Предмет и задачи клинической иммунологии

Основные задачи клинической иммунологии:

• диагностика иммунопатологических состояний при разных заболеваниях;

• своевременное выявление лиц с иммунодефицитом, установление у них уровня иммунного дефекта;

• разработка методов диагностики и оценки иммунного статуса;

• разработка способов коррекции (иммунотерапии) различных форм нарушения иммунитета;

• прогнозирование эффективности лечения и исхода различных иммунопатологических состояний.

Клиническая иммунология –это клиническая и лабораторная дисциплина, которая занимается обследованием, диагностикой и лечением больных с заболеваниями или патологическими процессами, развивающимися в результате нарушения иммунных механизмов, а также теми случаями, когда иммунологические манипуляции являются важной частью терапии и/или профилактики

С 1995 г специалист , занимающийся лечением больных с аллергическими заболеваниями, именуется как врач аллерголог-иммунолог

ПРИКАЗ от 7 ноября 2012 года N 606н Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «аллергология и иммунология»

Врач аллерголог-иммунолог осуществляет:

Лечение, диагностику и профилактику аллергическим и иммунопатологических заболеваний

Взаимодействие с врачами ПМСП и врачами специалистами ( дерматолог, отоларинголог, инфекционист, эндокринолог, гинеколог, стоматолог и тд)

Обеспечивает преемственность в работе со стационаром

Своевременное направление больного на МСЭ для решения вопроса о наличии вопроса для установления инвалидности

Обеспечивает диспансерное наблюдение пациентов с атопическими заболеваниями

Проведение АСИТ

Обучение пациентов и членов их семей в Астма- школах

Этапы становления и развития иммунологии

1 этап: Эмпирическая иммунизация 18 век - вариоляция с целью профилактики оспы 2 этап: Экспериментальная иммунология – создание вакцины против бешенства (Л.Пастер), а также вакцин для профилактики холеры и сибирской язвы у животных. Разработан общий принцип стимуляции иммунитета с помощью вакцин. 3 этап :Создание научного фундамента иммунологии (начало ХХ века) – создание

теории клеточного (И.И. Мечников) и гуморального (П. Эрлих) иммунитета

4 этап: Возникновение неинфекционной иммунологии

1900г. – К. Ландштейнер открыл антигены А и В на поверхности эритроцитов

1906г. – аллергия (П.Рише, К.Пирке)

1958г. – иммунологическая толерантность (П. Медавара), модель молекулы

иммуноглобулина (Р.П ортер, Д. Эдельман)

1959г. – описана система антигенов гистосовместимости (Ж. Доссе)

Вакцинации (от лат. vacca - корова), разработанный в конце XVIII в. английским врачом Э. Дженнером (E.Jenner). Он обратил внимание на тот факт, что молочницы, ухаживавшие за больными животными, иногда заболевали в крайне слабой форме оспой коров, но при этом никогда не болели натуральной оспой. Подобное наблюдение давало в руки исследователя реальную возможность борьбы с болезнью людей. В 1796г., через 30 лет после начала своих изысканий, Э.Дженнер решился апробировать метод вакцинации коровьей оспой. Эксперимент прошел успешно, и с тех пор способ вакцинации по Э.Дженнеру нашел широкое применение во всем мире.

Эдвард Дженнер (1749-1823)

)

Луи Пастер (1822-1895)

Рождение инфекционной иммунологии связывают с именем выдающегося французского ученого Луи Пастера (Louis Paster). Первый шаг к целенаправленному поиску вакцинных препаратов, создающих устойчивый иммунитет к инфекции, был сделан после хорошо известного наблюдения Пастера над патогенностью возбудителя куриной холеры. Было показано, что заражение кур ослабленной (аттенуированной) культурой возбудителя создает невосприимчивость к патогенному микробу (1880 г). В 1881г. Пастер продемонстрировал эффективный подход к иммунизации коров против сибирской язвы, а в 1885г. ему удалось показать возможность защиты людей от бешенства

•Эмиль фон Беринг (1854-1917)

Сибасабуро Китасато (1853-1931)

К 40-50-м годам нашего столетия принципы вакцинации, заложенные Пастером, нашли свое проявление в создании целого арсенала вакцин против самого широкого набора инфекционных заболеваний. Хотя Пастер считается основателем инфекционной иммунологии, он ничего не знал о факторах, включенных в процесс защиты от инфекции. Первыми, кто пролил свет на один из механизмов невосприимчивости к инфекции, были Беринг (Behring) и Китазато (Kitasato). Они продемонстрировали, что сыворотка от мышей, предварительно иммунизированных столбнячным токсином, введенная интактным животным, защищает последних от смертельной дозы токсина. Образовавшийся в результате иммунизации сывороточный фактор - антитоксин - представлял собой первое обнаруженное специфическое антитело. Работы этих ученых положили начало изучению механизмов гуморального иммунитета.

