной будет вести к патологическим последствиям?

Согласно Matzinger [Matzinger, 2002], естественным со-стоянием иммунной системы является состояние функционально-го покоя и в норме иммунная система активируется только «по тканевому запросу», если возникает нужда в дополнительной по-мощи со стороны иммунной системы. Управляющие (активиру-ющие) сигналы – danger signals по Matzinger, поступают от по-врежденных клеток любой ткани, требующих повышенной ак-


тивности иммунной системы, например, в виде интенсификации процессов утилизации гибнущих клеток, в активации тканевой репарации и регенерации и т.п. Попутно отметим, что само им-мунное воспаление, индуцированное тканевыми повреждениями, является первой стадией тканевой регенерации [Plotz, 2003]. Причем многие цитокины и ауто-АТ [Полетаев, 2010] являются стимуляторами и непосредственными участниками процессов ре-генерации. Если же иммунная система первично, т.е. вне молеку-лярных сигналов, поступающих от определенного тканевого ис-точника, начинает проявлять собственную автономную актив-ность (например, под влиянием лимфотропных вирусов или не-которых токсических факторов), такая ситуация может стать при-чиной развития иммунопатологических состояний.

Относительно иммунных изменений при аутизме, на наш взгляд, сегодня можно высказать следующие рабочие предпо-ложения.

1) Согласно некоторым распространенным гипотезам, в основе аутизма (или некоторых его форм) лежат первичные функционально-метаболические нарушения, обусловленные внешними причинами. Например, токсическими влияниями (в самом широком смысле) на клетки развивающегося мозга или генетически обусловленными нарушениями [Grabrucker, 2012]. В таких ситуациях иммунные изменения имеют компенсатор-ную (саногенную) направленность, по крайней мере на началь-ных этапах формирования патологии нервной системы (первые месяцы?). За счет этих позитивных саногенных влияний иммун-ной системы у значительной части детей по-видимому, достига-ется компенсация и обратное развитие патологии. Однако у ча-сти детей (у которых впоследствии формируется клинически выраженная симптоматика аутизма) позитивное влияние им-мунных изменений оказывается недостаточным для реверсии патологии. В этих случаях иммунные изменения, исходно ком-пенсаторные, хотя и недостаточно результативные, со временем становятся функционально неадекватными и приобретают пато-генный характер.


2) Согласно другим представлениям, в основе аутизма (или некоторых его форм) лежат первичные, т.е. исходно пато-генные иммунные изменения. Эти изменения могут быть обу-словлены инфекционными причинами воздействовавшими на мать (и, опосредованно, на ребенка) в период беременности [Buehler, 2011]. Отчасти, они могут быть связаны с избыточным трансплацентарным поступлением нейротропных аутоантител, нарушающих формирование и дифференцировку структур нерв-ной системы плода и ребенка.

В любом случае можно отметить, что сегодня мы не име-ем достаточных оснований для однозначной трактовки биологи-ческой значимости иммунных изменений при аутизме и этот во-прос нуждается в дополнительном изучении. Тем более, что по-лучение новых данных может существенно изменить подходы к коррекции состояния детей, страдающих аутизмом. О специфичности изменений профилей аутоантител при аутизме.

Весьма важным является вопрос о специфичности им-мунных изменений при заболеваниях нервной системы у детей, страдающих аутизмом, а также у пациентов, с диагнозом шизо-френии, эпилепсии, болезнью Паркинсона и др. [Onore et al., 2011; Полетаев, 2010]. Могут ли они быть основанием для раз-работки лабораторных методов ранней и дифференциальной ди-агностики заболеваний нервной системы? Едва ли можно наде-яться на дифференцированный анализ клинических состояний по оценкам сывороточного содержания цитокинов – слишком мала специфичность этих молекул. Другое дело – ауто-АТ.

Сывороточное содержание ауто-АТ одной и той же анти-генной специфичности весьма близко у разных здоровых взрос-лых лиц (не имеющих поражений органа, экспрессирующего соответствующие антигены) [Lacroix-Desmazes et al., 1998]. Напротив, сывороточное содержание ауто-АТ определенной специфичности существенно меняется при заболеваниях (пато-логических состояниях), сопровождающихся или базирующихся на гибели специализированных клеток тех или иных органов


[Полетаев, 2010]. Вероятно, вторичный подъем (индуцирован-ный сигналами опасности) в продукции и секреции ауто-АТ, направленных к антигенам повреждаемых клеток, является не побочным эффектом, но отражает активность одной из наиболее важных функций иммунной системы, а именно ее участие в процессах аутоклиренса, сопряженных с репаративными про-цессами. Идея о клиренсовых функциях естественных ауто-АТ (реализуемых совместно с макрофагами) впервые была предпо-ложена Pierre Grabar более полувека назад [Grabar, 1968]. Эта идея получила дальнейшее развитие в концепции иммунохими-ческого гомеостаза И.Е.Ковалева [1985]. В соответствии с ос-новным положением этой концепции, уровни продукции есте-ственных ауто-АТ регулируются по принципу обратных связей количеством и/или доступностью молекул соответствующих ан-тигенов [Ковалев, 1985]. В силу того, что уровни экспрессии, секреции и/или поступления во внеклеточное пространство лю-бых цитоплазматических, мембранных, ядерных и других анти-генов специализированных клеток приблизительно равны у всех здоровых лиц (различия между индивидами обычно очень неве-лики), весьма мало будут различаться и сывороточные уровни ауто-АТ соответствующей антигенной направленности. Однако при развитии любой патологии картина заметно меняется. При-чина в том, что множество разных хронических заболеваний прямо связано с активацией гибели специализированных клеток по механизмам апоптоза или некроза, либо же с аномалиями в экспрессии, секреции и/или утилизации определенных антиге-нов. Стойкое повышение экстраклеточного содержания любого эндогенного антигена будет неизбежно сопровождаться количе-ственными сдвигами в содержании ауто-АТ соответствующей специфичности [Ковалев, 1985].

Наглядный пример: для донозологических стадий разви-тия и начального клинического периода инсулиннезависимого диабета типа II типична повышенная экспрессия скелетными мышцами определенных изоформ инсулиновых рецепторов. Предполагается, что этот феномен отражает своего рода ком-пенсаторную реакцию в ответ на нарастающую функциональ-


ную недостаточность рецепторов [Haring et al., 1994]. Метафо-рически выражаясь, организм «пытается» компенсировать ухудшающееся качество рецепторов их количеством. В свою очередь это ведет к вторичному повышению продукции и сыво-роточного уровня ауто-АТ к инсулиновым рецепторам [Poletaev, Boura, 2011]. Характерно, что повышенная продукция ауто-АТ такой специфичности не имеет прямого отношения к патогенезу болезни (по крайней мере, в большинстве случаев), но, в полном соответствии с правилом Ковалева [Ковалев, 1985], отражает аномалии экспрессии рецепторов. Этот пример можно рассмат-ривать как иллюстрацию двух главных положений концепции иммунохимического гомеостаза: 1) уровень продукции опреде-ленных ауто-АТ является отражением количества доступного антигена; 2) основное предназначение естественных ауто-АТ – клиренс организма от избытка соответствующих аутоантигенов, формирующихся в ходе нормальной жизнедеятельности и при ее нарушениях [Ковалев, 1985].

Исходя из сказанного выше, можно сделать следующий вывод: если молекулярно-клеточные изменения, лежащие в ос-нове аутизма, качественно или количественно отличаются от молекулярно-клеточных основ, к примеру, шизофрении, то со-ответствующие формы нервно-психических нарушений будут отражаться в собственной, достаточно специфичной картине изменений со стороны маркерных ауто-АТ. Судя же по данным клинических наблюдений (например, при аутизме никогда не наблюдается продуктивной симптоматики, типичной для шизо-френии), можно полагать, что аутизм и шизофрения действи-тельно имеют свои молекулярно-клеточные особенности. Дело за тем, чтобы подобрать наиболее информативные антигены для создания тест-системы, позволяющей выявлять и оценивать из-менения со стороны ауто-АТ, наиболее значимых для диффе-ренцальной диагностики заболеваний. А также за разработкой соответствующего математического аппарата, позволяющего анализировать мультикомпонентные данные.


Почему нужны мультипараметрическй анализ сывороточ-ных профилей аутоантител?

Лабораторное определение сывороточного содержания десятков ауто-АТ проводятся во всем мире. Множество компа-ний выпускают специализированные наборы реактивов для оценки уровней ауто-АТ к ДНК, кардиолипину, бета2-глико-протеину, коллагену, тиропероксидазе, тироглобулину, инсули-ну, глутаматдекарбоксилазе и так далее. При этом почти все та-кого рода исследования (за редчайшими исключениями) имеют принципиальное ограничение.

Все предлагаемые коммерческие наборы предназначены для выявления сывороточного содержания отдельных ауто-АТ, рассматриваемых как маркеры определенных аутоиммунных болезней. Однако, как показывает наша практика и наблюдения наших коллег [Полетаев, 2010] делать сколько-нибудь опреде-ленные диагностические и/или прогностические заключения, базируясь на анализе содержания ауто-АТ одной определенной специфичности принципиально недопустимо, поскольку такой подход часто приводит к ложным заключениям при обследова-нии пациентов с иммуносупрессией или иммуноактивацией. Лишь анализ изменений относительного соотношения множе-ства ауто-АТ разной антигенной специфичности может дать объективную оценку ситуации вне зависимости от того, имеется ли у обследуемого пациента ситуация иммунодефицита, имму-ноактивации или нормореактивности. Именно такой подход ис-пользуется в методах группы ЭЛИ-Тест.

Что же стоит за результатами, получаемыми с помощью ЭЛИ-Тестов?

1) Надо понимать, что с помощью технологии ЭЛИ-Тест не производится оценка абсолютного содержания (концентра-ций) ауто-АТ в сыворотке крови обследуемого.

2) Результаты ЭЛИ-Тестов характеризуют не абсолютные уровни тех или иных ауто-АТ в сыворотке крови обследуемого, а нарушения в их нормальных соотношениях (искажений в их физиологических сывороточных «профилях иммунореактивно-сти» [Meroni, 2007].


3) Поэтому, по большому счету, не имеет значения каков общий уровень активности иммунной системы обследуемого человека. Не важно - имеется ли у него иммунодефицит (имму-носупрессия), иммуноактивация или нормореактивность. Не важно – обследуется ли взрослый, старик или ребенок первого года жизни (у которого уровень связывающей активности ауто-АТ в 2-3 раза ниже чем у взрослого, несмотря на возрастную ги-пергаммаглобулинемию).

4) Поэтому, даже если у обследуемого имеется глубокое, снижение общего уровня иммуноглобулинов (например, как у спортсменов-профессионалов), или напротив, у человека имеет-ся поликлональная иммуноактивация (например, на фоне острой EВV инфекции) – ни та, ни другая ситуация не будет препят-ствием для проведения исследования и ответа на вопрос - со-храняются у него нормальные соотношения между разными ауто-АТ или, напротив, имеется избирательное повышение ка-ких-то маркерных ауто-АТ. В обоих случаях результаты пока-жут наличие или отсутствие аномальных сдвигов в нормализо-ванных профилях исследуемых ауто-АТ.

5) Итак, еще раз подчеркнем: Изменения профилей прямо зависит от ИЗБИРАТЕЛЬНЫХ сдвигов в содержании опреде-ленных ауто-АТ, но не с изменениями общего уровня сыворо-точных иммуноглобулинов (общей иммунореактивности).

Важно отметить, что профили разных ауто-АТ – это до-

статочно постоянная характеристика ВСЕХ здоровых лиц (муж-чины, женщины, дети, старики). Уровни реакции ауто-АТ сыво-роток всех здоровых лиц с каждым из антигенов (отдельные пи-ки денситограммы) различаются не более чем на 10-30%. В ре-зультате «профили иммунореактивности» любых здоровых лиц оказываются весьма похожими друг на друга. Но если профили ауто-АТ здоровых лиц – весьма стабильная характеристика им-мунореактивности мало зависимая от возраста и пола обследуе-мого, то в ситуации нездоровья картина профилей искажается, за счет того, что одних ауто-АТ становится больше, других –


меньше, что определяется характером патологии. Причем, в от-сутствии лечения изменения могут сохраняться месяцами.

С помощью метода ЭЛИ-Нейро-Тест, позволяющего вы-являть изменения в относительном содержании 12 нейротроп-ных ауто-АТ [Полетаев, 2010], мы обследовали 18 детей в воз-расте от 2 до 11 лет с диагнозом аутизм/расстройство аутистиче-ского спектра. Краткая характеристика ауто-АТ, определяемых с помощью данного метода, представлена в таблице ниже. Со-держание сывороточных ауто-АТ оценивали с помощью имму-ноферментного анализа как описано ранее [Полетаев, 2010]. Расчеты относительных изменений в содержании отдельных ауто-АТ выполняли с помощью специализированных компью-терных программ. Полученные результаты сравнивали с данны-ми клинически здоровых детей сопоставимого возраста (группа сравнения; n = 86), полученными с помощью метода ЭЛИ-Нейро-Тест.

Основные закономерности, выявленные у детей с аутизмом:

1. Более чем в 70% случаев было отмечено относительное повышение уровней ауто-АТ к н-холинопрецепторам (14 из 18) и серотониновым рецепторам (13 из 18).

2. Примерно у половины детей (10 из 18) было отмечено относительное повышение уровней ауто-АТ к специфи-ческому белку астроцитов GFAP.

3. Приблизительно у 25-30% детей мы отмечали относи-тельное повышение уровней ауто-АТ к белкам S100, до-фаминовым рецепторам и вольтаж-зависимому кальцие-вому каналу (по 4-5 случаев из 18). Таким образом, в первом приближении можно говорить о

некоторых закономерностях изменений сывороточного содер-жания ряда нейротропных ауто-АТ у детей, страдающих аутиз-мом. Полученные результаты дают некоторые основание наде-яться на возможность создания объективных лабораторных ме-тодов диагностики аутизма. Тем не менее, до получения репре-зентативной выборки данных по детям, страдающим аутизмом, а также сравнения этих данных с изменениями ауто-АТ, типич-


ных для групп лиц с другими заболеваниями нервной системы, делать какие-то выводы было бы преждевременным.

Аномальное повышение ауто-АТ к антигенным компонентам ЭЛИ-Нейро-Теста служит указанием на следующие изменения

в состоянии нервной системы NF-200 Признак дегенеративных нарушений нервных волокон

(аксонопатия). GFAP Признак глиоза (реактивное разрастание астроглии; чаще

всего наблюдается после ЧМТ, нейроинфекции, общего наркоза, ишемии головного мозга, при алкоголизме).

S100 Признак нарушений в структурах ЦНС, регулирующих эмоциональный статус.

ОБМ Признак антимиелинового процесса. Вольтаж-зависимый Са-канал

Возможный признак бокового амиотрофического склеро-за, мозжечковой атаксии, синдрома Ламберта-Итона и др. нарушений, связанных с недостаточностью функций нервно-мышечных контактов.

Глутаматные (NMDA) рецепторы

Признак нарушений регуляции процессов возбужде-ния/торможения (например, при эпилепсии).

ГАМК-рецепторы

Признак нарушений регуляции процессов возбужде-ния/торможения (например, при эпилепсии).

Дофаминовые рецепторы

Возможный признак нарушений когнитивных функций, а также нарушений эмоционально-мотивационной сферы.

Серотонино-вые рецепто-ры

Возможный признак нарушений эмоционально-мотивационной сферы, например, при биполярном рас-стройстве.

н-Холино-рецепторы

Возможный признак миастенических синдромов. Воз-можный признак когнитивных нарушений и нарушений механизмов памяти

β2-Глико-протеин I

Признак антифосфолипидного синдрома (возможная при-чина нарушений мозгового кровообращения).

ДНК Признак активной инфекции (чаще вирусной); реже – аутоиммунного или онкологического заболевания.

ЛИТЕРАТУРА Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология: естественные аутоантитела и проблемы наномедицины. М.: Миклош, 2010. Onore C, Careaga M, Ashwood P., The role of immune dysfunction in the patho-physiology of autism. Brain Behav Immun. 2012 26:383-392.