Илья Ильич Мечников (1845-1916)

У истоков познания вопросов клеточного иммунитета стоял русский биолог-эволюционист Илья Мечников.

В 1883 году он сделал первое сообщение по фагоцитарной (клеточной) теории иммунитета на съезде врачей и естествоиспытателей в Одессе. Мечников утверждал тогда, что способность подвижных клеток беспозвоночных животных поглощать пищевые частицы, т.е. участвовать в пищеварении, есть фактически их способность поглощать вообще все "чужое", не свойственное организму: различных микробов, инертных частиц, отмирающих частей тела. У человека также есть амебоидные подвижные клетки - макрофаги и нейтрофилы. Но "едят" они пищу особого рода - патогенных микробов. Эволюция сохранила поглотительную способность амебоидных клеток от одноклеточных животных до высших позвоночных, включая человека. Однако функция этих клеток у высокоорганизованных многоклеточных стала иной - это борьба с микробной агрессией.

Пауль Эрлих (1854-1915)

Параллельно с Мечниковым разрабатывал свою теорию иммунной защиты от инфекции немецкий фармаколог Пауль Эрлих. Он знал о том факте, что в сыворотке крови животных, зараженных бактериями, появляются белковые вещества, способные убивать патогенные микроорганизмы. Эти вещества впоследствии были названы им " антителами ". Самое характерное свойство антител - это их ярко выраженная специфичность. Образовавшись как защитное средство против одного микроорганизма, они нейтрализуют и разрушают только его, оставаясь безразличными к другим. Пытаясь понять это явление специфичности, Эрлих выдвинул теорию "боковых цепей", по которой антитела в виде рецепторов предсуществуют на поверхности клеток. При этом антиген микроорганизмов выступает в качестве селективного фактора. Вступив в контакт со специфическим рецептором, он обеспечивает усиленную продукцию и выход в циркуляцию только этого конкретного рецептора (антитела).

Две теории - клеточная (фагоцитарная) и гуморальная - в период своего возникновения стояли на антагонистических позициях. Школы Мечникова и Эрлиха боролись за научную истину, не подозревая, что каждый удар и каждое его парирование сближало противников. В 1908г. обоим ученым одновременно была присуждена Нобелевская премия.

Именно он в значительной степени определил лицо современной иммунологии. Рассматривая иммунитет как реакцию, направленную на дифференциацию всего "своего" от всего "чужого", он поднял вопрос о значении иммунных механизмов в поддержании генетической целостности организма в период индивидуального (онтогенетического) развития. Именно Бернет обратил внимание на лимфоцит, как на основного участника специфического иммунного реагирования, дав ему название " иммуноцит ". Именно Бернет предсказал, а англичанин Питер Медавар и чех Милан Гашек экспериментально подтвердили состояние, противоположное иммунной реактивности - толерантности. Именно Бернет указал на особую роль тимуса в формировании иммунного ответа. И наконец, Бернет остался в истории иммунологии как создатель клонально-селекционной теории иммунитета. Формула такой теории проста: один клон лимфоцитов способен реагировать только на одну конкретную антигенную специфическую детерминанту.

Новый этап развития

иммунологии связан в первую

очередь с именем

выдающегося австралийского

ученого М.Бернета (Macfarlane

Burnet; 1899-1985).

После доказательств Питером Медаваром иммунной природы отторжения чужеродного трансплантата и накопления фактов по иммунологии злокачественных новообразований стало очевидным, что иммунная реакция развивается не только на микробные антигены, но и тогда, когда имеются любые, пусть незначительные антигенные различия между организмом и тем биологическим материалом (трансплантатом, злокачественной опухолью), с которым встречается организм.

Питер Медавар (Medawar) (1915-1987)

Карл Ландштайнер (Landsteiner) (1868-1943)

Открытие групп крови AB0 – 1900 Открытие группы крови Rhesus (совм. С А.Винером) – 1940 Экспериментальная система: гаптены и белки-носители Наиболее важная работа для иммунологов: «Специфичность серологических реакций» (1936).

Большой вклад в становление современной иммунологии внесли также Роберт Кох (Robert Koch; 1843-1910), открывший возбудитель туберкулеза и описавший кожную туберкулиновую реакцию; Жюль Борде (Jules Bordet; 1870-1961), сделавший важный вклад в понимание комплемент -зависимого лизиса бактерий; Карл Ландштейнер (Karl Landsteiner; 1868-1943), получивший Нобелевскую премию за открытие групп крови и разработавший подходы к изучению тонкой специфичности антител с помощью гаптенов; Родни Портер (Rodney Porter; 1917-1985) и Джеральд Эдельман (Gerald Edelman; 1929), изучившие структуру антител; Джордж Снелл (George Snell), Барух Венацерраф (Baruj Benacerraf) и Жан Доссе (Jean Dausset), описавшие главный комплекс гистосовместимости у животных и человека и открывшие гены иммунного ответа.

Роберт Кох (1843-1910)

Нобелевская премия 1980 г.

Джордж Снелл (Snell) (1903-1996) Открытие главного комплекса гистосовместимости (Н-2 мышей) (совместно с Б. Бенацерафом)

Жан Доссе (Dausset) (1916-2009) Обоснование и описание системы HLA. Установление роли HLA в практике трансплантаций и заболеваний

Нобелевская премия 1987 г.

Сузуму Тонегава (Tonegawa), р. 1939 г. установил механизмы формирования многообразия антител за счет перестроек генов иммуноглобулинов

Нобелевская премия 1996 г.

Питер Догерти (Doherty) р. 1940 г

Рольф Цинкернагель (Zinkernagel), р. 1944

За работы по механизму распознавания вирусов Т лимфоцитами клетками и установление роли молекул МНС в Т-клеточном распознавании («чужое в контексте своего»).

Основные достижения иммунологии

• Созданы вакцины для профилактики инфекционных заболеваний • Решена проблема переливания крови • Решена проблема резус - конфликта плода и матери • Решены многие проблемы в трансплантологии • Разработаны иммунологические методы диагностики, профилактики и лечения различных заболеваний • Получены лечебные сывороточные препараты

Иммунопатология – раздел иммунологии, изучающий заболевания, которые возникают в результате избытка, недостатка или отсутствия иммунных реакций.

Виды иммунопатологических состояний:

1. Иммунодефицитные состояния (ИДС).

2. Аллергические реакции.

3. Аутоиммунные процессы.

Иммунодефицит – нарушение иммунологической реактивности,

обусловленное выпадением одного или нескольких компонентов иммунного аппарата или тесно взаимодействующих с ним неспецифических факторов, и как следствие нарушение способности к нормальному иммунному ответу на разные антигены.

Классификация иммунодефицитных состояний

Первичные (врождённые) ИДС связаны с генетическим блоком развития иммунной системы в онтогенезе, с предетерминированным нарушением процессов пролиферации и дифференциации иммунокомпетентных клеток. Вторичные (приобретённые) ИДС формируются под действием экзогенных факторов на уровне фенотипа. Возникают вследствие нарушений иммунорегуляции, связанных с перенесёнными инфекциями, травмами, лечебными воздействиями и т. д.

Аллергия (греч. аllos – другой, ergon – действие) (гиперчувствительность) – это состояние повышенной чувствительности организма к определенным антигенам, возникающее при изменении его реактивности.

Аллергия – это феномен, обладающий основным свойством всех иммунологических реакций – специфичностью (возникает на строго определенные факторы), которая развивается при повторном контакте с аллергеном.

«Забарьерные» органы – это органы, антигены которых в силу анатомических обстоятельств не контактируют с клетками иммунной системы, либо образуются в такой период онтогенеза, когда формирование естественной толерантности уже закончилось (головной мозг, передняя камера глаза, роговица, хрусталик, сетчатка, стекловидное тело, семенные канальца яичек, фолликулы щитовидной железы, подкожная жировая клетчатка, волосяные луковицы, рубцовая ткань). Эти антигены называют секвестрированными.

Аутоиммунные процессы – это состояния, при которых происходит выработка аутоантител или накопление клона сенсибилизированных лимфоцитов к антигенам собственных тканей организма. Аутоиммунные реакции развиваются в норме у здоровых лиц и при патологических процессах. Они протекают непрерывно, их действие сводится к устранению отмирающих, стареющих клеток. Аутоиммунные болезни (аутоаллергия) – это аутоиммунные реакции с забарьерными антигенами, когда они играют главную роль в патогенезе болезни.

Современные методы иммунодиагностики.

Группы лабораторных методов

иммунодиагностики.

Иммунодиагностика – важнейшая часть современной клинической иммунологии Её основными задачами являются • Выявление нарушенного звена в стройной системе функционирования иммунной системы

•Анализ этиологии , патогенеза, прогноз возможного обострения, выбор средств иммунокоррекции

•Оценка эффективности проводимой терапии

Иммунодиагностика – это решение двух вопросов:

Изменена ли иммунологическая реактивность организма?

Если она изменена, в чем выражено это изменение и в какой степени?

Методы исследования иммунологической реактивности: • оценка уровня естественной резистентности; • оценка уровня иммунного статуса.