Jerne NK, Cocteau J. Idiotypic networks and other preconceived ideas. Immunol Rev 1984; 79: 5-24. Lacroix-Desmazes S, et al. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals. J Immunol Methods 1998; 216: 117-137. Cui Z, et al. Natural autoantibodies to myeloperoxidase, proteinase 3, and the glo-merular basement membrane are present in normal individuals. Kidney Int 2010; 78: 590-597. Poletaev A.B., et al. Dialectics and implications of natural neurotropic autoanti-bodies in neurological disease and rehabilitation. Clin Developmental Immunol 2004; 11: 151-156. Asakura K., et al. Targeting of IgMk antibodies to oligodendrocytes promotes CNS renyelination. J. Neurosci., 1998, 18, 7700-7708. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science 2002; 296: 301-305. Plotz PH. The autoantibody repertoir: searching for order. Nature Rev Immunolo-gy 2003; 3: 73-78. Grabrucker A.M. Environmental Factors in Autism Front Psychiatry. 2012; 3: 118. doi: 10.3389/fpsyt.2012.00118 Buehler MR. A proposed mechanism for autism: an aberrant neuroimmune re-sponse manifested as a psychiatric disorder. Med Hypotheses. 2011; 76: 863-70. Grabar P. About Autoantibodies. In: Ado AD, Ed. Problems of Reactivity in Pa-thology. Meditsina, Moscow. 1968, pp. 35-52. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомо-лекулярным химическим соединениям. М., Наука, 1985. Häring HU, Kellerer M, Mosthaf L. Modulation of insulin receptor signalling: significance of altered receptor isoform patterns and mechanism of hyperglycae-mia-induced receptor modulation. Diabetologia 1994; 37 Suppl 2: S149-154. Poletaev A., Boura P. The immune system, natural autoantibodies and general homeostasis in health and disease. Hippokratia 2011; 15: 295-298. Meroni PL, De Angelis V, Tedesco F. Future Trends. In: Autoantibodies, (Y. Shoenfeld, M. E. Gershwin, P. L. Meroni. Eds.), 823-826, Elsevier, B.V., 2007 GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) IN THE CONTEXT OF AUTISM Ujjwal K. Rout Departments of Surgery, Physiology and Biophysics, University of Mississippi Medical Center, Jackson, MS 39216, USA

Autism is a neurodevelopmental disorders that manifests as wide spectrum of behavioral abnormalities (restricted and repetitive stereotypic), problems with communication (verbal, non-verbal and social) and in some cases mental retardation and epilepsy. More


males are diagnosed with autism than female [1]. The precise cause of autism is not known.

Genetic studies suggest that multiple loci (2 to 6 loci and at least 3 loci) in concert may increase the genetic susceptibility to ASD [2]. Several lines of evidence including the rapid increase in autism cases advocate that maternal exposure to environmental factors dur-ing gestation and/or early life of child may cause autism. The envi-ronmental factors that may cause autism include maternal exposure to thalidomide, valproic acid (VPA), alcohol, congenital infection with cytomegalovirus, rubella, MMR vaccination and ultrasound [3]. The rodent models of autism-like behavioral phenotypes caused by prenatal or postnatal exposure to environmental triggers are provid-ing valuable information in unraveling the mysteries of autism.

The pre- and post-natal VPA exposure model of autism is promising because children exposed to valproic acid in utero develop fetal valproate syndrome with symptoms similar to autism, including deficits in language and communication, the appearance of stereo-typic behavior, hyper excitability and global delays in behavioral de-velopment [4]. Prenatal exposure to VPA in rodents cause autism-like behavioral phenotypes [5], reduces the number of Purkinje cells [5], a common feature in autistic subjects [6] and also show im-provements with enrichment of behavior that is witnessed with be-havioral intervention in children diagnosed with autism [7]. Moreo-ver, the postnatal exposure to VPA in animal causes behavioral prob-lems similar to autistic regression [8].

VPA is known to alter gene expression pattern [9]. To under-stand the effects of VPA on gene expression in the developing brain, we used a multiplex Transcription Factor (TF) binding assay with neuron-like PC12 cells in culture to find that GATA binding tran-scription factors may be the most sensitive of total 50 TF assayed simultaneously [10]. Of six GATA isoforms that bind to a common consensus DNA sequence WGATAR (W= A or T and R = A or G), only GATA-2 and GATA3 are expressed in the brain with later to function downstream of the former [11, 12]. Additional experiments showed that VPA increased the DNA binding activity of GATA3 by increasing its nuclear levels in PC12 cells [10]. VPA also increased


GATA3 mRNA in the brain of C57BL/6J mice (unpublished obser-vation).

The answer to the obvious question -`How an up regulated activity of GATA3 may lead to autistic-like features in animal mod-els and children exposed to VPA during prenatal development?’ may lead us to the clues the environmental factors may cause some features of autism.

The most studied function of GATA3 is its role in the differ-entiation of naïve CD+T cells into Th2 type while inhibiting the dif-ferentiation of Th1 type in the blood [13]. Studies with in vivo mod-els, such as airway allergic inflammation, worm infection, or delayed type hypersensitivity, GATA3 transgenic mice exhibit augmented Th2 immune responses and reciprocally display augmented Th1 re-sponses [14]. Th1 cells produce mainly IFN- and are responsible for eradicating intracellular microorganisms, whereas Th2 cells express IL-4, IL-5, and IL-13. Up regulated Th1 function is pathogenic in many autoimmune diseases, such as Type I diabetes mellitus, rheu-matoid arthritis, or inflammatory bowel disease, whereas unbalanced Th2 function causes allergic inflammation.

In children with autism, the numbers of CD4+ and CD8+ T cells that produce IFN- and IL2 (Th1 and TCI respectively) in the blood are significantly reduced, and number of CD4+ and CD8+ T cells that produce IL-4 (Th2 and TC2 respectively) are elevated [15]. The elevated Th2 cell activity causes autoantibody production from B-Cells [16] that is consistent with the detection of autoantibodies in the blood of autistic subjects and the association of autism with fami-ly history of asthma, allergy, altered immune responses, activated microglia and altered number cells in the blood [17]. In the brain of mice, GATA3 is exclusively expressed in the neurons and the ex-pression levels of IL-4 from neurons in T-Cell deficient mice corre-lates with the expression levels of GATA3 transcripts [18].

In the developing brains, the GATA3 mRNA is detected broadly in the diencephalon and hind brain (E10.5), mesencephalon and pontine area (E11.5) [19], in specific cell layers of mesencepha-lon, diencephalons and pons. In postnatal (PN7 and PN15) brains GATA3 is expressed in the pretectal regions, mid brain and most of


the raphe nucleus [20]. GATA3 protein is expressed in Purkinje cells of postnatal day 12 mice (unpublished observation).

In the dorsal raphe nucleus of PN15 animals, about 80% neu-rons that express GATA3 also express Tryptophan hydroxylase 2 (involved in serotonin biosynthesis) [20]. GATA3 regulates the de-velopment of serotonergic neurons in the caudate Raphe nucleus and deletion of GATA3 alters the cytoarchitecture of serotonergic neu-rons [21]. It is likely that the abnormal serotonergic neurons in the brains of offspring of mice administered with VPA [22] may be caused by VPA-induced higher levels of GATA3. An up regulated GATA3 activity may also cause hyperserotonemia in the blood of autistic subjects reported by more than 25 studies [23]

GATA3 regulates the transcriptional activity of tyrosine hy-droxylase (TH) and dopamine -hydroxylase (DBH) [24, 25] and targeted disruption of GATA3 causes severe deformities in brain [26]. Gene manipulation studies further show that GATA3 is in-volved in the development of central nervous system [11] and induc-tion of dopamine -hydroxylase (DBH) in primary neural crest cells [24]. Reduced accumulation of TH and DBH mRNA and reduced noradrenaline in the sympathetic nervous system in the GATA3 null mice seem to be one of the reasons for brain abnormalities and death in the mutant mice, as some mutants could be saved by feeding cate-cholamine intermediates to pregnant dams or restoring the GATA-3 activity in the sympathetic neurons [27].

Brain Catecholamine dysfunction in autism is reported earlier [28] and DBH gene is associated with the IQ of autistic children [29]. Prefrontal cortex (PFC) plays critical roles in supporting executive function [30]. Individuals with acquired PFC damage and individuals with ASD have some common symptomatology (e.g., repetitive be-haviors, difficulty in task switching) and it is proposed that disrup-tions of the PFC may contribute to the cognitive and social difficul-ties experienced by individuals with ASD [31]. The NE serves as an important neurotransmitter within the CNS, with noradrenergic neu-rons projecting from the locus coeruleus to several cortical regions, most notably the PFC [32] and changes in central levels of NE im-pact PFC and the executive function [33]. Low levels of the NE helps


to enhance PFC functioning by focusing attention and improving ex-ecutive function [34] and hyper-activation of NE system negatively impacts PFC function [35]. The later may result from excessive GATA3 activity. GATA-3 is also expressed in the intestine [36] and excessive gut derived NE may increase the pathogenic potential of gut bacteria aggravating the symptoms of autism [37].

GATA3 binds to two cis-regulatory elements located within the Estrogen receptor alpha (Er gene and Er directly stimulates the transcription of GATA3 gene, indicating that these two factors are involved in positive cross-regulatory loop [38]. Thus, overex-pression of GATA3 would increase synthesis of Eran intracellular hormone receptor and transcription factor increasing signaling medi-ated by Estrogen (E2) (17-Estradiol).

The estrogen receptor is highly indiscriminate in binding sev-eral environmental agents, including phytoestrogens, mycoestrogens and manmade xenoestrogens, such as bisphenol A of plastics and in-secticide methoxychlor [39]. Estrogen of contraceptives and drugs used for uterine receptivity [40] easily crosses the placenta, and the blood brain barrier of the developing fetus [41]. While prenatal and neonatal androgen levels may be high in autism, it is estrogen which is largely responsible for the sexually dimorphic development of the neocortex and hippocampus [42]. Neural stem cells in these areas exhibit high levels of both aromatase and the estrogen receptor, ER, throughout neurogenesis, and Er during late neurogenesis [43]. Therefore, accidental exposure to estrogen during pregnancy may increase GATA3 activity causing immunological abnormalities in mother and fetal brain malformations.

In the animal model of asthma, nasal administration of anti-sense GATA3 oligonucleotide suppresses the expression of GATA3 and significantly attenuates the allergic airway inflammation [44]. Inhalation of corticosteroids (fluticasone) suppresses nuclear import of GATA3 and expression of Th2 cytokine in the peripheral blood lymphocytes of patients [45]. Therefore, GATA3 is a lucrative and manipulative target for reducing the incidence and severity of ASD yet to be tested.


References 1. Werling, D.M. and D.H. Geschwind, Sex differences in autism spectrum

disorders. Curr Opin Neurol, 2013. 26(2): 146-53. 2. Yates, D., Neurogenetics: Unravelling the genetics of autism. Nat Rev

Neurosci, 2012. 13(6): 359. 3. Folstein, S.E., Rosen-Sheidley B., Genetics of autism: complex aetiology for a

heterogeneous disorder. Nat Rev Genet, 2001. 2(12): p. 943-55. 4. Mawer, G., et al., Outcome of pregnancy in women attending an outpatient

epilepsy clinic: adverse features associated with higher doses of sodium valproate. Seizure, 2002. 11(8): 512-8.

5. Ingram, J.L., et al., Prenatal exposure of rats to valproic acid reproduces the cerebellar anomalies associated with autism. Neurotoxicol Teratol, 2000. 22(3): 319-24.

6. Sobaniec-Lotowska, M.E., Sobaniec W., Morphological features of ence-phalopathy after chronic administration of the antiepileptic drug valproate to rats. A transmission electron microscopic study of capillaries in the cerebellar cortex. Exp Toxicol Pathol, 1996. 48(1): 65-75.

7. Pajareya, K., Nopmaneejumruslers K., A one-year prospective follow-up study of a DIR/Floortime parent training intervention for pre-school children with autistic spectrum disorders. J Med Assoc Thai, 2012. 95(9): 1184-93.

8. Wagner, G.C., et al., A new neurobehavioral model of autism in mice: pre- and postnatal exposure to sodium valproate. J Autism Dev Disord, 2006. 36(6): 779-93.

9. Gavin, D.P., et al., Histone deacetylase inhibitors and candidate gene expression: An in vivo and in vitro approach to studying chromatin remodeling in a clinical population. J Psychiatr Res, 2009. 43(9): 870-6.

10. Rout, U.K., Clausen P., Common increase of GATA-3 level in PC-12 cells by three teratogens causing autism spectrum disorders. Neurosci Res, 2009. 64(2): 162-9.

11. Nardelli, J., et al., Expression and genetic interaction of transcription factors GATA-2 and GATA-3 during development of the mouse central nervous system. Dev Biol, 1999. 210(2): 305-21.

12. Bresnick, E.H., et al., Master regulatory GATA transcription factors: mechanistic principles and emerging links to hematologic malignancies. Nucleic Acids Res, 2012. 40(13): p. 5819-31.

13. Ho, I.C., Tai T.S., Pai S.Y., GATA3 and the T-cell lineage: essential functions before and after T-helper-2-cell differentiation. Nat Rev Immunol, 2009. 9(2): 125-35.

14. Ho, I.C., S.Y. Pai, GATA-3 - not just for Th2 cells anymore. Cell Mol Immunol, 2007. 4(1): 15-29.

15. Molloy, C.A., et al., Elevated cytokine levels in children with autism spectrum disorder. J Neuroimmunol, 2006. 172(1-2): 198-205.

16. Zhu, H., et al., Cognate Th2-B cell interaction is essential for the autoantibody production in pemphigus vulgaris. J Clin Immunol, 2012. 32(1): 114-23.


17. Rout, U.K., Mungan N.K., Dhossche D.M., Presence of GAD65 autoantibodies in the serum of children with autism or ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2012. 21(3): 141-7.

18. Lovett-Racke, A.E., et al., Developmentally regulated gene expression of Th2 cytokines in the brain. Brain Res, 2000. 870(1-2): 27-35.

19. George, K.M., et al., Embryonic expression and cloning of the murine GATA-3 gene. Development, 1994. 120(9): 2673-86.

20. Zhao, G.Y., et al., Expression of the transcription factor GATA3 in the postnatal mouse central nervous system. Neurosci Res, 2008. 61(4): 420-8.

21. van Doorninck, J.H., et al., GATA-3 is involved in the development of serotonergic neurons in the caudal raphe nuclei. J Neurosci, 1999. 19(12): RC12.

22. Miyazaki, K., N. Narita, and M. Narita, Maternal administration of thali-domide or valproic acid causes abnormal serotonergic neurons in the offspring: implication for pathogenesis of autism. Int J Dev Neurosci, 2005. 23(2-3): 287-97.

23. Lam, K.S., Aman M.G., Arnold L.E., Neurochemical correlates of autistic disorder: a review of the literature. Res Dev Disabil, 2006. 27(3): 254-89.

24. Hong, S.J., et al., Transcription factor GATA-3 regulates the transcriptional activity of dopamine beta-hydroxylase by interacting with Sp1 and AP4. Neurochem Res, 2008. 33(9): 1821-31.

25. Hong, S.J., et al., GATA-3 regulates the transcriptional activity of tyrosine hydroxylase by interacting with CREB. J Neurochem, 2006. 98(3): 773-81.

26. Pandolfi, P.P., et al., Targeted disruption of the GATA3 gene causes severe abnormalities in the nervous system and in fetal liver haematopoiesis. Nat Genet, 1995. 11(1): 40-4.

27. Moriguchi, T., et al., Gata3 participates in a complex transcriptional feedback network to regulate sympathoadrenal differentiation. Development, 2006. 133(19): 3871-81.

28. Garnier, C., et al., Dopamine-beta-hydroxylase (DBH) and homovanillic acid (HVA) in autistic children. J Autism Dev Disord, 1986. 16(1): 23-9.

29. Jones, M.B., et al., Modifier effects in autism at the MAO-A and DBH loci. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2004. 126B(1): 58-65.

30. Teffer K., Semendeferi K., Human prefrontal cortex: evolution, development, and pathology. Prog Brain Res, 2012. 195: 191-218.

31. Shalom, D.B., The medial prefrontal cortex and integration in autism. Neuroscientist, 2009. 15(6): 589-98.

32. Berridge C.W., Waterhouse B.D., The locus coeruleus-noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. Brain Res Brain Res Rev, 2003. 42: 33-84.

33. Arnsten A.F., Li B.M., Neurobiology of executive functions: catecholamine influences on prefrontal cortical functions. Biol Psychiatry, 2005. 57(11): 1377-84.


34. Aston-Jones G., Rajkowski J., Cohen J., Role of locus coeruleus in attention and behavioral flexibility. Biol Psychiatry, 1999. 46(9): 1309-20.

35. Kelley B.J., et al., Cognitive impairment in acute cocaine withdrawal. Cogn Behav Neurol, 2005. 18(2): 108-12.

36. Sheng G., Stern C.D., Gata2 and Gata3: novel markers for early embryonic polarity and for non-neural ectoderm in the chick embryo. Mech Dev, 1999. 87(1-2): 213-6.

37. Cogan T.A., et al., Norepinephrine increases the pathogenic potential of Campylobacter jejuni. Gut, 2007. 56(8): 1060-5.

38. Eeckhoute J., et al., Positive cross-regulatory loop ties GATA-3 to estrogen receptor alpha expression in breast cancer. Cancer Res, 2007. 67(13): 6477-83.

39. Laws S.C., et al., Estrogenic activity of octylphenol, nonylphenol, bisphenol A and methoxychlor in rats. Toxicol Sci, 2000. 54(1): 154-67.

40. Stanczy, F.Z., Archer D.F., Bhavnani B.R., Ethinyl estradiol and 17beta-estradiol in combined oral contraceptives: pharmacokinetics, pharmacodyna-mics and risk assessment. Contraception, 2013.

41. Pardridge W.M., Mietus L.J., Transport of steroid hormones through the rat blood-brain barrier. Primary role of albumin-bound hormone. J Clin Invest, 1979. 64(1): 145-54.

42. MacLusky N.J., et al., Estrogen formation in the mammalian brain: possible role of aromatase in sexual differentiation of the hippocampus and neocortex. Steroids, 1987. 50(4-6): 459-74.

43. Forlano P.M., et al., Anatomical distribution and cellular basis for high levels of aromatase activity in the brain of teleost fish: aromatase enzyme and mRNA expression identify glia as source. J Neurosci, 2001. 21(22): 8943-55.

44. Finotto S., et al., Treatment of allergic airway inflammation and hyperrespon-siveness by antisense-induced local blockade of GATA-3 expression. J Exp Med, 2001. 193(11): 1247-60.

45. Maneechotesuwan K., et al., Suppression of GATA-3 nuclear import and phosphorylation: a novel mechanism of corticosteroid action in allergic disease. PLoS Med, 2009. 6(5): p. e1000076.

AUTISM AND SENSORY INTEGRATION Sadovskaya J. Консультативно-диагностическая поликлиника УД Президента РФ, Москва, Россия.

For a long time it was thought that dysfunction of sensory af-

ferent signals is only a symptom of autism. The question is whether autism and sensory integration mutually exclusive? What is the rela-tionship between them? It is essential to distinguish between the


emotional reactions that occur as a consequence of the tactile and sensory defensiveness, and the primary emotional disorders. In other words, we need to establish the cause of deviant behavior. Careful diagnosis to determine which issues are related to sensory pro-cessing, and which are not. Many symptoms of sensory integration dysfunction symptoms look like other common disorders.

If the severity of autism structurally unstable, it is quite easy to confuse it with other disorders. The greatest difficulty in the dif-ferential diagnosis of sensory integration dysfunction is because many of the symptoms overlap, although so far this state has a sepa-rate column in the MK 10 and the question of the recognition of sen-sory integration dysfunction as a separate category in the new ver-sion of the DSM V - Diagnostic and Statistics Manual of Mental dis-orders 5th ed.

Sensory integration dysfunction is a multicomponent patho-logical process, which creates difficulties in diagnosis and treatment. Sensory dysfunction can be worn as a one-and multi-dimensional nature. Sensory integration dysfunction doctor focuses not so much on the one-stage care much for long targeted treatment multidimen-sional disorder. Pathogenetic mechanisms and the role of sensory systems in cases of pathological conditions association collective term "sensory integration dysfunction", up to the present time are the subject of professionals related specialties - pediatricians, neurolo-gists, pathologists, psychiatrists, psychologists, neuropsychologists, ergo- and khynesiotherapists, orthopedists, medical educators.

There are a number of studies the relevance of studying sen-sory processing disorders. First, there are many positive outcomes, confirmed the practice. Second, sensory processing disorders has re-cently been reflected in the three diagnostic classifications: diagnos-tic classification of mental health and development of infancy and early childhood, the revised version (known as the «Zero to Three», 2005; DC: 0-3R, Diagnostic Classification of mental health and De-velopmental Disorders of Infancy and early childhood, revised); di-agnostic manual of infancy and early childhood (Diagnostic Manual for Infancy and early childhood of the Interdisciplinary Council on Developmental and Learning Disorders (ICDL, 2005)); psychody-


namic diagnostic manual (Psychodynamic Diagnostic Manual (PDM), 2006. These guides include diagnostic taxonomy with sub-types of sensory processing disorders.

Sensory disorders in children, who have always been preva-lent for a long time underestimated and not recognized. Therefore, the problem of sensory learning is new to medical science and prac-tice neuropediatry.

Sensory integration dysfunction / violation of sensory pro-cessing - a complex brain disorders, children with sensory processing violation misinterpret everyday sensory information. This can lead to problems of language development, coordination, adaptive behavior and learning. Sensory integration dysfunction manifests in two forms: lack of modulation and unformed praxis. Interest in the pro-cesses of integration, carried out in the brain, to the forms of nervous disease, which can not be explained by classical lesions of sensory and motor systems, resulted in a turn to the study of brain systems that are not strictly deterministic machines in reflex activity. Gradu-ally formed an idea of the so-called non-specific systems of the brain, the main task is to establish a holistic problem behavior. "The brain-behavior" - this is the formula searches ongoing for many years. Sensory integration theory, developed J.Ayres - a theory links the "brain-behavior" that equips professionals concept for under-standing and explain the role of sensory systems, as well as to define the strategy and volume of treatment.

The greatest clinical and practical interest is the differentia-tion of sensory dysfunction with attention deficit hyperactivity disor-der and autism in younger and preschool age. Violations of sensory processing in patients with autism described in the literature, the clin-ical symptoms also overlap with sensory dysfunction, but data on their frequency of occurrence are variable - from 42 to 88% to 90-100%. In the first description of autism Kanner (1940) drew attention to the increased perception of details.

In the literature, there are conflicting data on the effectiveness of the method of sensory integration in autism, but in general, the results are positive.


Diagnosis and differential diagnosis of autism mild / moder-ate and primary sensory processing disorders is extremely difficult, as each child with autism, according to our research, identifies cer-tain symptoms of sensory processing disorders in 100% of cases, the modulation of sensory disturbances were observed in 82% (60 of 73 patients) of children with autism. Indicators sensory profile in 73 pa-tients with autism found changes in all subscales when compared with the control group, the highest frequency (p <0.005), "distinct differences" found on subscales auditory filtering (55%), seeks sen-sation (40%), low energy level ( 40%). "Typical performance" was noted in 55% of cases by subscales motor and visual / auditory sensi-tivity. When comparing data Sensory Profile of patients with autism to a control group identified specific patterns of Sensory Profile in the olfactory / gustatory, motor, tactile hypersensitivity, auditory fil-tering of incoming sensory signals and search. Sensory profile of the total score in 82% of patients with autism fit "clearly visible", which did not show in the control group. Modulation of sensory deficits (more sensory and auditory search filtering) limited the ability of children to sustain attention, regulate the overall level of activation and, ultimately, to achieve and maintain an optimal level of perfor-mance required for adaptation and learning.

Due to the difficulties of the differential diagnosis of sensory processing disorders and autism, an analysis of clinical signs that dis-tinguish these states. The results show a significant predominance (p<0.05) in the occurrence of obsessive-compulsive symptoms in pa-tients with autism in relation to a group of disorders non-autism: un-usual sensory interests of 75% (52 of 73) in the control group 46% (13 of 28) , auditory hypersensitivity 62% (45 of 73) in the control group 36% (10 of 28) overall sensitivity to sensory stimuli 36% (25 of 73) in the control group - 18% (5 of 28). The key in the diag-nosis of autism and sensory processing disorders is the presence of more problems in the area of speech, empathy and social skills in au-tism. Adaptive behavior, its dynamics in directed treatment, is asso-ciated with prognosis of autism.

Sensory-based motor disorders (dyspraxia, postural-tonic dis-orders) were found in 85% (62 of 73) of cases. For 81% (30 of 37) of


patients with autism with mental retardation was typical aborted oral praxis along with more frequent failure or unwillingness to perform tasks. Dyspraxia and postural-tonic disorders in autism, we examined not as an isolated comorbid motor disorder, but as part of the disease. The analysis of motor function showed that patients with autism in 63% (46 of 73) of cases were observed cerebellar deficits and stem, requiring targeted correction. In the process of habilitation of chil-dren with autism was traced fluctuation of neurologic symptoms with alternating periods of increase and decrease the severity of symptoms.

Our results clearly show that the sensory processing dysfunc-tion in autism is global. Therefore, the problem of sensory processing in autism are part of the disease or its primary characteristic, but not related, as in many classification systems (Triad impaired social in-teraction, Wing L., 1992, ICD-10, 1992). Timely identification of sensory processing disorders subtypes allowed to develop an indi-vidual rehabilitation program, stages and sequence of interventions. АУТИЗМ И СЕНСОРНАЯ ИНТЕГРАЦИЯ Садовская Ю.Е. Консультативно-диагностическая поликлиника УД Президента РФ, Москва, Россия.

Долгое время считалось, что дисфункция обработки сенсорных афферентных сигналов (дисфункция сенсорной инте-грации; ДСИ) является исключительно симптомом аутизма. Яв-ляются ли аутизм и способность к сенсорной интеграции взаи-моисключающими? Какова взаимосвязь между ними? Крайне важно видеть различие между эмоциональными реакциями, воз-никающими как последствие тактильной и сенсорной защиты, и первичными эмоциональными нарушениями. Другими словами, необходимо установить причину отклоняющегося поведения. Необходима тщательная диагностика для определения того, ка-кие проблемы относятся к сенсорной переработке, а какие нет. Многие проявления ДСИ выглядят как симптомы других часто встречающихся нарушений.


Если выраженность аутизма негрубая, то довольно лег-ко спутать его с другими нарушениями и, в первую очередь, с ДСИ. Хотя ДСИ пока не имеет отдельной рубрики в МКБ 10 и рассматривается вопрос о признании этой дисфункция как от-дельной категории в новой версии DSM V (Diagnostic and Statis-tics Manual of Mental Disorders 5th ed).

ДСИ является многокомпонентным патологическим процессом, что создает трудности в ходе диагностики и лечения. ДСИ может носить как одно-, так и многомерный характер и ориентирует врача не столько на одномоментную помощь, сколько на длительное целенаправленное лечение расстройства. Патогенетические механизмы и роль сенсорных систем в случаях патологических состояний, объединенных собира-тельным термином «ДСИ», до настоящего времени являются предметом обсуждения педиатров, неврологов, дефектологов, психиатров, психологов, нейропсихологов, двигательных тера-певтов, ортопедов, лечебных педагогов.

Актуальность изучения ДСИ обусловлено тем, что мно-гочисленные положительные результаты лечения ДСИ под-тверждены практикой. Во-вторых, нарушения по типу ДСИ нашли отражение в трех диагностических классификациях: диа-гностической классификации психического здоровья и развития младенчества и раннего детства, исправленной версии (извест-ная как «Zero to Three», 2005; DC: 0-3R, Diagnostic Classification of mental health and Developmental Disorders of Infancy and early childhood, revised); диагностическом руководстве младенчества и раннего возраста (Diagnostic Manual for Infancy and early child-hood of the Interdisciplinary Council on Developmental and Learn-ing Disorders; ICDL, 2005); диагностическом психодинамиче-ском руководстве (Psychodynamic Diagnostic Manual; PDM, 2006). Эти руководства включают диагностическую таксономию с подтипами нарушений сенсорной обработки.

Сенсорные расстройства у детей, которые всегда были широко распространены, длительное время недооценивались и не распознавались. Поэтому проблема изучения ДСИ является новой для медицинской науки и нейропедиатрической практики.


ДСИ /нарушение сенсорной обработки – это комплексное цере-бральное расстройство; дети с нарушением сенсорной обработ-ки неправильно интерпретируют повседневную сенсорную ин-формацию. Это может приводить к проблемам развития речи, координации, адаптивного поведения и обучения. ДСИ мани-фестирует в двух формах: недостаточной модуляции и несфор-мированного праксиса. Интерес к процессам интеграции, осу-ществляемым в мозге, к формам нервной патологии, которые невозможно объяснить поражением классических сенсорных и моторных систем, обусловили поворот к изучению систем моз-га, не входящих в аппараты жестко детерминированной рефлек-торной деятельности. Постепенно сформировалось представле-ние о так называемых неспецифических системах мозга, главной задачей которых является проблема организации целостного по-ведения. «Мозг-поведение» — вот формула поисков, ведущихся уже многие годы. Теория сенсорной интеграции, разработанная J.Ayres – это теория взаимосвязей «мозг-поведение», позволяю-щей понять и обьяснить роль сенсорных систем, а также опре-делить стратегию и обьем лечения.

Наибольший клинический и практический интерес пред-ставляет дифференцирование ДСИ с синдромом дефицита вни-мания с гиперактивностью и аутизмом в младшем и дошколь-ном возрасте. Нарушения сенсорной обработки у пациентов с аутизмом описаны в литературе, клинические симптомы также перекрываются с сенсорными дисфункциями, но данные об их частоте встречаемости вариабельны – от 42% случаев до 90-100%. Уже в первом описании аутизма Каннер (1940 г.) обра-тил внимание на усиленное восприятие деталей.

В литературе имеются противоречивые данные об эффек-тивности метода сенсорной интеграции при аутизме, но в ос-новном, полученные результаты позитивны. Диагностика и дифференциальная диагностика аутизма легкой/средней степени и первичных ДСИ чрезвычайно сложна, так как у каждого ре-бенка с аутизмом, по данным нашего исследования, в 100% слу-чаев выявляются те или иные симптомы нарушений сенсорной обработки, у 82% наблюдались нарушения сенсорной модуля-


ции (60 из 73 детей с аутизмом). Показатели сенсорного профи-ля у 73 пациентов с аутизмом обнаружили изменения по всем субшкалам в сравнении с контрольной группой. Самая высокая частота «отчетливых различий» выявлена по субшкалам слухо-вой фильтрации (55%), сенсорный поиск (40%), истощаемость (40%). «Типичное выполнение» отмечено в 55% случаев по субшкалам двигательная и зрительная/слуховая сенситивность. При сравнении данных сенсорного профиля пациентов с аутиз-мом с контрольной группой были выявлены специфические пат-терны сенсорного профиля в обонятельной/ вкусовой, двига-тельной, тактильной гиперсенситивности, слуховой фильтрации входящих сигналов и сенсорном поиске. Суммарный балл сен-сорного профиля у 82% пациентов с аутизмом соответствовал «отчетливым различиям», что не выявлялось у пациентов кон-трольной группы. Дефициты сенсорной модуляции (в большей степени сенсорный поиск и слуховая фильтрация) ограничивали способности детей поддерживать внимание, регулировать об-щий уровень активации и, в конечном счете, достигать и под-держивать оптимальный уровень выполнения, необходимый для адаптации и обучения.

В связи с трудностями дифференциального диагноза ДСИ и аутизма, был проведен анализ клинических симптомов, отличающих эти состояния. Полученные результаты демонст-рируют достоверное преобладание (р<0,05) встречаемости обсессивно-компульсивных проявлений в группе пациентов с аутизмом по отношению к группе неаутистических расстройств: необычные сенсорные интересы 75% (52 из 73), в группе сравнения 46% (13 из 28); слуховая гиперсенситивность 62% (45 из 73), в группе сравнения 36% (10 из 28); общая сенситив-ность на сенсорные стимулы 36% (25 из 73), в контрольной группе – у 18% (5 из 28). Ключом при диагностике аутизма и ДСИ является наличие большей степени проблем в области речи, эмпатии и социальных навыков при аутизме. Адаптивное поведение, его динамика при направленном лечении, связано с прогнозом аутизма.


Сенсорно-основанные моторные нарушения (диспраксия, позотонические расстройства) выявлены в 85% (62 из 73) случаев. Для 81% (30 из 37) пациентов с аутизмом с умственной отсталостью была характерна несформированность орального праксиса наряду с более частым отказом или нежеланием выполнять задания. Диспраксия развития и позотонические расстройства при аутизме рассматривалась нами не как изолированное коморбидное моторное расстройство, а как составная часть заболевания. Проведенный анализ двигательной функции показал, что у пациентов с аутизмом в 63% (46 из 73) случаев наблюдались церебеллярные и стволовые дефициты, требующие целенаправленной коррекции. В процессе абили-тационной работы у детей с аутизмом прослеживалась флюктуация неврологической симптоматики с чередованием периодов уменьшения и увеличения степени выраженности симптомов.