I. Исследование клеточных факторов неспецифической резистентности. 1. Определение бактерицидной активности кожи путем посевов-отпечатков по

методу Клемпарской (N>95%). 2. Определение фагоцитарной активности лейкоцитов. Фагоцитарный показатель (N=79%). Фагоцитарный индекс (N=1,3-3,0, для частиц латекса=10,2). Завершенность фагоцитоза. НСТ-тест – способность фагоцитирующих клеток (супероксидные радикалы)

восстанавливать бесцветный реактив нитросиний тетразоль в краситель, окрашивающий активную клетку в синий цвет (N=48-80%).

II. Исследование гуморальных факторов неспецифической резистентности: уровень комплемента в сыворотке крови; содержание лизоцима в слюне или сыворотке крови; титры сывороточных β – лизинов; С-реактивный белок в сыворотке крови; сывороточный интерферон.

Оценка уровня естественной резистентности

I. Исследование Т-системы иммунитета. 1. Количественное определение Т-лимфоцитов в реакции розеткообразования с бараньими эритроцитами (ЕРОК)

(N=50-76%). Розеткой считается лимфоцит, прикрепивший не менее 3 эритроцитов.

по кластерам дифференцировки CD-2 и CD-3 с диагностическими меченными моноклональными антителами в непрямых вариантах реакции иммунофлюоресценции (РИФ) и иммуноферментного анализа (ИФА).

Оценка иммунного статуса

Т-лимфоцит

Эритроциты барана

I. Исследование Т-системы иммунитета.

2. Определение CD4+ и CD8+ лимфоцитов и их соотношения

в непрямой РИФ с моноклональными антителами.

(NCD4+=31-46% всех Т-лимфоцитов, а NCD8+=30-35%.

Соотношение CD4+ : CD8+ = 1,0:2,2 – 1,0:1,5)

3. Функциональная активность Т-лимфоцитов реакция бластной трансформации (РБТ) (N=20-100%); цитотоксическая функция Т-клеток в реакциях с клетками-мишенями; реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ).

Оценка иммунного статуса

II. Исследование В - системы иммунитета. 1. Количественное изучение В-лимфоцитов в реакции розеткообразования с эритроцитами мышей (ЕАРОК); в реакции розеткообразования с бараньими эритроцитами,

сенсибилизированными антителами и комплементом (ЕАС-РОК) (N=10-20%);

по кластерам дифференцировки CD-19, 20, 22 в непрямой РИФ и ИФА. 2. Определение функциональной активности В-лимфоцитов РБТ; уровень нормальных антител в реакции агглютинации (РА) с

эритроцитами барана и с микробными антигенами; содержание иммуноглобулинов классов G, М, А методом Манчини

(реакция преципитации в геле), непрямым ИФА и радиоиммунным анализом (РИА).

N IgM=109 МЕ/мл (0,5 – 1,9 мг/мл) N IgG=233 МЕ/мл (8,0 –16,0 мг/мл) N IgA=147 МЕ/мл (1,4 – 4,2 мг/мл)

Оценка иммунного статуса

1. Оценка состояния иммунной системы (оценка иммунного статуса).

2. Серотипирование бактериальных и вирусных культур, выделенных из организма человека.

3. Серодиагностика инфекционных болезней. 4. Выявление иммунопатологических состояний. 5. Определение состава и характеристики тканей

человека: групп крови, Rh-фактора, HLA антигенов. 6. Выявление в организме человека или во внешней

среде любых веществ, обладающих антигенными свойствами (гормонов, ферментов, ядов, лекарств, наркотических средств).

Практическое использование методов исследования иммунной системы

1. 2 уровня оценки 2. Связь количественных показателей и функциональной активности 3. Связь показателей иммунного статуса с клиническим течением заболевания 4. Учёт индивидуальной иммунореактивности 5. Сравнение индивидуальных показателей с

показателями нормы 6. Решение вопроса о необходимости

иммунокоррекции 7. Иммунологический мониторинг (наблюдение в

динамике за показателями иммунного статуса)

Принципы оценки иммунного статуса

Оценка иммунного статуса

I этап – клиническая долабораторная диагностика иммунодефицитных и других иммунопатологических состояний:

•иммунологический анамнез (частота инфекционных заболеваний, характер их течения, выраженность температурной реакции, наличие очагов хронической инфекции)

•клинический анализ крови (содержание лейкоцитов, в т.ч. лимфоцитов, моноцитов, сегментоядерных)

•результаты бактериологического (вирусологического) и серологического исследований на бактерио- (вирусо-) носительство

1 – ориентировочный:

обязательный

выявляет «грубые» дефекты иммунной системы

включает простые тесты, может быть выполнен в любой клинической лаборатории

2 – аналитический:

определяет в каком звене и на каком этапе есть нарушение

включает более сложные тесты

требует наличия специального оборудования, специалистов и м. б. выполнен только в иммунологической лаборатории

Уровни оценки иммунного статуса

Если выявлены нарушения на 1-ом уровне или нет нарушений, но есть клинические проявления, то

Общее число лимфоцитов

Содержание В-лимфоцитов (относительное и абсолютное)

Концентрация IgG, IgA, IgM в сыворотке

Содержание Т-лимфоцитов (относительное и абсолютное)

Прямые методы оценки фагоцитоза

Общая гемолитическая активность системы комплемента

ИФА – ВИЧ

Тесты 1 уровня:

1. По В-системе лимфоцитов:

Субпопуляции В-лимфоцитов

Субклассы Ig (IgG1-4, IgМ1-3, IgA1-2)

Пролиферативная активность (РБТЛ) на В-митогены

Антителопродуцирующая активность in vitro

Способность отвечать на вакцинацию выработкой АТ

Тесты 2 уровня:

2. По Т-системе лимфоцитов:

CD4+ и CD8+ субпопуляции, их соотношение (норма - 2,0)

Если > 4,0 - активация (аутоиммунные процессы; аллергия) Если < 1,0 - супрессия (хр. инфекции, в т. ч. СПИД; опухоли)

Пролиферативная активность (РБТЛ) на Т-митогены (ФГА)

Цитотоксическая активность Тл

Продукция цитокинов (ИЛ-2,3,4,5,6 др.)

Внутрикожные пробы на митогены и анамнестические антигены

3. По фагоцитозу: Непрямые методы – расшифровка отдельных этапов: - хемотаксис - опсонизация - адгезия - бактерицидная активность - метаболическая активность

4. По системе комплемента: Комплементарный профиль: количественное содержание и функциональная активность отдельных компонентов Уровень фрагментов деградации белков С: С3а, С5а, С4а и др.

Иммунодефицитные состояния (ИДС) – это состояния, характеризующиеся снижением активности или неспособностью организма к эффективному осуществлению реакций клеточного и/или гуморального звена иммунитета.

Иммунодефицитные состояния (ИДС)

1. В-клеточные – 50 %

2. Т-клеточные – 30 %

3. Комбинированные (В- и Т-) – 10 %

4. Дефекты фагоцитоза – 8 %

5. Дефекты системы С – 2 %

Структура первичных ИДС

Врожденные (генетические или эмбриопатии) дефекты иммунной системы. В зависимости от уровня нарушений и локализации дефекта они бывают:

гуморальные или антительные — с преимущественным поражением системы В-лимфоцитовХ-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона)

Гипер-IgM синдром делеция генов тяжелых цепей иммуноглобулинов дефицит k-цепей селективный дефицит субклассов IgG с или без дефицита IgA дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов общая вариабельная иммунная недостаточность дефицит IgA

Первичные ИД

синдром Ди Джоржи

первичный дефицит CD4 клеток

дефицит CD7 Т-клеток

дефицит ИЛ-2

множественная недостаточность цитокинов

дефект передачи сигнала

Клеточные

синдром Вискотта-Олдрича атаксия-телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар) тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Х-сцепленная с полом аутосомно-рециссивная

дефицит аденозиндезаминазы дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы дефицит молекул II класса МНС (синдром лысых лимфоцитов) ретикулярная дизгенезия дефицит CD3γ или CD3ε дефицит СD8 лимфоцитов

Комбинированные

наследственные нейтропении инфантильный летальный агранулоцитоз (болезнь Костмана) циклическая нейтропения семейная доброкачественная нейтропения дефекты фагоцитарной функции хроническая гранулематозная болезнь

Х-сцепленная аутосомно-рециссивная

дефицит адгезии лимфоцитов I типа дефицит адгезии лейкоцитов 2 типа дефицит глюкозо-6-дегидроегназы нейтрофилов дефицит миелопероксидазы дефицит вторичных гранул синдром Швахмана

Дефекты фагоцитоза

частые инфекции дыхательных и мочевыводящих путей

упорные расстройства пищеварения,

хронический генерализованный кандидоз кожи и слизистых оболочек полости рта, пищеварительного тракта. Кандидозное поражение может выявляться в первые месяцы жизни в виде стоматита, дерматита, реактивной гиперплазии аденоидной ткани миндалин, лимфатических узлов, отмечается высокая интенсивность кариеса, бронхолегочная патология, фурункулез, в слюне повышено содержание секреторных IgA.

Cледует отметить, что CD8 Т-лимфоциты осуществляют иммунологический надзор за внутренней средой, обеспечивая, в частности, элиминацию клеток, подвергшихся онкогенной трансформации. В случае недостаточности Т-системы лимфоцитов возникает онкогенноопасная ситуация.

ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета.

Возникает при гипо- и аплазии вилочковой железы и паращитовидных желез. Заболевание обусловлено нарушением эмбриональной дифференцировки эпителия в области 3-го и 4-го глоточных карманов. Число лимфоцитов в периферической крови значительно снижено. Синтез гуморальных антител не нарушен, но отмечается дефект в дифференцировке стволовых клеток в Т-лимфоциты. У детей с синдромом Ди Джорджи не отторгаются кожные трансплантаты, отсутствуют реакции ГЗТ. Заболевание проявляется в периоде новорожденности (гипокальциемия, судороги, признаки кандидомикоза, инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, упорные расстройства

пищеварения).

Синдром Ди Джорджи

Лейкопеническая - развивается вследствие подавления процессов пролиферации и созревания моноцитов (ионизирующее излучение, ряд токсинов, цитостатики и др.) либо в результате наследственной блокады деления и дифференцировки, например миелоидной стволовой клетки.

ИДС с поражением системы фагоцитоза

количества В-л, нарушение ГИО,

отсутствие или синтеза Ig: Агаммаглобулинемия (б-нь Брутона)

Гипогаммаглобулинемия

Дисгаммаглобулинемии

Проявления:

чувствительность к инфекциям,

вызываемым внеклеточными паразитами

В-клеточные ИДС -

недоразвитие тимуса и паращитовидных желез,

количества и нарушение дифференцировки Тл,

отсутствие или КИО:

Аплазия или гипоплазия тимуса (синдром Ди Джорджи)

Синдром Незелофа

Недостаточность аденозиндезаминазы

Проявления:

хр. бактериальные, вирусные и грибковые инфекции

опухоли

Т-клеточные ИДС -

Тяжёлый комбинированный ИДС

Синдром Луи Бар

Синдром Вискотт-Олдрича

Проявления: организмы нежизнеспособны, погибают в раннем возрасте

Комбинированные ИДС:

Недостаточность ферментов нарушение бактерицидной и переваривающей активности

Нарушения хемотаксиса

Недостаточность опсонирующих факторов

Недостаточная экспрессия рецепторов (С3в, Fc- и др.) на фагоцитах

Проявления: чувствительность

к гноеродным микроорганизмам

Дефекты фагоцитоза:

Дефицит некоторых компонентов: - С 1, 4, 2 – аутоиммунные заболевания

- С 3, 5 – рецидивирующие пиогенные заболевания

- С 6, 7, 8 – менингококковая и

гонококковая инфекции

Дефицит С1-ингибитора –

наследственный ангионевротический отёк

Дефекты комплемента:

Инфекционные заболевания: - вирусные (СПИД) - бактериальные - протозойные - гельминтозы

Соматические заболевания

печени, почек, поджелудочной железы

Опухоли иммунной системы

Гормональный дисбаланс

Образ жизни (условия труда, быта, питание и др.)

Экологические факторы Приём лекарственных препаратов:

- иммунодепрессантов - некоторых антибиотиков

Причины вторичных ИДС

Т-система

- общего числа Тл - и дисбаланс субпопуляций

В-система

- Вл как правило, активированы - дисгаммаглобулинемия

Фагоцитарная система страдает не всегда

Система комплемента

изменяется комплементарный профиль

Вторичные ИДС

группа патологических состояний характеризуется агрессией ИС

против собственных клеток, их фрагментов

или отдельных белков

Аутоиммунные болезни (АБ)

АБ страдает 6-8% населения Около 2/3 всех больных – женщины, 20-40 лет

Аутоиммунный процесс возникает спонтанно

(инициирующие факторы и события неизвестны) Риск развития АБ связан с: - некоторыми генами ГКГС (А1, В8, В27 (СКВ), DR3, DR4)

- факторами внешней среды

1. Развитие иммунного ответа к АГ собственных тканей

2. Иммунологические механизмы повреждения тканей –

реакции гиперчувствительности:

- ГНТ 2-го типа (комплемент-зависимая цитотоксичность) - ГНТ 3-го типа (иммунокомплексные реакции) - ГНТ 4-го типа (Т-клеточноопосредованные реакции)

3. Интенсивность иммунологических реакций

и доминирующий тип повреждения

определяют клиническое течение и основные симптомы АБ

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНЕЙ ПРИ АБ

1. Нарушение гистогематического барьера в результате травмы (глаза) или инфекции (воспаление яичка при эпид. паротите)

и выход тканевых АГ забарьерных органов (ЦНС, щитовидной железы, яичников, хрусталика), к которым не вырабатывается естественная ИТ

2. Отмена естественной ИТ с помощью модифицированных АГ или иммунокомпетентных клеток: - появление «запрещённых» клонов Лф (мутации, лимфопролиферативные заболевания) - дерепрессия клонов Лф к собственным АГ - продукции блокирующих АТ