Результаты нашего исследования наглядно демонст-рируют, что дисфункция сенсорной обработки при аутизме носит глобальный характер. Следовательно, проблемы сенсорной обработки при аутизме являются частью этого заболевания или его первичной характеристикой, но никак не сопутствующей, как во многих классификационных системах (Триада нарушений социального взаимодействия, Wing L., 1992; МКБ-10, 1992). Своевременное определение подтипа ДСИ позволило разработать индивидуальную программу реабили-тации, этапность и последовательность вмешательств. ОСОБЕННОСТИ СЕНСОРНОГО ВОСПРИЯТИЯ ПРИ АУТИЗМЕ: ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ Богдашина О.Б. Бирмингемский университет, Великобритания Аннотация: Необычная реакция на сенсорные стимулы была замечена в самом начале «официальной истории» аутизма и первые исследования начались в 1960-е годы, но они были не-оправданно проигнорированы ведущими исследователями. Тем не менее, сейчас мы наблюдаем «взрыв» интереса к особенно-


стям сенсорного восприятия. «Сенсорное восприятие при аутиз-ме» вновь стало популярным предметом изучения, а теория сен-сорного восприятия начинает приобретать свои очертания, со-здавая основу для изучения отклонений сенсорного восприятия при аутизме и их влияния на поведение, язык, познание и соци-альное взаимодействие людей с РАС. Однако этим исследовани-ям мешает чрезмерное упрощение проблемы сенсорного вос-приятия, сводимой некоторыми исследователями к простой ги-перчувствительности. Последняя же в действительности может быть всего лишь следствием других отклонений сенсорного восприятия, которые могут включать в себя невозможность фильтрации сенсорной информации, монопроцессинг, замед-ленная обработка информации и др. Кроме того, не все отклоне-ния восприятия дисфункциональны, а сенсорные отклонения не обязательно являются расстройствами.

Ключевые слова: аутизм, обработка сенсорной инфор-мации, Гештальт-восприятие, гиперчувствительность, гипочув-ствительность, сенсорная перегрузка, монопроцессинг, перифе-рийное восприятие.

В настоящее время диагностика аутизма основывается на анализе поведенческих нарушений, таких как нарушения в со-циальном взаимодействии и коммуникации, ригидность мыслей и действий. Это то, что мы видим. Однако, можем ли мы пола-гаться только на анализ поведения при разработке программ по-мощи больным с аутизмом? Возьмем пример: ребенок входит в комнату и прикасается к стенам, мебели и различным предме-там, затем он берет предмет со стола и нюхает его. Как нам сле-дует расценивать такое поведение? Надо ли считать, как часто этот ребенок нюхает вещи и людей, трогает предметы, касается мебели и т.д. и затем строить замысловатые графики и таблицы, чтобы объяснить это поведение? Или нам стоит попытаться найти причину этих действий? Если мы обнаружим, что ребенок слепой, нам не понадобится статистика его странного поведе-ния, чтобы понять его поведение. То же самое происходит в об-ласти исследования аутизма. Мы анализируем и измеряем


нарушения в социальном взаимодействии и коммуникации, а также ригидность, а затем строим теории, чтобы объяснить их.

Прорыв произошел в области индивидуального обследо-вания людей с аутизмом. Их описания собственных ощущений способны указать исследователям нужное направление. Трудно переоценить важность слушать тех, кто испытывает отклонения в восприятии окружающего мира. Если мы узнаем, что происхо-дит, мы сможем более осмысленно подойти к изучению причин, вызывающие эти отклонения (включая изучение структур и функций мозга, биохимию, а также когнитивное, языковое, эмо-циональное и социальное развитие). Вместо того чтобы спраши-вать, «почему они это делают?», следует спросить – «как они воспринимают окружающий мир?»

Необычная реакция аутистов на сенсорные стимулы бы-ла замечена в самом начале официальной истории аутизма. Как Каннер (1943), так и Аспергер (1944) описали странные реак-ции их пациентов на звуки, прикосновения, вкусы и запахи. Крик (1961) включил отклонения в сенсорном восприятии в список основных симптомов аутизма. Римланд (1964) подчерк-нул важность исследования способности к восприятию у аутичных детей. Орниц (1969; 1989) описал нарушения вос-приятия, свойственные аутизму, и расширил понятие о нару-шениях сенсорной обработки, до понятия об обработке сенсор-ной информации. Делакато (1974) предположил, что аутизм вызывается повреждениями мозга, которые затрагивают один или несколько сенсорных каналов. Поэтому мозг аутичных де-тей воспринимает сигналы внешнего мира иначе, чем здоровый мозг. Предполагалось, что необычные сенсорные ощущения являются главной особенностью аутизма, которая отвечает за основные симптомы данного расстройства и играет большую роль в построении современных диагностических классифика-ций. Таким образом, аномалии восприятия могут вызывать сильное беспокойство, которое в свою очередь влечет за собой обсессивное или компульсивное поведение, а также социаль-ные и коммуникативные проблемы – побочные проблемы раз-вития, которые являются более распространенным критерием


аутизма (Делакато 1974). Эта новаторская работа была многие годы обделена вниманием, что можно объяснить тем, что «не-обычные реакции на сенсорные стимулы» не входили в офици-альные диагностические описания аутизма. В лучшем случае они упоминались как вторичные характеристики, типичные, но не существенные для диагноза (1). Синдром аутизма слишком сложный феномен, чтобы объяснять его отклонениями сенсор-ных ощущений, но проблемы сенсорного восприятия играют важную роль, а теория сенсорного восприятия заслуживает дальнейшего исследования.

Орниц (1969; 1974) предположил, что аутизм у малень-ких детей можно определить, обратив внимание на своеобразное поведение, связанное с необычными реакциями на сенсорные стимулы. Он заметил, что в возрасте до 6 лет, эти формы пове-дения наблюдаются почти с такой же частотой, как и поведение, связанное с социальными и коммуникативными нарушениями (Орниц 1983; Волкмар и др. 1986). Поскольку поведение, свя-занное с нарушениями сенсорного восприятия («сенсоризмы») не включены в диагностическую классификацию, детальные ис-следования сенсорных нарушений у маленьких детей с аутиз-мом, не проведены. Однако данные недавних работ показывают, что отклонения сенсорного восприятия могут быть среди пер-вых симптомов аутизма у маленьких детей. (2)

Десять лет назад любую статью о сенсорных нарушениях при аутизме можно было начать со слов – «отклонения сенсор-ного восприятия людей с аутизмом были проигнорированы». Однако сегодня наблюдается бурный рост количества статей, книг и презентаций, посвященных этой проблеме. «Сенсорное восприятие при аутизме» вновь стало популярным предметом изучения, а теория сенсорного восприятия начинает «приобре-тать свои очертания», используя результаты исследований из смежных областей и создавая основу для изучения отклонений сенсорного восприятия при аутизме и их влияния не только на поведение, но и на язык, познание и социальное взаимодействие людей с РАС. Эта теория получила поддержку многих людей с аутизмом, желающих в своих работах поделиться собственным


опытом и проблемами - особенности аутизма, считающиеся вто-ричными многими исследователями, могут быть ведущими для многих людей с аутизмом. Такие свойства, как например не-обычная реакция на сенсорные стимулы, часто встречаются в роли основной характеристики аутизма. Кроме того, с точки зрения аутичных людей, эти реакции вполне нормальные (не не-обычные или странные), так как они вызваны различиями в об-работке сенсорной информации.

Многие авторы, сами страдающие аутизмом, расценива-ют его как состояние, связанное с особенностями обработки сенсорной информации, (например Герланд 1997; Грандин 1996; Хэйл 1998; О’Нейл 1999; Вильямс 1992) и предполагают, что истинная причина социальных и коммуникативных проблем связана с сенсорным восприятием (например ВанДален 1995; Моррис 1999). Они определяют испытываемые ими проблемы, как отклонения/нарушения в сенсорном восприятии и обработке информации. Тэмпл Грандин (1996) выдвинула гипотезу о том, что большинство аутичных людей непрерывно испытывают проблемы с обработкой сенсорной информации, начиная от не-больших аномалий и заканчивая разрозненными и несвязными образами. Однако, не все аутичные люди считают проблемы сенсорного восприятия краеугольным камнем аутизма. Одна из причин – различная интерпретация «сенсорных проблем». Пу-таница может быть вызвана официальным описанием сенсорных проблем, сводящих их к гипер- или гипочувствительности. В этом случае положение «аутизм – это не только сенсорные про-блемы» абсолютно верно. Аутизм связан с «сенсорными откло-нениями», которые намного сложнее чем, например, тактильная защищенность. Но гиперчувствительность и «защищенность» являются следствиями, на которые надо обратить внимание сра-зу после их проявления. При этом следует принимать во внима-ние, что не все отклонения восприятия дисфункциональны, а сенсорные отклонения не обязательно являются нарушениями. Некоторые из них можно считать преимуществами или даже сверхспособностями, которые могут стать дисфункциональны-ми, если их не признают в окружающем мире. Никто не может


предположить, что их глаза, например, получают другие сигна-лы от света, тени, цветов или движений (Блэкмэн 2001).

Рассмотрим два примера: 1) Если человек повышенно чувствителен к флуорес-

центному освещению, эта дисфункция будет заметна только в комнатах с флуоресцентными лампами. В других же случаях она никак проявляться не будет.

2) Восприятие у людей с аутизмом превосходит восприя-тие обычных людей в некоторых аспектах. Проблема в том, что обычные люди не могут оценить это, так как они не знают о су-ществовании подобных способностей! Представьте себе, что вы не способны видеть красный цвет. Как вы сможете оценить кра-соту красных роз? Если большинство не могут видеть это, то способность наслаждаться красным цветом становится беспо-лезной и… дисфункциональной.

Распознавание отклонений сенсорного восприятия - это новая область исследований и, к сожалению, многие профессио-налы не осведомлены о ней и не знают как распознавать эти от-клонения, и что с ними делать (Вильямс 1996). Следует прини-мать во внимание качественные особенности сенсорных ощу-щений. Ощущают ли люди с аутизмом также как и мы, или их ощущения качественно отличаются от наших? Если да, то в чем заключаются эти отличия? Всегда ли они дисфункциональны или же дисфункции вызваны окружающей средой? Например: «Если вас ВСЕГДА заставляют (подчас очень настойчиво) де-лать раздражающие или болезненные вещи, только потому, что все делают их не испытывая дискомфорта, и ожидают от вас то-го же; станете ли вы дружелюбным и общительным человеком? Или же отвернетесь от ваших мучителей, испытывая неудоб-ство, страх или раздражение?» (Моррис 1999). Боб Моррис раз-вивает свою идею дальше, показывая, что попытка ребенка ис-пользовать эти отличающиеся механизмы сенсорного восприя-тия без помощи со стороны внимательного опекуна, может при-вести к ухудшению его состояния. Чем раньше опекун поймет эти отличия и поможет ребенку приспособиться к ним, тем


больше вероятность того, что тот станет полноценным челове-ком, хотя и будет значительно отличаться (талантами и мышле-нием) (Моррис 1999).

Аутичные дети очень рано учатся контролировать окру-жающую их среду и количество получаемой информации. Вре-менем возникновения сенсорных нарушений часто можно объ-яснить различия в их когнитивном, языковом, коммуникатив-ном, социальном и эмоциональном развитии. Например, если способность воспринимать и понимать информацию нарушена, то навыки вербальной концептуализации самостоятельно не ра-зовьются. В этом случае, переход от того, что Донна Вильямс называет «восприятие» к пониманию и вербальному развитию может быть замедлен. Чтобы нормализовать развитие, требуется избавиться от помех (биохимических, метаболических, перцеп-тивных, когнитивных, эмоциональных, психологических); это поспособствует началу выражения через социальное взаимодей-ствие и коммуникацию с другими людьми. Многое зависит от того, насколько стабильны и предсказуемы сенсорное восприя-тие и обработка информации, и насколько полезны и полноцен-ны новые ощущения (Вильямс 1998). Проблема многих людей с аутизмом состоит в том, что они не понимают, что они отлича-ются по характеру обработки сенсорной информации (Грандин 1996; Лоусон 2001; МакКин 1994; О’Нейл 1999; Уилли 1999). Обычно они думают: «Со мной что-то не так. Я ничего не могу сделать правильно. Все злятся на меня. Не важно как я стараюсь, что-то всегда идет не так. Другие могут то, чего не могу я. Должно быть это моя вина в том, что у меня так много проблем» (Спайсер 1998). Неудивительно, что они не догадываются о том, что воспринимают мир иначе, чем остальные 99% людей, ведь им не с чем сравнитваь (Моррис 1999). Обычно первое понима-ние того, что они отличаются, наступает к концу подросткового возраста или еще позднее (Лоусон 2001; Уилли 1999). Осозна-ние того, что причиной их отклонений не являются их слабость или бесхарактерность, может стать счастливым облегчением. Однако, проблема в том, что чаще всего окружающие ничего не знают об их необычном восприятии, и не прилагают никаких


попыток приспособиться к ним. «Представьте себе, что вы даль-тоник и не можете отличить красный цвет от зеленого. Вы нахо-дитесь в комнате с другими людьми, чьё зрение нормально. Ни-кто, даже вы, не знает о вашем дальтонизме. Каждому выдают лист с инструкциями, которые напечатаны красным на зеленом фоне. Все кроме вас точно понимают, что нужно делать, и они не могут понять, почему вы просто сидите. Для вас лист кажется пустым, и вы не понимаете откуда остальные узнали, что нужно делать. Подумайте, как вы будете себя чувствовать, особенно когда все будут смотреть на вас или шептаться, или смеяться» (Спайсер 1998). Чем больше преподавателей, врачей и родите-лей будут знать об этих различиях, тем больше детей с аутизмом будут спасены от изоляции, недопонимания и дурного обраще-ния (Грандин 1996). Если опекуны начнут работать с аутизмом, а не против него, это поможет многим аутичным детям развить свой потенциал. Но это не значит, что нужно позволять ребенку делать, что ему вздумается, «потому что это нормальное пове-дение при аутизме» - любому ребенку нужен присмотр.

Обучение не заканчивается в детстве. Развитие мозга при аутизме может идти гораздо быстрее, чем обычно, и даже дости-гать показателей обычного мозга (Хоуторн 2002). Окружающая обстановка может как ускорить развитие аутистов, так и замед-лить его. Чтобы помочь им, мы должны узнать как функциони-руют чувства каждого из них и какие стратегии (добровольно или нет) они избрали для жизни в окружающем мире.

Многие люди с аутизмом имеют сенсорные нарушения одного или нескольких органов чувств. Эти нарушения отлича-ются от слепоты или глухоты. Типичные способности/нару-шения, встречающиеся у аутичных людей это Проблемы при распознавании главной и побочной информации (Гештальт-восприятие – Богдашина 2003). Существует множество под-тверждений, что на уровне восприятия многие люди с аутизмом неспособны различить главные и побочные сенсорные стимулы. Они воспринимают всё без фильтрации и отбора. Это приводит к парадоксальному феномену: сенсорная информация одновре-менно воспринимается и бесконечно детально, и целостно. Этот


феномен можно описать как «гештальт-восприятие» – одновре-менное восприятие всей сцены как единого целого; при этом все детали воспринимаются, но не обрабатываются (Богдашина 2003). Люди с аутизмом постоянно подвергаются «бомбарди-ровке» сенсорными стимулами без фильтрации получаемой ин-формации. Их реакция на эту «бомбардировку» может выра-жаться в форме специфических телесных движений, которые известны как «аутичное поведение» (Блэкмэн 2001).