Причины АБ

3. Аномальная антигенная стимуляция: - антигенная мимикрия: на поверхности МИО представлены

перекрёстные АГ, схожие с АГ хозяина - изменение структур организма вирусами, лекарственными

препаратами - перекрёстные реакции идиотипов АТ

4. Бактериальные и вирусные инфекции:

- поликлональная активация Т- и Вл

повреждение собственных тканей

- модификация антигенного состава клеток человека 5. Повреждение тканей и клеток 6. Дисбаланс цитокинов Tх1 или Tх2 типа 7. Недостаточность Т-супрессорной регуляции: Т-с в норме сдерживают ИО на аутоАГ

Сенсибилизация организма

Индукция клонов Вл, синтез и связывание

аутоантигенспецифических Ig M, G, A, E

Индукция клонов провоспалительных Тл

Активация лейкоцитов (Нф, Эф)

Свойства аутоАГ:

АутоАГ – собственные АГ организма,

воспринимаются ИС как чужеродные, индуцируют образование аутоиммунных Ат

и аутореактивных клонов лимфоцитов

АутоАТ

Органоспецифические направлены против конкретного АГ специализированной ткани органа: - поверхностным рецепторам клеток - биологически активным молекулам (гормонам) - специфическим тканевым АГ (белкам базальной мембраны)

Органонеспецифические

направлены против: - АГ многих тканей и клеток - одно- и двуцепочечной ДНК

АутоАТ – АТ, специфически реагирующие

на определённые молекулы (АГ) клеток и тканей собственного организма

Физиологическая роль аутоАТ

«Мусорщики» организма

Регуляторы иммунного ответа

Патологическая роль аутоАТ

АутоАт – причина развития воспаления, повреждения клеток и тканей: - аутоАт против клеток крови вызывают их повреждение - комплемент, фиксированный на клетке, стимулирует воспаление

- антирецепторные аутоАт блокируют или специфическую функцию

клеток

- аутоАт к внеклеточным АГ индуцируют воспалительные реакции II и III типов ГНТ

Уровень аутоАт в организме и формируемых ими иммунных

комплексов определяют степень активности и тяжести

иммунопатологического процесса

Суперантиген — антиген, способный вызывать массовую неспецифическую активацию Т-лимфоцитов. Все известные на сегодняшний день суперантигены имеют белковую природу и являются продуктами патогенных микроорганизмов (бактерий, микоплазм) и вирусов.

САГ стимулируют сильный первичный иммунный ответ распознавание САГ рецептором Тл не рестриктировано по молекулам

HLA САГ связываются с молекулами HLA без предшествующего процессинга

АГ

активация Тл и Мф сопровождается секрецией цитокинов (цитокиновый «взрыв»)

стимулируются обе популяции Тл (CD4+ и CD8+)

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СУПЕРАНТИГЕНОВ (САГ)

СХЕМА РАЗВИТИЯ АБ ПРОВОЦИРУЮЩИЕ

ИММУНОТРОПНЫЕ

ФАКТОРЫ (биологические,

физические, химические)

ИММУННАЯ СИСТЕМА

МАКРООГРАНИЗМА

ТКР

Тл

HLA гены

АПК

Антиген

(аутоАг)

ЛОКАЛЬНОЕ

ИЛИ

СИСТЕМНОЕ

ВОСПАЛЕНИЕ

ПОВРЕЖДЕНИЕ ТКАНЕЙ

Вл / или /

Т-л

Цитотоксичность

и воспаление (цитокины)

Аутореактивные клоны

CD4+ и CD8+ Т-л Аутореактивные

клоны В-л

Цитотоксичность

и воспаление

(аутоАТ+ комплемент) АПОПТОЗ

КЛИНЧЕСКАЯ ФОРМА

АУТОИММУННОГО

ЗАБОЛЕВАНИЯ

Гены

Гены

Аутоантиген

ы Гены

АБ развиваются, когда аутореактивные Т- и В-лимфоциты в достаточной мере

активированы или гиперактивированы для развития выраженных и пролонгированных воспалительных реакций

1. Органоспецифические – преимущественная локализация процесса в определённых органах: - эндокринных железах: щитовидной (тиреоидит Хашимото), поджелудочной (сахарный диабет), надпочечники, семенники, яичники - коже (дерматит) - ЖКТ (колит) - клетках крови (гемолитическая анемия) - НС (полиневрит) - глазах (увеит) - сердце (миокардит) - почках (гломерулонефрит)

2. Органонеспецифические (системные) – связаны с появлением АТ к белкам крови, ДНК; распространяются на многие органы и системы: - системная красная волчанка (СКВ) - ревматоидный артрит