Каждая ситуация уникальна. Даже малейшее изменение в окружающей обстановке или образе жизни может привести их в замешательство и расстроить. Стоит изменить любую деталь, и вся сцена (гештальт) становится другой т.е. незнакомой. Чтобы ребенок с аутизмом мог распознать предмет, тот должен быть точно таким, каким он его запомнил. Только тогда он поймет, что с ним делать (Вильямс 1996). Если же есть отличия, ребенок не поймет, что делать – ведь гештальт ситуации изменился. Как результат возникают страх, стресс и раздражение. Это объясняет их нежелание менять свой образ жизни (Богдашина 2003). На концептуальном уровне гештальт-восприятие ведет к жесткости мышления и отсутствию способности к обобщениям. Аутичные дети могут выполнять какие-либо действия только в том случае, если ситуация и требования в точности совпадают. Чтобы чув-ствовать себя в безопасности они создают шаблоны и ритуалы гештальт-поведения, что привносит спокойствие и порядок в их повседневную жизнь, которая иначе была бы непредсказуемой и пугающей. Эти ритуалы могут казаться сложными для обычных людей. Однако для человека с аутизмом этот ритуал является одним действием, и без какой-либо его части (например, челове-ку не дали закончить ритуал) всё действие будет неоконченным, незнакомым и пугающим, и придется начать его с начала, чтобы понять ситуацию. Гештальт-восприятие может проявляться у аутичных детей в любом из органов чувств. У человека со зрительным гештальт-восприятием возникают трудности при отделении какой-либо детали от целой картины (без этой детали вся картина будет другой). Люди со слуховым гештальт-восприятием одинаково


воспринимают все звуки. Часто они словно «тонут» в «море фо-новых звуков» и не могут отделить, например, речь человека от других звуков в комнате: шума вентилятора, открывающейся двери, чьего-то кашля и т.д. Гештальт-восприятие можно счи-тать как положительной так и отрицательной чертой восприятия аутичных людей. С одной стороны, они более точно и в боль-ших объемах воспринимают информацию. С другой- восприни-мается большое количество ненужной информации, что может привести к информационной перегрузке.

Фрагментарное восприятие. Когда требуется одновре-менно обработать слишком большое количество информации, очень часто люди с аутизмом не способны разделить целостную картину на отдельные значимые единицы, и обрабатывают толь-ко те части, которые привлекли их внимание (Богдашина 2003; 2004). Например, там где обычный человек видит комнату, че-ловек с аутизмом видит дверную ручку, ножку стола или мячик под креслом. Аутичные дети воспринимают окружающий мир и встреченных ими людей, по «частям и кусочкам», в которых они сохраняют их собственные (и с точки зрения обычного человека довольно своеобразные) впечатления о происходящем вокруг и используют их в дальнейшем, чтобы распознавать места, пред-меты и людей. Судя по всему, люди с аутизмом расценивают каждую часть предмета, как отдельный полноценный объект (ВанДален 1995). Они используют свои собственные нестан-дартные определения для мест, предметов и людей, чтобы дей-ствовать в окружающем мире. А поскольку эти определения от-личаются от обычных, опекуны не могут найти объяснение по-добному поведению своего ребенка. Говоря о фрагментации и гештальт-восприятии, необходимо упомянуть роль внимания и то, как механизм внимания работает при аутизме. Различия в его работе могут быть главной причиной многих социальных и ко-гнитивных расстройств при аутизме. Проблемы сенсорики и внимания тесно связаны между собой. В некоторых случаях од-но может вызывать другое (Блэкберн 1999). Неспособность фильтровать информацию (гештальт-восприятие) и распреде-лять своё внимание могут вести к рассеянности и информацион-


ной перегрузке. Непроизвольная реакция на несущественные стимулы (фрагментация) мешает обработке информации. Без необходимой фильтрации и распределения внимания ребенок не может нормально воспринимать окружающую обстановку. Аутичные дети часто не способны разделить своё внимание между предметом, который они хотят, и человеком, у которого они должны это попросить, потому что переключение с одного стимула на другой – относительно медленный процесс для мно-гих из них. Еще одна типичная для аутизма проблема – это не-способность привлекать и поддерживать чужое внимание т.е. уделять внимания тем же стимулам, что и собеседник. Поэтому ребенок не может поделиться своими ощущениями. В результа-те он не осознает важность общения, что замедляет социальное и культурное развитие. Однако, чрезмерную избирательность или узкую направленность внимания можно расценивать не как нарушение, а как одно из отклонений в механизме внимания (Лоусон 2001).

- Замедленная обработка информации. Как результат фрагментарного восприятия, люди с аутизмом могут испыты-вать замедленную обработку информации. Восприятие по ча-стям требует больше времени и усилий, чтобы распознать что происходит с ними и вокруг них. Может казаться, словно они не чувствуют боль, не хотят помощи, не понимают, что они гово-рят или не слушают. Однако, через некоторое время произойдет обработка и осознание этих чувств, это может занять несколько минут, день, неделю, месяц или даже год с момента события (Вильямс 1996).

- Гиперчувствительность. Гиперчувствительность к сен-сорным стимулам очень часто встречается при аутизме. Их чув-ства могут быть слишком острыми, следовательно стимулы не беспокоящие обычных людей могут вызывать у них диском-форт. Например, прикосновение к некоторым предметам может вызывать болезненные ощущения (МакКин 1999). Им могут не нравиться слишком шумные или слишком освещенные места (например, Грандин 1996; Лоусон 2001). Боязнь определенных звуков, может быть причиной «ненормального поведения» или


вспышек раздражения. Многие проявления «плохого поведе-ния» вызваны ожиданием того или иного болезненного стимула (Грандин 1996).

- Гипочувствительность. Порой их чувства могут быть притуплены настолько, что они не могут нормально видеть или слышать, или даже чувствовать своё собственное тело (Хоуторн 2002; Мукхопадхьяй 2000). Чтобы стимулировать свои чувства и хотя бы частично понять происходящее вокруг, они могут раз-махивать руками, раскачиваться или издавать странные звуки.

- Непостоянное восприятие (флуктуации). Люди с аутизмом могут оказаться в таком водовороте, где первую ми-нуту ощущения будут невыносимы, а в следующую не ощутимы полностью (Блэкмэн 2001). Колебания «объема» восприятия до-вольно типичны при аутизме. Непостоянность восприятия ин-формации, когда ощущения (а соответственно и осознание про-исходящего) меняются изо дня в день, из часа в час, а иногда даже из минуты в минуту (МакКин 1999), мешает получению социальных и эмоциональных сигналов от других людей.

- Сенсорная перегрузка. Эти и другие отклонения сенсор-ного восприятия могут вызвать сенсорную перегрузку в ситуа-циях, которые не вызывают проблем у других людей. Уязви-мость к информационной перегрузке одна из отличительных ха-рактеристик людей с аутизмом. Если они продолжают обраба-тывать всю входящую информацию, несмотря на их неспособ-ность справиться с ней, произойдет перегрузка. Что вызовет тревогу, замешательство, раздражение и стресс, которые, в свою очередь, приведут к необычному поведению. Стоит ли удив-ляться тому, что они избегают связей с окружающим миром, ес-ли неуправляемые и часто искаженные ощущения переполняют их, и поток нежелаемой информации непрерывно атакует их ор-ганы чувств (Хоуторн 2002)?

Сознательно или бессознательно, они развивают свои собственные стили восприятия, в попытках справиться с нена-дёжными и порой болезненными ощущениями. Эти стили могут быть защитными стратегиями и произвольными или непроиз-вольными адаптациями и компенсациями, которые человек при-


обретает очень рано. Поскольку нарушения восприятия и окру-жающая обстановка уникальна для каждого человека, адаптации и компенсации также очень индивидуальны. Наиболее типич-ные стили восприятия это монопроцессинг (Вильямс 1996) и пе-риферийное восприятие.

Монопроцессинг. Чтобы ограничить объем информации и избежать её искажения, фрагментации и перегрузки, люди с аутизмом могут ограничиться использованием только одного сенсорного канала, не используя остальные. Это ограничивает их восприятие, но делает возможным адекватное понимание ин-формации по крайней мере от одного органа чувств. Позже они могут переключиться на другой канал, и таким образом пооче-редно используя все чувства, они всё же могут понять значение предмета, события или ситуации. Например, ребенок использует зрение и нормально видит окружающий мир со всей его ярко-стью и сочностью красок, но при этом он теряет контроль над остальными органами чувств и не воспринимает звуки, не чув-ствует своего тела и прикосновений (О’Нейл 1999).

Периферийное восприятие. Это еще одним способ избе-жать перегрузки и понять окружающий мир. Они могут понять вещи лучше, если обращают на них внимание вглядываясь бо-ковым зрением (О’Нейл 1999) или слушая периферийно (по-верхностно). Это своего рода косвенный конфронтационный подход в отличие от ‘нормального’ прямого. (Вильямс 1996). Точно также дело обстоит и с другими органами чувств, если они сверхчувствительны - косвенное восприятие запаха, вкуса или осязание – все это является защитными мерами во избежа-ние перегрузки.

Остановка работы системы. Слишком большая сенсор-ная перегрузка может привести к остановке работы системы. Когда человек не может справиться с полученной сенсорной информацией, он может перекрыть доступ к нескольким или даже всем сенсорным каналам. Предполагается, что среди детей, страдающих аутизмом, встречается много глухих, потому что они не реагируют на какие-либо ( даже очень громкие) звуки. Однако, не смотря на это, у них очень тонкий слух, но они учат-


ся его ‘отключать’, когда переживают перегрузку и не могут справиться с уровнем поступающей информации. Чтобы за-крыть болезненные каналы, они могут задействовать стереотип-ные формы поведения, или специально перенаправить их через другие каналы (например, осязая предметы, они ‘отключают’ свое зрение и слух) или отказаться от всего. Если такой способ осваивается в молодости, то они вынуждены ‘включаться обрат-но’ из-за страха болезненного воздействия немодулированных не фильтрованных импульсов. Это ведет к сенсорной недоста-точности по собственной вине, так что если вовремя не обратить внимание, это может привести к необратимой задержке развития (Богдашина 2005). Чтобы остановить работу их сенсорной си-стемы, им не обязательно получать такое воздействие, которое требуется при нормальном развитии. Тэмпл Грандин высказала предположения о том, что возможны вторичные нарушения ЦНС, которые происходят в результате уклонения от поступа-ющей информации у ребенка, страдающего аутизмом. Первона-чальные нарушения сенсорной обработки, с которыми ребенок рождается, появляются по причине первоначального уклонения. Однако, лимбическая система, в которой также могут быть нарушения, формируется лишь к 2-летнему возрасту. Вероят-ность вторичного повреждения ЦНС объясняет почему дети в маленьком возрасте, к которым применяют развивающие воз-действующие программы, имеют более благоприятный прогноз, чем дети, которые не получают специального лечения (Грандин 1996). (3)

Принимая во внимание различия в чувственном восприя-тии, познавательном процессе и механизме адаптации они полу-чают так называемую «неправильную реакцию на сенсорный импульс», которая является «нормальной» (с точки зрения даль-нейшей перспективы). Так как люди, не страдающие аутизмом не видят никаких различий, они не могут понять людей, страда-ющих этим заболеванием, в особенности их реакцию на непри-ятные или болезненные импульсы. Стереотипные формы пове-дения воспринимаются большинством аутичных людей как компенсирующий способ урегулировать свою сенсорную систе-


му и справиться с сенсорной перегрузкой. Несмотря на то, что существует большинство современных тенденций интерпрети-ровать стереотипные формы поведения как попытки общения, это не всегда является правдой. У некоторых возникает подоб-ное поведение вне фрустрации, причиной которого является не-способность общаться. Однако, могут быть другие причины для стимуляции, разные для каждого человека и для определенной ситуации. (Блэкберн 1999). Самостимуляция может служить для нескольких целей и одинаковое поведение может иметь разные первопричины. Несколько примеров разных функций самости-муляции:

- защитная: для того, чтобы уменьшить боль, возникаю-щую из-за гиперчувствительности или сенсорной перегрузки;

- самостимулирующая: улучшить восприятие поступаю-щей информации в случае пониженной чувствительности;

- компенсирующая: понять окружающую обстановку в случае ‘недостоверной’ сенсорной информации (фрагментация, искажение)

- вне фрустрации; - исключительно благоприятное восприятие, которое

помогает отдалиться от сбивающей с толку и подавляющей окружающей обстановки.

Когда самостимуляция является причиной различий в восприятии и служит как средство компенсации, разумно под-держивать такое состояние (самостимуляцию), когда оно не яв-ляется результатом нарушений у человека, страдающего аутиз-мом и не препятствует обучению. Привлечение ребенка в более социально подходящее состояние сенсорной стимуляции, как например, качание или вращение на карусели, может помочь ребенку получить сенсорную стимулирующую информацию без вовлечения его в менее приемлемую форму поведения. Родитель или учитель может использовать такие начальные ‘сенсорные’ сеансы чтобы установить взаимопонимание с ребенком (Джоан и Рич 1999). Однако, одной из трудностей, связанных с интер-претацией поведения человека, вызванная различиями сенсор-ной обработки, является наша собственная ‘нормальная’ сен-


сорная функция. Нам нужно научиться чувствовать и понимать мир, представляя себя на месте любого человека. Только тогда мы соединим человека ‘с его территорией’, в его мире чувствен-ного восприятия. Множество детей, страдающих аутизмом, счи-тающиеся ‘низко-функциональными’ могли развиваться, вести счастливую и более независимую жизнь если бы их компенси-рующие формы поведения были поняты, одобрены, развиты и улучшены (Вильямс 1996).

Различия в чувственном восприятии ведут к развитию разных способностей и способов мышления, которые часто не берутся в расчет теми людьми, которые с ними живут или работают.

Не бывает двух аутичных людей, которые бы имели оди-наковые модели процесса восприятия. Очень важно понимать как качественные различия чувственного восприятия связаны с аутическими особенностями каждого отдельного ребенка. Ин-дивидуальные особенности каждого человека будут нуждаться в индивидуальных подходах, методах и адаптации к окружающе-му миру - но что подходит для одного человека, может быть бо-лезненным или даже вредным для другого. Мы часто не можем понять ‘аутичное восприятие’, проблемы, с которыми они стал-киваются и усилия, которые они прилагают, чтобы полноценно функционировать в окружающем их мире. Иногда наше ‘лече-ние’ приносит больше вреда, чем пользы. Преподаватели и дру-гие профессионалы, которые работают с людьми, страдающими аутизмом, должны распознавать сенсорные различия в аутизме, для того чтобы выбрать подходящие методы работы с каждым человеком и адаптировать окружающую обстановку под инди-видуальные потребности каждого. Примечания:

1) Согласно имеющимся медицинским свидетельствовани-ям, при определении аутизма в прошлом, ‘симптомы нарушения чувствительности’ были описаны в истории болезни. Например известный случай Виктора, дикого мальчика из Аверона (конец 18-начало 19 века), у кото-


рого было полно ‘сенсорных признаков’. Ниже приведен только один из множества примеров: “Самые пронзительные крики, самые гармоничные звуки, не оказывающие воздействие на его слух. …Он не узнает звуки, произведенные рядом с ним; но если шкаф с его любимой едой открыт, если орехи, к которым он нерав-нодушен, расколоты позади его, он развернется вокруг себя, чтобы схватить их” (Лейн 1976 ссылка на Фрита 2003, ст.39).

2) По результатам ретроспективных домашних видеосъемок было обнаружило, что у детей, страдающих аутизмом, в основном имеются проблемы в сенсорном внимании и реакции; они хуже ориентируются на визуальную ин-формацию в окружающем их пространстве; они намного чаще кладут разные предметы в рот; чтобы привлечь их внимание, они нуждаются в каком либо сигнале, кроме того, чтобы просто назвать их по имени; и они отстраня-ются от социальных контактов больше, чем дети с нор-мальным развитием и дети с нарушениями в развитии, не связанные с аутизмом (Баранек 1999). Другие ‘симптомы нарушения чувствительности’ чаще наблюдаются у стра-дающих аутизмом, чем у детей с нормальным развитием или детей с иными нарушениями в развитии, такими как отсутствие реакции на некоторые звуки, гиперчувстви-тельность на некоторые виды продуктов и нечувстви-тельность к боли (Хосино и др. 1982); отклоняющийся от нормы интерес к зрительным раздражителям, повышен-ное возбуждение к раздражению, необычное визуальное поведение; ограниченность при игре с тяжелыми предме-тами (Дальгрен и Гиллберг 1989; Гиллберг и др. 1990); необычная реакция на вестибулярные задания (Гепнер и др. 1995; Кохен-Рац и др. 1992); необычное поведение пальцев рук, всего тела, и необычные сенсорные интере-сы (Ле Каутер и др. 1989; Лорд и др. 1994); наблюдение за руками и пальцами, хлопанье руками ( Волькмар и др. 1986); стереотипные формы поведения, слабая и острая


реакция на окружающие раздражители; необычное со-стояние и неустойчивое зрительное внимание. Аутичные ‘сенсорные симптомы’, наблюдающиеся в первые два го-да жизни (Адриен и др. 1992; 1993). Малыши и дети до-школьного возраста, страдающие аутизмом, демонстри-руют нетипичные сенсорномоторные формы поведения (включая повышенную чувствительность или слабую ре-акцию на сенсорную модальность, моторные нарушения, такие как стереотипные формы поведения) на какой-либо стадии развития (Эрмер и Дунн 1998; Киенц и Дунн 1997; Рапин 1996). Многочисленные индивидуальные разли-чия, обозначающие все возможные подтипы, основанные на разных примерах проблем, связанных с чувственным восприятием, которые были описаны ( Гринспэн и Вайл-дер 1997; Стоун и Хоган 1993).