Классификация АБ по локализации процесса

Основные формы органоспецифических АБ ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛЕКУЛЫ МИШЕНИ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Болезнь Адиссона АТ к клеткам надпочечников продукции глюкокортикостероидов, сла-бость, нарушения ЖКТ

Болезнь Грейвса (гипертиреоидизм)

АТ к рецептору тироидстимули-рующего гормона

уровня гормона в крови, сердцебиение, аппетит, веса

Болезнь Хашимото Ат и CD4+ клетки к тироидным клеткам и белкам

нарушение синтеза тироидных гормонов

Инсулинзависимый сахарный диабет

CD4+ Т-л и АТ к β-клеткам подже-лудочной железы

разрушение β-клеток, сахара в крови и моче, кетоз, конвульсии и кома

Ревматоидный артрит

АТ к IgG, соединительной ткани суставов

артрит, боль, нарушение подвижности

Первичный билиарный цирроз

цитотоксические Тл, АТ к билиар-ным эпителиоцитам; антимитохон-дриальные АТ; антинуклеарные АТ

цирроз печени

Хронический активный гепатит

CD4+ и CD8+ клетки в печени воспаление, повреждение

Болезнь Крона CD4+ клетки, Вл, Мф, Нф гранулематозное заболевание

Пернициозная анемия

АТ к белку, связывающему витамин В12 в кишечнике

нарушение образования эритроцитов, ане-мия

Аутоиммунный миокардит

АТ к АГ кардиомиоцитов миокардит, нарушение ритма сердца

Тяжелая миастения АТ к рецептору для ацетилхолина слабость мышц и параличи

Рассеянный склероз

CD4+ и CD8+ Tл и АТ к миелину и протеолипину в ПНС и ЦНС

повреждение миелиновой оболочки нейро-нов; нарушение движений, дефекты речи,

Инфекционные Неинфекционные

Вирусы Лекарства Вирусы гриппа Кокаин Вирус эпид. паротита Ацетаминофен ВИЧ Литий Энтеровирусы Катехоламины Вирусы гепатита Доксарубицин Вирусы герпеса Гиперчувствительная реакция к лекарствам Вирус натуральной оспы Химические агенты Аденовирусы Свинец

Бактерии Мышьяк Стрептококки СО Менингококки Укусы животных Легионеллы Физические агенты Сальмонеллы Радиация Коринебактерии дифтерии Гипотермия Актиномицеты Гиперпирексия Микобактерии туберкулёза Системные заболевания Клостридии Системная красная волчанка Бруцеллы Другие коллагенные васкулярные болезни

Спирохеты Саркоидоз Риккетсии Болезнь Кавасаки Грибы

Аспергиллы Бластомицеты Криптококки Кандиды Гистоплазмы

Простейшие

ЭТИОЛОГИЯ АУТОИММУННОГО МИОКАРДИТА

Основные формы органонеспецифических АБ

ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛЕКУЛЫ

МИШЕНИ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Системная красная волчанка

АТ к ДНК, гистонам, рибо-сомам, лейкоцитам и тромбоцитам

сыпь на коже, артрит, гломерулонефрит

Ревматическая лихорадка

АТ к кардиомиоцитам, ин-дуцированные АГ стрепто-кокков

миокардит, повреждение клапанов, лихорадка, артрит, поражение кожи

Склеродермия антинуклеарные АТ, АТ к клеткам сердца, лёгких, почек

системное заболевание, нарушение функции органов

1. Определение уровней аутоАТ в сыворотке крови

2. Определение циркулирующих и фиксированных иммунных комплексов

3. Определение продукции эффекторных и регуляторных

цитокинов

4. Пролиферативный и цитотоксический ответ Т-

лимфоцитов

5. Иммуногенотипирование – гены HLA, ФНО, комплемента

ИММУНОДИАГНОСТИКА АУТОИММУННЫХ СОСТОЯНИЙ

1. СИСТЕМНАЯ ИММУНОСУПРЕССИЯ ( ИО против собственных тканей):

Иммунодепрессанты (кортикостероиды, азотиоприн) Плазмоферез для удаления из крови ЦИК Цитокины для регуляции функции Тл (ИЛ4, ИЛ10) Моноклональные АТ против CD18, CD44, CD40L, ФНО Иммуноглобулины для в/в введения для нейтрализации аутоАТ

2. ИНДУКЦИЯ ЕСТЕСТВЕННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ Т-лимфоцитов НА ТКАНЕВЫЕ АГ АТ против CD4+ Тл

3. МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ИКК (избирательная иммунорегуляция): Лазароиды Циклоспорин А Блокаторы ионных каналов

ПОДХОДЫ К ИММУНОТЕРАПИИ АБ