3) Для более четкого описания и обсуждения процессов чувственного восприятия и стилей восприятия см. Богдашину 2003; 2004; 2005; 2006; 2010

Литература Adrien, J. L., et al., (1992) Early symptoms in autism from family home movies:

Evaluation and comparison between 1st and 2nd year of life using I.B.S.E. scale. Acta Paedopsychiatrica, 55, 71-75.

Adrien, J. L., et al., (1993) Blind ratings of early symptoms of autism based upon family home movies. J. American Academy of Child and Adolescent Psy-chiatry, 32, 617-626.

Asperger, H. (1944). Die “autistischen Psychopathen” im Kindesalter. Nerven-krankheiten, 117, 76-136.

Baranek, G. T. (1999) Autism during infancy: A retrospective video analysis of sensory-motor and social behavirs at 9-12 months of age. J. Autism a. De-velopmental Disorders, 29, 213-224.

Blackburn, J. (1999) My Inside View of Autism. www.planetc.com/urers/blackjar/aisub

Blackman, L. (2001). Lucy’s Story: Autism and Other Adventures. London: Jessica Kingsley Publishers.

Bogdashina, O. (2003). Sensory Perceptual Issues in Autism and Asperger Syn-drome: Different Sensory Experiences – Different Perceptual Worlds. London-New York: Jessica Kingsley Publishers.


Bogdashina, O. (2004) Communication Issues in Autism and Asperger Syndrome: Do we speak the same language? London-Philadelphia: Jessica Kingsley Pub-lishers.

Bogdashina, O. (2005) Theory of Mind and the Triad of Perspectives on Autism and Asperger Syndrome: A view from the bridge. London - Philadelphia: Jessica Kingsley Publishers.

Bogdashina, O. (2006) Autistic accounts of sensory-perceptual experiences: Should we listen?’ Good Autism Practice, 7(1), 3-12.

Bogdashina, O. (2010) Autism and the Edges of the Known World: Sensitivities, Language and Constructed Reality. London - Philadelphia: Jessica Kings-ley Publishers.

Creak, M. (1961). Schizophrenia syndrome in childhood: Progress report of a working party. Cerebral Palsy Bulletin, 3, 501-504.

Dahlgren, S. O., Gillberg, C. (1989) Symptoms in the first two years of life: A pre-liminary population study of infantile autism. European Arc. Psychiat. Neurol. Sci., 238, 169-174.

Delacato, C. (1974) The Ultimate Stranger: The autistic child. Noveto, CA: Aca-demic Therapy Publications.

Ermer, J., Dunn, W. (1998) The sensory profile: A discriminant analysis of chil-dren with and without disabilities. Amer. J. of Occupational Therapy, 52, 283-290.

Frith, U. (2003) Autism: Explaining the Enigma. Oxford: Basil Blackwell. Gepner, B., et al., (1995) ‘Postural effects of motion vision in young autistic chil-

dren. Neuroreport, 6, 1211-1214. Gerland, G. (1997) A Real Person – Life on the Outside. London: Souvenir Press. Gillberg, C. et al., (1990) Autism under age 3 years: A clinical study of 28 cases

referred for autistic symptoms in infancy. J. Child Psychology and Psychi-atry, 31, 921-934.

Grandin, T. (1996) Thinking in Pictures and Other Reports from My Life with Au-tism. New York: Vintage Books.

Greenspan, S. I., Wieder, S. (1997) Developmental patterns and outcomes in in-fants and children with disorders in relating and communicating: A chart review of 200 cases of children with autistic spectrum diagnoses. J. Devel-opmental and Learning Disorders, 1, 87-141.

Hale, A. (1998). My World Is Not Your World. Archimedes Press. Hawthorne, D. (2002) My common sense approach to autism. Autism Today

www.autismtoday.com/articles/commonsense.htm Hoshino, Y., et al., (1982) ‘Early symptoms of autistic children and its diagnostic

significance. Folia Psychiatrica et Neurologica Japanica, 36, 367-374. Joan, Rich (1999) What is Autism? www.ani.autistics.org/joan_rich.html Kanner, L. (1943) Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child, 2,

217-250.


Kientz, M. A., Dunn, W. (1997) A comparison of the performance of children with and without autism on the Sensory Profile. Amer. J. Occupational Thera-py, 51, 530-537.

Kohen-Raz, R., Volkmar, F. R., Cohen, D. J. (1992) Postural control in children with autism.J. Autism and Developmental Disorders, 22, 419-432.

Lawson, W. (2001) Understanding and Working with the Spectrum of Autism: An Insiders view. London: Jessica Kingsley Publishers.

Le Couteur, et al., (1989) Autism diagnostic interview: A standardized investiga-tor-based instrument. J. Autism and Developmental Disorders, 19, 363-387.

Lord, C., Rutter, M., Le Couteur, A. (1994)Autism Diagnostic Interview-Revised: A revised version of a diagnostic interview for caregivers of individuals with possible pervasive developmental disorders. J. Autism and Develop-mental Disorders, 24, 659-685.

McKean, T. (1994) Soon Will Come the Light. Arlington, TX: Future Education, Inc. McKean, T. (1999) Sensory anomalies

www.geocities.com/~soonlight/SWCTL/ARTICLES/sensanom.htm Morris, B. (1999) New light and insight, on an old matter. Autism99 Internet Con-

ference papers www.autism99.org O’Neill, J. L. (1999) Through the Eyes of Aliens: A book about autistic people.

London: Jessica Kingsley Publishers. Ornitz, E. M. (1969) Disorders of perception common to early infantile autism and

schizophrenia. Comprehensive Psychiatry, 10, 259-274. Ornitz, E. M. (1983) ‘The functional neuroanatomy of infantile autism.’ Interna-

tional Journal of Neuroscience, 19, 85-124. Ornitz, E. M. (1985) Neurophysiology of infantile autism. J. Amer. Acad. Child

Psychiatry, 24, 251-262. Ornitz, E. M. (1989) Autism at the interface between sensory and information pro-

cessing. In G. Dawson (ed) Autism: Nature, Diagnosis and Treatment. New York: Guilford.

Rapin, L. (1996) Neurological examination. In L. Rapin (ed) Preschool Children with Inadequate Communication: Developmental Language Disorder, Au-tism, Low IQ. London: MacKeith Press. Pp. 98-122.

Rimland, B. (1964) Infantile Autism: The Syndrome and Its Implications for a Neu-ral Therapy of Behavior. New York: Appleton Century Crofts.

Spicer, D. (1998) Self-awareness in living with Asperger syndrome. Asperger Syn-drome Conference Papers, Vasteras, Sweden, March 12-13, 1998.

Stone, W. L., Hogan, K. L. (1993) A structured parent interview for identifying young children with autism. J. Autism and Developmental Disorders, 23, 639-652.

VanDalen, J. G. T. (1995) Autism from within: Looking through the eyes of a mildly afflicted autistic person. Link, 17, 11-16.

Volkmar, F. R., Cohen, D. J., Paul, R. (1986) An evaluation of DSM-III criteria for infantile autism. J. American Academy of Child Psychiatry, 25, 190-197.

Willey, L. H. (1999) Pretending to Be Normal. London: Jessica Kingsley Publishers.


Williams, D. (1992) Nobody Nowhere. London: Doubleday. Williams, D. (1996) Autism. An Inside-Out Approach. London: Jessica Kingsley

Publishers. Williams, D. (1998) Autism and Sensing. The Unlost Instinct. London: Jessica

Kingsley Publishers. СОЦИОДРАМАТИЧЕСКАЯ РАБОТА ПРИ АУТИЗМЕ У ДЕТЕЙ Р.А.Золотовицкий Центр Проблем Аутизма, Москва, Россия ([email protected])

Любая работа с аутизмом чрезвычайно сложна. Даже

специалисты, давно работающие с аутизмом и видевшие очень разных детей, признают, что часто новые дети своими проявле-ниями ставят их в тупик. Этот факт говорит нам о том, что за словом «аутизм» кроется сразу несколько когнитивных и ком-муникативных систем, усложняющих жизнь аутисту и его окружению. По большому счету, именно это «неудобство» жиз-ни с аутистами и работы с ними является главным стимулом ис-следований такого сложного явления как аутизм. Проблемы коммуникации с аутистами также разнообразны как и сам аутизм – например для инвалидов опорно-двигательного аппа-рата достаточно создать безбарьерную среду (пандусы, лифты и т.д.). Проблемы растут не только в связи с быстрым ростом чис-ла детей-аутистов, но и с расширением круга проблем в области их образования, воспитания, появления в городе, в театре, их участия в праздниках и детских мероприятиях, различных груп-пах. Везде нужно создавать особые условия и готовить как спе-циалистов, так и широкую публику. Понятие «аутизм» маскиру-ет огромное множество разнородных объяснительных схем и моделей, и, похоже, что многие виды гиперактивности, несфо-кусированного (на первый взгляд) внимания, различных пове-денческих проблем оказались классифицированы как «аутизм».

Называние любого явления расширяется по мере того, как усложняются и делаются более подробными наши методы наблюдения за поведением. Исследование аутизма подобно эф-фекту в квантовой физике, когда чем чаще мы проводим изме-


рения, тем больше оказывается период распада частицы, в ре-зультате чего частица никогда не распадется. То есть, мы влияем на предмет исследования и наши результаты анализа поведения «странных» детей зависят от наших представлений и методов коммуникации с ними. Мы придумываем красивые мифы о «де-тях индиго», а, между тем, наши методы коммуникации с ними оставляют желать лучшего. Их беспомощность в современном мире заставляет сжиматься сердце. Общество и государство во-обще не готовы найти приемлемую социальную организацию, учитывающую таких «новых людей», а наша беспомощность в итоге воплощается в потоке инвалидизированных детей, попав-ших в систему психиатрии. Стоит только прилично образован-ному психиатру прописать аутисту нейролептики, как картина поведения меняется, родителям становится «удобно», они могут передохнуть. А это подобно тому, как при подозрении на аппен-дицит дать обезболивающее - боль снимается, но риск перито-нита возрастает многократно. Картина поведения, так и не про-анализированная, оставаясь неразгаданной, окончательно на-дежду на реабилитацию и возвращение этого ребенка к людям.

Поведение детей-аутистов создает массу сложностей. Они бывают вязки, вспыльчивы, эмоционально лабильны или закрыты, неконтактны, протестны и т.д. Используя термин «по-ведение», мы подразумеваем что-то наблюдаемое (само поведе-ние) и что-то скрытое от наших глаз (но влияющее и создающее то, что мы видим, то есть поведение). В поведенческих науках часто используется постулат: «Человек - это целостность, состо-ящая из наблюдаемого и скрытого». Занимаясь поведением, же-лая его изменить или хотя бы понять, мы ищем в скрытом объ-яснения; смотрим, как отзываются наши интервенции (исследо-вательские, диагностические, коррекционные) на уровне пове-дения. И если при этом признавать, что достоверно лишь то, что мы видим, мы не только не сможем изменить поведение, но и окажемся в методологическом тупике, в котором надежда со-единить явное и скрытое будет окончательно потеряна.


Три принципа работы социодрамы с аутизмом. 1-й принцип. Первое и очень важное качество социодра-

мы как метода работы с любыми людьми и группами – это игра, соединяющая мысли и чувства, хотя может создаться впечатле-ние, что она работает только с чувствами. Это создание разви-вающих событий руками самих участников. Поэтому нет смыс-ла говорить о сценарии – здесь нет режиссёров и актеров, точнее каждый участник – и актер, и режиссёр, и драматург в одном лице, а потом – зритель. И именно поэтому социодрама в итоге может привнести намного больше смыслов, чем вкладывается в нее каждым из участников перед ее началом. Уровни спонтан-ности, креативности и интеллекта участников могут кардиналь-но различаться – важное уточнение – на входе в игровое про-странство.

2-й принцип. Социодрама родителей и детей учит их по-нимать, какая игра интересна и тем, и другим, в какое событие наиболее легко войти и тем, и другим, какие роли окажутся бо-лее интересными для обеих сторон. Важно то, что писал Море-но: игра роли может идти раньше ознакомления с ролью (как мы бы теперь сказали – тренинга роли). Семья – самый сложный тип организации, где все связи тесно переплетены и нет «верти-кали», не включена какая-то «гравитация» власти и нельзя еще считать (по нашему обыкновению) «кто над кем». Социодрама семьи находит события, происходящие, может быть, каждо-дневно, но, при этом, игра показывает неслышные подтексты, незримые ролевые связи, саму среду, ее эмоциональную энерге-тику, в которой живут все члены семьи (включая домашних жи-вотных). Семье, как правило, не нужно осознавать все события, анализировать их, проговаривать подтексты (как это бывает необходимо в социодраме партнеров или в организационном театре). Она сама погружается в эти события и обнаруживает и актуализирует свои семейные связи.

3-й принцип. Именно в игре аутизм можно понимать как целое. Во всех без исключения объяснительных схемах аутизм остается невыраженным как узнаваемое целое. А в игре картина находится в движении: сложности, в то же время, переходят в


ресурсы. И это невиданной сложности задача – сыграть встречу реальности аутиста и нашей реальности. Иногда сложность этой Встречи приближается к сложности переговоров с инопланетя-нами, но это, все же – не переговоры, а взаимодействие.

Этими принципами (здесь они даны в развитии и по нарастанию сложности для специалиста) должно двигаться раз-витие методов социодраматурга, работающего с аутистами. Это путь разогрева на ту спонтанность, которая должна быть у со-циодраматурга, чтобы синхронизироваться с аутистом, для по-гружения в его креативность и ответа на его креативный вызов. Понимать всю обстановку и ситуацию, в которой находится аутист, очень трудно обычными глазами, в нее нужно долго входить. Причем аутист может благоприятно относиться к это-му, но это не поможет. Поэтому на пути к наполнению события, в котором можно будет встретиться с аутистом, следует исхо-дить не столько из ценностей (например, вселенской общности или толерантности), сколько из тех коммуникативных техник, которые, может быть, и открывают смысл только какой-то части поведения аутиста, но помогают обрести уверенность в том, что мы движемся к нему, к Другому, а не от него.

Социодраматические принципы Морено: спонтанности-креативности, синхронности внешней и внутренней игры становятся шагами к конкретному и неповторимому ребенку, и никто не может сказать, сколько это займет времени и к каким именно результатам приведет. Но по-вторяю, что уверенность должна крепнуть с первого шага, не-смотря на то, что обратной связи мы можем на первых шагах не получить. Это будет говорить о том, что мы еще не готовы. Да-лее могут возникнуть ощущения, связанные с ролью посредника между социумом (включая семью) и ребенком. Позже эта роль станет тесной, а пока ее нужно развивать: искать все время ее разные части, например, соматическую или социальную или психологическую – когда наметилась одна часть, нужно допол-нять другой частью роли, достраивать ее. В каждый момент можно ждать от аутиста ролевого ответа, причем точно так же, как мы «пишем» свою роль, импровизируя. Так же, импровизи-


руя, мы учимся «ЧИТАТЬ» аналогичные части ролей аутиста, например, смотрим в какой он позе, повторяем ее, читаем внеш-ние сигналы (в семье, среди окружающих людей) социального или «социального» поведения (например, реакция на звуки му-зыки, которая нравится окружающим), да и асоциального. Либо мы считываем настроение аутиста, не забывая отслеживать свое.

Все это создает положительное поле импровизации, в ко-тором ваша инициатива («писать») как-то отзывается игрой ре-бенка («читать») или наоборот – ваше «читать» рано или поздно отзывается его «писать». Второй вариант для аутистов – более перспективен. Важно потом оказаться с ребенком в одном собы-тии. Но это не «информация» и не «коммуникация», сигналы обычно стерты, зашумлены, противоречивы. Поэтому ни теория информации, ни теория отражения в целом не подходят как ба-зовая методология2. Это именно БЫТИЕ в целом, расшифровать которое легче как целое. И именно поэтому, не зная, какие знаки будут приняты ребенком или выражены, мы должны работать с его действительностью3 в целом и быть с ним в СОБЫТИИ. Встреча.

Только приняв целое бытие другого (а не отдельные сиг-налы), мы по-настоящему принимаем его как человека, которого мы впускаем в себя. Это, как раз то, что Морено назвал настоя-щей Встречей4. И только тогда любой коммуникативный подход для нас становится хорошим вспомогательным средством, при применении которого нам легче войти в событие. Но знаки ни-когда не будут полностью выражать событие. Это особенно

2 Образ (гештальт, нарратив) вообще более устойчив в помехам, чем

дискурс, чем речь, последовательность знаков 3 «Действительность как она есть на самом деле, не входит ни в одно

понятие» (Генрих Риккерт, «Науки о природе и науки о культуре»). Действи-тельность+Смыслы+Ценности=Событие. Любое описание, репортаж, любая передача не есть само событие, которое понять можно только через погруже-ние и выход из него.

4 Написано с Большой буквы «Встреча» для выделения особого по-нятия Морено, предложенное им как «Begegnung», что намного шире при-вычного русского понятия «встреча».


важно понимать нам, таким очень вербальным по своему проис-хождению, культуре и образованию, даже если мы учимся «иг-рать». К тому же и в семье аутиста сосуществуют разные языки (например, детей этой семьи и взрослых). Да и события и цепоч-ки событий разных для разных членов семьи могут быть разны-ми. Например, для мамы цепочка: «пошла в магазин», «запусти-ла стиральную машину», «приготовила обед» - важные вехи дня. А для ребенка «рассыпал игрушки на ковер», «пообедал», «по-кормил кота», «сбрасывают снег с крыши» - совсем другая це-почка, где самое близкое пересечение с маминой цепочкой со-бытий – «обед». Когда мы играем социодраматическое событие (я еще называю его развивающим), мы интегрируем цепочки и «день» в целом. И либо ищем событие, в которое аутист может в полном смысле войти, либо (что предпочтительнее и надежнее) читаем всей семьей, в каком событии находится аутист. Как он туда попал и как «там» с ним встретиться и войти в его «здесь и теперь» с тем, чтобы оно стало – хотя бы на несколько минут – общим.

Поясним: способов войти в любое событие (в том числе и в свое) может быть много, но язык и канал входа очень важны, в особенности, в случае с аутистом. Например, в психодраме язы-ком входа и выхода является групповая импровизация с элемен-тами театра спонтанности, но аутист часто не желает быть в центре своего события (языком психодрамы – быть протагони-стом, то есть главным автором действия). И если бы не суще-ствовала социометрия, наши шансы войти в событие и выйти из него вместе с аутистом были бы не выше, чем в любом другом методе – от любой непсиходраматической психотерапии до лю-бого вида шаманства. Но Морено создал метод действия в не-разрывной связи с социометрией, которая дает развиваться об-мену чувств и диалогу даже когда никакого события еще нет, помогает найти роли раньше события и уловить спонтанный выбор аутиста практически без предметности и четкости, пока-зывает притяжение и отталкивание каждую секунду и визуали-зирует потоки чувств.


Примером подхода, который помогает быстро установить контакт с самым тяжелым аутистом, является бурно развивший-ся за последние два десятилетия Applied Behavioral Analysis (АВА) – прикладной поведенческий анализ. Конечно, в этом подходе есть ценностные принципы, например, полное отсут-ствие наказания (хотя мифы о «муштре» и «дрессировке» упор-но циркулируют вокруг АВА). А также основополагающий принцип поощрения желательного поведения, при нейтральном отношении к нежелательному поведению. В США АВА взят за основу государственной политики. Потому что он надежен и эффективен. Четкая договоренность с родителями и регулярный анализ поведения аутиста, позволяют, например, избавиться от нежелательного поведения за считанные месяцы. И та модель поведения, которая строится в АВА, не так богата, как социо-драматическое событие, но зато она становится тем мостиком, по которому мы входим в такие скрытые, «инопланетные» со-бытия как внутренний мир аутиста. Однако, очень важен выбор поведения для анализа и коррекции, в особенности, для семьи, которая только и может обеспечить успешное внедрение при-кладного поведенческого анализа.

Мною разработан метод экспресс-диагностики семьи в форме настольной расстановки по Морено (не путать с расста-новками по Хеллингеру). Кстати Морено первым разработал ме-тод визуализации чувств и отношений, отражающий и выявля-ющий как констелляцию отношений, так и важные события, как статику, так и динамику. Моя методика в настольном варианте может работать в трех формах:

1. В мизансцене квартиры, в которой живет семья (локо-грамма по Морено)

2. В ролевой диаграмме семьи (в нескольких событиях и разных структурах)

3. В игровой социоматрице (в одном тестовом или собира-тельном событии)

И во всех случаях делается проба для разных режимов,

циклов, событийных цепочек в жизни семьи, в которых она кон-


центрируется. Если участвуют оба родителя (а в идеале – все члены семьи), то их реальности, встречаясь, выявляют наиболее важные цепочки событий, и, в то же время, находят место (вре-мя) и смысл для аутиста. Это позволяет скоординировать моти-вы, ожидания и акциональный голод (Морено) вокруг аутиста (и ролей, и личности), создать прочную и полезную социально-психологическую организацию, цель которой – анализируя по-ведение, среду и все условия и обстоятельства жизни аутиста и его семьи, выбирать самое главное для всех. Это главное собы-тие принимается за поведение для анализа (АВА), но впослед-ствии служит и для самопонимания семьи, ее самодиагностики. Огромные усилия АВА-терапистов и родителей, титанические усилия педагогов и психологов должны венчаться и пошаговы-ми корректировками поведения. И, добиваясь от аутиста жела-тельного поведения, мы также постепенно более полноценно входим в его события. Начинаем не только понимать и прини-мать его (ее), но и собирать в единую систему все факторы: биомедицинский, диетологический, психотерапевтический, ге-нетический, двигательный, физиотерапевтический, дефектоло-гический, логопедический, социальный, информационный и др.. И для этого мы создаем особую социально-психологическую организацию, ядром которой является семья (см. схему ниже).

И все же наши наблюдения на пути к социодраме аутиста были бы почти бессмысленными, если бы мы не нащупали наиболее важное открытие («нащупали» потому, что ищем «впотьмах», не полагаясь на известные психологические методы):

Аутист сам строит вокруг себя особую социальную орга-низацию

Аутизм – это чаще всего отравление, но не тяжелыми ме-таллами, не умышленное, спланированное отравителями, а, ско-рее может пониматься нами как письмо, которое было написано отправителями совершенно из другой эпохи, в чужом социальном и психологическом контексте и получатели даже не знают, что оно зашифровано. То есть, по сути, они его еще не получили. Од-нако не факт, что даже прочитав его, получатели сумеют поддер-


живать коммуникацию. Если собрать голоса эпохи в единый об-раз, то голос эпохи (особенно ХХ века) будет невнятным и стран-ным, к тому же, искаженным экологическими и социальными ка-тастрофами. Но, в то же время, именно это и восстанавливает связь времен, связь поколений. Поэтому, аутизм нельзя назвать только враждебной «инфекцией», аутизм углубляет наше пони-мание своей эпохи и даже происхождения Человечества как цело-го или как странной «мутации». Само «странно» указывает уже не столько на норму, сколько на наше отношение к ней и к кон-кретному поведению ребенка. Поэтому в работе с аутистами (та-кими разными) всегда нужно делать акцент не на норме (которая, конечно, очень важна в их воспитании), а на отношении. Отно-шение не может быть оценено как истинность или ложность – как и событие, оно соединяет, как минимум, две реальности, два бы-тия. Оценка невозможна вне контекста отношений. Оценивать поведение аутиста можно только в отношении с ним. Эта работа требует не только полной самоотдачи (в конце концов, потом она – работа – и они – аутисты – дают «передыш-ку», но это – потом), но и особого отношения, именно парного и взаимного отношения, из которого нельзя исключать какую-то свою личную часть, будь то хоть «человек», «мужчина», «жен-щина», «первооткрыватель» или собственный «внутренний ре-бёнок». Обязательно каждую минуту ребенок-аутист испытыва-ет вашу креативность и спонтанность и, если ваши спонтанно-сти встречаются, значит идет реальная работа. Для учителя, ло-гопеда, ведущего группы и, конечно, родителя это еще и вопрос безопасности - психологической и физической. Это всегда ис-пытание на прочность и уверенность. Когда есть контакт ваших спонтанностей и креативностей, тогда и неожиданности, и боль, и нарушение, и разрушение не неожиданны. Здесь нужно обяза-тельно упомянуть о том, что в работе с аутистами всегда ходишь где-то на грани втягивающей игры: и то, что предлагаете Вы, и то, что предлагает ребёнок – все игра и ничто не может быть чем-то другим кроме игры. Увидеть игру аутиста вообще слож-но и иногда она становится видна только при ее разрушении или после ее разрушения. Но очень важно различать, когда аутист


разрушает игру (любую) – не важно, из каких мотивов – и когда нарушает игру (это обычно более осознанно, чем разрушение). Метод нарушения игры, конечно, не лучший, потому что он не всегда может привести к взаимодействию с тем креатив-ным потоком, который идет из внутреннего мира аутиста куда-то наружу. Об этом потоке нужно сказать отдельно, потому что даже опытные специалисты с трудом распознают и дешифруют его. Иногда он так силен, что просто «сбивает с ног» самого аутиста. Всякому человеку, которого хоть раз «пробило» на творчество, это чувство знакомо. И не всегда оно приятно. Еще это похоже на любовь-болезнь, от которой невозможно отвя-заться, потому что она сидит где-то в самой твоей сердцевине, управляет тобой, и наполняет невыразимой тоской. А умные дя-ди и тети пытаются угадать, что стоит за беспомощным поняти-ем «когнитивного диссонанса». Реальный мир – вот он, ясно, чего он хочет от тебя. Но неясно, чего ты хочешь от мира. Это наиболее сложно в понимании внутреннего креативного потока, тем более, что он совершенно не сфокусирован и направлен ча-сто на некое абстрактное (как нам кажется) существо, которого аутист никогда не видел. Либо видел в каком-то то ли сне, то ли ничтожном (на наш взгляд) эпизоде раннего детства5. Часто кажется, что с аутистом ничего нельзя сделать – только любить. И специалисты, естественно, глубоко внутри себя это чувствуют, что влияет на работу. Да, любить, конечно, нужно, и не только родителям. Но любви не прикажешь, она спонтанна. И спонтанность любого, кто общается с аутистом, есть самое важное условие каждого шага, каждой игры, каждого подхода к любому анализу. Сначала нужно самому разогреться, настроить-ся, впитывая всеми порами, что сейчас с ним происходит. Часто помогает мореновское понимание роли, в которую можно войти через 3 типа входов: соматический (поза, например), социальный (выйти на улицу, войти в социальную ситуацию, то же в семье, любая групповая игра и т.д.) и психический (голос, дублирова-ние, подыгрывание-нарушение игры). Можно войти через любой и выйти так же через любой другой вход-выход. Кстати, со-

5 Важно учесть при любом мероприятии по сенсорной интеграции.


циодрама учит соединять различные части роли и достраивать недостающие, например, войти через соматический вход, ползая вместе с аутистом по полу, а выйти через психический, празднуя вместе с ним победу в крохотном сражении на ковре. Так можно войти внутрь самой жесткой и устойчивой стереотипии, хотя аутисты обычно не впускают туда никого. Для этого нужно втянуться, пристроиться, играть (внутри себя и чувствовать собственную спонтанность), все время, вырабаты-вая адекватный креативный ответ на какой-то из запросов (во-просов, игровой активности, стиля движений и пр.) аутиста. И только войдя, даже, может быть, еще не понимая сути и смысла его игры, можно попробовать что-то слегка нарушить. Самый важный результат – это точечная реакция аутиста (иногда воз-мущенная) на это нарушение. Это самый мощный коммуника-тивный мост, позволяющий специалисту быть в полном контак-те и влиять на развитие. Если же аутист замечен в настойчивом разрушении игры (в особенности чужой, и, тем более, правил домашне-семейного или любого другого социума), то надо ис-кать ответы в целостных событиях данной семьи. Как говорит всемирно известный семейный терапевт Сальвадор Минухин: «Дайте каждой семье станцевать свой танец!». Для нас это озна-чает, что мы должны увидеть весь цикл смены всех важных со-бытий данной семьи. Расстановки по Морено здесь недостаточ-но, важно применять социометрию вместе с социодрамой – только так мы сможем убедиться в том, что видим действитель-но собирательное событие. Уловив разрушительную тенденцию, можно простроить символические действия (хорошо отработанные в психодраме), в которых аутист сможет действительно завершить разрушение одной игры и заменить ее другой. В одной семье мама аутиста чувствовала себя «Снежной королевой», но упорно сопротивля-лась осознанию этого. В конце концов, она сыграла семейную социодраму, в которой прояснилось, что она заколдовала Кая именно как своего сына (о причинах говорить сложно, долго, да и не здесь). Важно то, что она решилась идентифицировать себя и сына, и в этих образах и они «расколдовали» друг друга. Образ


заколдованного Кая далеко не всегда подходит (так как они бы-вают с очень даже живым и любящим сердцем), но любому аутисту позарез нужна «Снежная королева», которая переиграет его негативизм, если просто любящая мама по той или иной причине не может этого сделать. И в результате, по сути, мы со-здаем новую семейную группу-организацию. Проиграть собы-тия всех членов семьи – мало. Нужно вместе создать развиваю-щее событие, то, чего никогда не было и – именно такое – нико-гда больше не будет. Именно такие события меняют группу – семью или школьный класс – создают новую координацию ро-лей и организацию внутри новых событий или между старыми событиями, дополнив их недостающими. Цикл принятия аутизма семьей и родителями

Чрезвычайно важно для помощи семье аутиста учесть и использовать долгий процесс принятия аутизма родителями, ко-торый растягивается на годы и часто не синхронный у отца и матери. Мы верим, что фаза принятия – самая важная для роди-телей (или лиц, их заменяющих), потому что она переводит ро-дителей в активное состояние, открывает путь для их эффектив-ной поддержки и создает основу для эффективного лечения и развития аутиста. Основные фазы, которые проходит большин-ство родителей, узнавших о таком диагнозе как аутизм, таковы:

1. Шок. Потеря жизненной силы. Крик «За что?!» 2. Депрессия и горевание. Испытание любви. Соотнесение

любви к ребенку и любви к другому родителю. Попытка вписать новое в семейную систему. На этой фазе один из родителей, к сожалению, может уйти, что резко тормозит процесс лечения и развития аутиста.

3. Принятие или непринятие. Движение к осознанию или вытеснению. Те, кто остановился на этой фазе, не все мо-гут осознавать, могут долго находиться в двойственной реальности (принятие и непринятие), при этом, могут быть достаточно активны в помощи тому родителю, ко-торый принял факт особенности ребенка раньше. Созда-ние новой реальности всей семьи. Процесс принятия-


непринятия движется по семье (включая всех, вплоть до маленьких детей и домашних животных), иногда возвра-щаясь и проходя волнами еще раз. Это не означает осо-знания «болезни», как это происходит с той или иной скоростью в обществе. Это особая возможность жить в одной реальности с аутистом.

4. Систематическая активность родителя. Кардинальное из-менение образа жизни всей семьи (оставшейся части) и включение системных факторов креативной коммуника-ции, например, поведенческого анализа, дающего, прежде всего, надежду на изменение поведения. А это – самый ценный ресурс для всей семьи и для каждого ее члена. Кроме прочего (очень важного для семьи и для аутиста), эта фаза открывает для общества и государства больше возможностей понимать и помогать таким семьям

Подчеркнем: самая важная фаза – принятие всеми членами

семьи аутизма одного члена не как «болезни» в социально из-вестном смысле (и любых других «культурных консервов» в от-ношении аутизма), а как факта собственной жизни – внешний взгляд меняется на внутренние очень личные смыслы. Дело в том, что при любых проблемах развития (например, ДЦП) приня-тие проходит в один или два этапа, родители и ближайшие люди как-то живут с этим дальше6. А при аутизме (в этом его особая сложность и для терапии, и для семьи) каждый новый этап требу-ет нового принятия. Каждый день аутист может делать родителей в полном смысле счастливыми и совершенно несчастными. Каж-дый день вы как родитель не знаете, какая перспектива ждет ва-шего ребенка. Окружающим этого не видно. Необходимость пол-ного эмоционального ответа каждый день невыразимо изматыва-ет. Жизнь родителя-аутиста чрезвычайно остра в своем ощуще-нии, наполнена и тяжела. И, несомненно, родителям и членам се-

6 Надо учесть, что и с не-аутистами возникает эта острота принятия-

неприятия. Если родители и педагоги ускоряют развитие ребенка или ребе-нок сам стремится к развитию. добавляется еще и острота само-принятия. Есть ли такая острота само-принятия у аутистов, мы пока не знаем.


мьи нужна постоянная психотерапевтическая поддержка (на уровне общественной нормы), специализированная, с понимани-ем стрессовости постоянной «жизни на фронте». Психотерапевт (семейный терапевт), работающий с семьей аутиста, и это тяже-лее, чем работа с семьей зависимого, потому что терапевт оказы-вается на этом же фронте и это нужно учитывать для профилак-тики выгорания и оказания помощи самому помогающему.

Важно отметить, что социодрама и семейная расстановка по Морено помогают правильно выбрать поведение для анализа и воздействия (нейтрализации нежелательного поведения), по-могают скоординировать семейную организацию и настроить на ускорение создания организации поведенческого анализа и реа-билитации. Члены семьи, не умеющие договариваться «по-взрослому», в социодраме могут войти в новую договоренность, семья как группа строит новые события с учетом аутиста, а именно его индивидуальных особенностей. Семья может даже войти в некоторые события аутиста, внутренние и весьма закры-тые. Семья предлагает аутисту что-то новое языком игры и это прекрасно дополняет ту систему, которая уже создана, напри-мер, система поощрения так называемыми токинами (условны-ми жетонами, наклейками), которые аутист зарабатывает. Не проходя длительного пути перевода на привычный язык, семья может хорошо почувствовать, чего хочет аутист, да и аутист в игре часто способен понять, чего хочет от него семья. И здесь, наконец, есть (будет) почва для того, чтобы ска-зать о том, как вокруг аутиста создается особая организация (со-здается и без АВА, но, все же, лучше с АВА), как различные со-бытия, действия, противодействия, внутренние процессы вдруг начинают приходить к какому-то общему знаменателю (далеко не всегда благоприятному для аутиста). И вдруг складываются в какой-то четкий рисунок – важно только это вовремя увидеть. Увидеть это помогает социодрама, поддержанная семейной си-стемой. Без семьи никакое конструктивное движение невозмож-но и даже приветливое к аутисту общество без семьи бессильно. Возможно, могут создаваться организационные системы, анало-гичные семейной (например, в детском доме или в принимаю-


щей семье), но первый круг социально-психологической органи-зации (как бы он ни назывался) должен быть построен только на любви (желательно еще, на любви между всеми членами систе-мы (семьи), а не только к аутисту).

Первые наши опыты поисков социодрамы, адекватной аутизму, неожиданно привели к тому, что можно создавать в смешанной группе события вокруг аутиста, играющего аутич-но, и аутист замечает игру вокруг него и реагирует на нее. Этот прием еще в недостаточной степени отработан, и участников круга нужно готовить в социодраме, специально созданной для данного аутиста. Здесь важно уникальное свойство социодрамы работать сразу с двумя (и более) протагонистами.

В те времена, когда аутист чаще всего просто погибал от неизвестной болезни, социально-психологическая организация и не помышляла ни о какой реабилитации, но, между тем, числила юродивыми, в основном, судя по описанию, особых людей только с яркими проявлениями (типа «тяжелые вериги на шее» юродивого). «Тихие» (как бы теперь сказали «аутичные») про-явления необычности не оставили свидетельств (разве что в не-которых монастырях, или у монарших особ). Так и традиция, запущенная с легкой руки Ч. Ломброзо в книге «Гениальность и помешательство», вновь и вновь приводит нас к простой и плос-кой привычке искать «хоть что-то интересное» в необычных, странных, особых детях. Можно предлагать разные названия


(что политически важно и корректно). Но нам здесь важно не оправдывать ценность, вкладываемую в слово, а важны эти дети сами по себе вместе со всеми теми чувствами, которые они спо-собны вызвать. Если мы, общество (намного шире, чем профес-сиональное и родительское) будем лучше видеть чувства, кото-рые такие дети у нас вызывают, а самих детей не видеть, мы всегда будем оставаться только на уровне чувств. По сути, на «бытовом» уровне.

Разумеется, ничего плохого или «слабого» в чувствах нет, и без них – никуда. И мы обязательно будем аппелировать к чувствам всего общества и даже к «чувствам государства» (ни в одной стране эти слова – даже в кавычках – не имели бы смысла, а в России имеют). Группа (общество, кланы) и Орга-низация (государство, нормы) в России вообще связаны тесно. И «Чужих» группа в образе и роли организации встречает не-дружелюбно или формально. Это закономерно для любой страны и культуры. Причины этого глубоки. Так же, как и при-чины вечного и неустранимого неравенства в группе и обще-стве. Всегда будут «свои» и «чужие» - важно не обострять это противоречие и не переносить названия на кого попало. Со-циометрия и социодрама Морено не борются с неравенством и с «чужими». Но помогают преодолеть чуждость, враждебность, установки, «культурные консервы», которые мы «надеваем» (переносим) друг на друга.

Притяжение и отталкивание между людьми, которое выявляет и исследует классическая социометрия Морено, нель-зя не принимать. И тут смягчение (которое делает часто инди-видуальная психотерапия) может стать «медвежьей услугой». Не принимать, не чувствовать, как тебя притягивают или от-талкивают, принимают что-то в тебе или не принимают – зна-чит терять связь с реальностью, важное уточнение – с реально-стью Другого. Аутист часто может, открывая свое принятие-непринятие или притяжение-отталкивание, может проявлять это самыми непривычными для нас способами (изменениями настроения, реакциями, совершенно не связанными с объектом их выбора). Но ВЫБОР притяжения и отталкивания у них не


менее спонтанный, часто даже слишком спонтанный и ярко выраженный: они могут прямо физически оттолкнуть человека, которого видят впервые, в первые 10 секунд. А могут сразу же и обнять как своего. И тут обычное для психолога не работает: сначала «что» (ситуация, что происходит) идет вперед «кто» (к кому это обращено, кто вызывает чувства, какая роль нужна и т.д.). Часто нам нужно сначала почувствовать. КОГО ищет аутист, какая роль ему будет комплементарна, чем именно он хочет дополнить ролевой пробел и (свой или чужой) ролевой репертуар.

Поэтому всегда лучше, когда аутист живет в обстановке спонтанности и разнообразного ролевого репертуара окружаю-щих. Рано или поздно она (она) не только видит (а часто мы не можем сказать, что он видит, а что – нет, но чаще ошибаемся, думая, что не видит), но и включается, реагирует не на одну иг-ру, так на другую. Это помогает и смягчает освоение различных норм и традиций как семьи, так и любой из внешних для семьи организаций – от школы до дворового сообщества и государ-ства. Причем координация аутиста с семьей и любыми органи-зациями должна быть очень серьезно оснащена языками искус-ства («искусства» с маленькой буквы, конечно).

Здесь нужно обязательно сказать, какую огромную роль играют родительские сообщества в сети интернет, например в живом журнале и сети facebook. Прямо скажем: первое, что нужно семье, в которой появился аутист, это обеспечить доступ в быстрый интернет. Но сказать лишь о той огромной роли, ко-торую играют родительские сообщества для всех, кто сталкива-ется со сложным поведением, еще ничего не сказать. Здесь при-рост новой информации опережает любые научные школы, а такому взаимодействию и обмену ценнейшим опытом, нала-женными между активными родителями аутистов, многим спе-циалистам стоит позавидовать. В группе сети facebook «Центр проблем аутизма» создана уникальная экспертная среда, где от-крыто высказываются (прежде всего о проблемах и методах) как родители, так и специалисты.


Однако, остро не хватает еще одного (часто отвергаемо-го) способа общения и обмена опытом между родителями де-тей-аутистов и родителями совершенно «обыкновенных» детей (то же касается и родителей детей с другими ментальными нарушениями). Если сказать кратко: они, эти группы, необхо-димы обеим сторонам. Часто лидеры движения родителей де-тей-аутистов отвергают даже сочувствие, говорят: «Им все равно нас не понять». Да, это сложно, но и тут нужно ломать стереотипы. Огромное значение имеет свободное от ложного пафоса и умиления продвижение к пониманию обществом внутреннего мира такой «особой» семьи, что, несомненно, вне-сет значительный вклад в развитие и укрепление важного со-циального института и социально-психологического феномена семьи.

Неизбежным кажется разделение на норму и патологию. Последнее время резко увеличилось число публикаций, в кото-рых авторы – специалисты, журналисты, родители – пытаются предложить отличие нейротипичных7 и нейроотличных детей. Дело не в том, как мы назовем поведение, которое считается нормой, и – скажем прямо – просто удобно для большинства. В конце концов, большинство из нас элементарные нормы поведе-ния в общественных местах не считает угрозой собственной ин-дивидуальности. У аутистов так быть не может. К сожалению или к счастью для нас и для них, с одной стороны, их индивиду-альность и неповторимость непрерывно ищет своего выражения и можно строить стратегию с точки зрения помощи этому вы-ражению. А с другой стороны, у нас в обществе остро не хватает каких-либо способов и каналов (языков и условий) передачи от человека к человеку, от группы к группе чего-то нетипичного, а тем более уникального. Потребность в общении с непохожими на меня и в самореализации – самая приоритетная для всех по-требность, но именно она, как получается, что бы мы не говори-

7 Это новые понятия, так или иначе называющие «норму» и «патоло-

гию». Необходимая политкорректность, к сожалению, не меняет сути дихо-томии «норма-патология». Поясни суть 2 терминов: нейротипичных сейчас называют нейроотличными?


ли, никогда не удовлетворяется. Причем, у всех людей без вся-кого исключения, везде и всегда – это если и не проблема, то всегда непростая задача, сильно затрудняющая жизнь даже са-мых послушных, конформных и зависимых людей. Только в от-личие от обычных людей, не проявлять себя для аутиста – не-возможно. И их социальная смерть, равно как и «просто» исчез-новение (неприсутствие) на всех картах общества и его групп, никак не облегчает им и их окружению жизнь, а напротив – усложняет.

У нас слишком жесткие, как писал Морено, «поверх-ностные характеристики социального агрегата», для нас нор-мально – выделять сначала «общепринятые» характеристики (обычно, возраст, социальный статус, социальные компетенции и т.д.), а потом уже – «если получается» - говорить о каких-то индивидуальных отличиях. Но именно из этих – весьма аб-страктных – характеристик у нас и состоит «Норма», причем как для поведения в школе (даже коррекционной!), в транспор-те, в театре, так и для государства, для соседей по лестничной клетке, по игровой площадке, даже для медико-социальной экспертизы. На самом деле в нашем привычном «здравом смысле» живут не «характеристики», а какие-то привычные нормы, которые всем удобны и безопасны. А аутисты просто не могут жить не в образах. Для толпы люди, которые не наступают на ноги, и люди, которые лежат на полу в метро, кажутся одинаково опасными или, как минимум, странными. Можно даже бросить «им» - странным детям - что-то (слово, милостыню, взгляд), но «они» остаются совокупностью чуж-дых качеств, а не реальными людьми. Для нас для всех одина-ково вредны и опасны – что «психи», что «дауны какие-то», что просто «невоспитанные» дети.

Никто не говорит, что социальная норма не важна, и что аутистам не нужно ей учиться. Но что-то не так в фундаменте нашей методологии, в самом нашем рабочем языке, если он не-чувствителен к индивидуальностям аутистов, если коррекци-онных школ – всего 8 типов, и ни один из них никак не готов и не приспособлен для аутистов ни в какой степени. Норма


должна быть конкретной и понятной «здесь и сейчас» в этом классе, этим утром на кухне. Для аутиста она не может быть «объективной». Она зависит от «здесь и сейчас», от обстанов-ки, мелочей, атмосферы намного больше, чем мы думаем и чем это может быть заметно по ребенку. Не в том дело, чтобы адаптировать аутиста, чтобы он нам был безопасен и понятен, чтобы был, по сути, незаметен (см. выше о социальной смерти аутиста), а в том, чтобы мы все научились видеть реальность, события и игры всех Других. И если бы не аутист, мы застряли бы навечно на этапе «демократического компромисса», по сути количественного, механического (заимствованного с того, что нам видится как «Запад»), в котором не то что аутисту, самому типичному человеку душно. Как только мы начинаем учиться вживаться в события аутиста, мы начинаем видеть свои соб-ственные СОБЫТИЯ, а не их описания, процедуры или схемы…

Здесь становятся понятны непреодолимые различия меж-ду подходами (школами, специалистами), работающими в одних и тех же сообществах, школьных коллективах, экспертных и управленческих группах.

Совершенно очевидно теперь, что школа и семья просто не имеют права «внедрять» что-то, меняя социально-психоло-гическую организацию через процедуру по «образцу», даже если они построены на прекрасных ценностях демократии, ра-венства, терпимости и социального компромисса. Даже самые лучшие и передовые технологии нельзя внедрять как «проце-дуры», нам наоборот нужно исходить из нового опыта, кото-рый нам дает игра с аутистом, из их событий. И развивать но-вые события, новые технологии общения, оснащая их понят-ным интерфейсом, «переводя» на общепринятый язык. Ориен-тируясь не на нивелирование человеческих качеств (так удоб-нее) и не на интегрирование всех подряд (ассимиляцию, социа-лизацию), а на новый опыт нового взаимодействия с Другим, а через него с Собой, который так остро и срочно необходим каждому из нас в отдельности, всему нашему обществу и всему человечеству.


Сравниваемый критерий

Интегративный подход

Инклюзивный подход

Стратегическая задача

Адаптировать ребенка к системе

1. Найти систему в ребенке 2. Адаптировать систему к ребенку

Фундаментальный принцип организации

Разделение на «основ-ные» и «коррекцион-ные» классы и группы

Проникновение всех раз-ных друг в друга

На что направле-ны основные уси-лия

Поиск и внедрение но-вых технологий

Создание ориентиров и критериев для генерации новой реальности, включа-ющей «старую»

Методология подхода и методики

Социализация. Социология, позитивизм, предметность

Диалог, социодрама. Метод действия, дискурсивный анализ, создание многопо-лярного мира, событие раз-ных реальностей

ЛИТЕРАТУРА 1. Бубер Мартин «Я и ты», М., «Республика», 1994. 2. Золотовицкий Р.А. Организационная арттерапия и тренинг. Социодрама

и социометрия в работе с организациями. М., Морено-Институт, 2003. 3. Золотовицкий Р.А. Социодрама как основной метод организационной

арттерапии и тренинга. Тезисы. // Сборник материалов Международной конференции по психодраме, социометрии и групповой психотерапии. (Морено-Фестиваль 2001). Ростов-на-Дону. ЮРГИ. 2001.

4. Золотовицкий Р.А. Моренопрактики. Обзор практики применения мето-дов Я.Л. Морено. Москва-Гейдельберг-Ростов. 2001.

5. Золотовицкий Р.А. Групповая реальность и ее синтез. // Онтосинтез со-циальной реальности. М. «Икар» 1998.

6. Золотовицкий Р.А. «Концентрация жизни заложена в социодраме…» Журнал «Кентавр» № 18, 1997.

7. Золотовицкий Р.А. Триединая система Морено и перспективы нашего движения//Журнал «Психодрама и современная психотерапия» №1 2003 г.

8. Золотовицкий Р.А. На миру и смерть красна. Социометрический подход к проблеме терроризма и сравнительный анализ социальной организации Востока и Запада. Часть 1. Московская сеть консультантов ODN.RU - изд. АПС, 2003 г.

9. Золотовицкий Р.А.. Психодрама русской девочки. Журнал «Психодрама и современная психотерапия» № 4 2005 г.


10. Золотовицкий Р.А. Социодрама и социометрия. М, 2012 (Журнал прак-тического психолога, тематический выпуск) 200 стр.

11. Лейтц Грета, Психодрама: теория и практика. Классическая психодрама Я.Л. Морено - М., «Когито-Центр», 2007.

12. Минухин С., Фишман Ч. Техники семейной терапии / Пер. с англ. А.Д. Иорданского. - М.: Независимая фирма "Класс", 1998.

13. Морено Я.Л. Социометрия. М., «Академический проект», 2001 или 2004 гг.

14. Морено Я.Л. Психодрама, М., «Психотерапия», 2008. 15. Селигман М. Дарлинг Р.Б. Обычные семьи, особые дети. М.,

«Теревинф», 2009.

СБОРНИК ТРУДОВ I Московской международной конференции...

Health & Medicine

Transcript of СБОРНИК ТРУДОВ I Московской международной конференции...