Лекарственно индуцированные поражения...
Transcript of Лекарственно индуцированные поражения...
Лекарственно-индуцированные поражения
печени
Наталья Валерьевна Бакулина д.м.н., профессор кафедры терапии и клинической фармакологии
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Вопрос:
Что может вызвать побочное
действие - лекарственное
поражение печени?
Антибактериальные препараты Противотуберкулезные Противоопухолевые препараты НПВП, парацетамол Анаболические стероиды БАДы и лекарственные травы
Все выше перечисленное
*НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
*БАД – биологически активные добавки
Что в фокусе дискуссии
1. Побочные действия лекарств, безопасность
2. Лекарственно-индуцированные поражения
печени (ЛИПП): общие положения.
Эпидемиология. Патогенез.
3. Диагностика ЛИПП. Классификация ЛПП.
4. Лечение ЛИПП
Кому повезет?
адаптировано по: A pharmacogenomics database of associations between human leukocyte antigens and adverse drug reactions, www.pgx.fudan.edu.cn,
12.11.2016
Оптимальный ответ на препарат
лекарство травы БАД
Нежелательные реакции
Классификация НЛР
Тип А
фармакологические
80-91%
прогнозируемые
дозозависимые
Тип В
реакции
гиперчувствительности
9-20%
непрогнозируемые
дозонезависимые
Böhm R, Cascorbi I. Pharmacogenetics and Predictive Testing of Drug Hypersensitivity Reactions. Frontiers in Pharmacology. 2016;7:396
Причины 1. изменение дозы или
фармакокинетики изменения фармакодинамики и
токсикодинамики
2. изменение мишени
действия
HLA-ассоциированные реакции
Распределение НЛР
A pharmacogenomics database of associations between human leukocyte antigens and adverse drug reactions, www.pgx.fudan.edu.cn, 12.11.2016
Гепатотоксичность
6%
Кожные проявления
71%
Агранулоцитоз или
гранулоцитопения
11%
Астма
8%
Гепатит
1%
Что в фокусе дискуссии
1. Побочные действия лекарств, безопасность
1. Лекарственно-индуцированные поражения
печени (ЛИПП): общие положения.
Эпидемиология. Патогенез.
2. Диагностика ЛИПП. Классификация ЛПП.
3. Лечение ЛИПП
Поражения печени ксенобиотиками
Drug-induced liver injury
(DILI)
Лекарственно-индуцированные поражения печени
(ЛИПП)
Herbal and dietary supplements
(HDS DILI)
Фито- и БАД-индуцированные поражения печени
(Фито/БАД-ИПП)
Chalasani N. P. at al.ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol. 2014
Jul;109(7):950-66
фармакологическое повреждение (тип А)
идиосинкразия - идиосинкратическое (тип В)
Böhm R, Cascorbi I. Pharmacogenetics and Predictive Testing of Drug Hypersensitivity Reactions. Frontiers in Pharmacology. 2016;7:396
Тип ЛИПП % госпитальная
летальность, %
летальность в
первые 90 дней, %
Острый гепатит
(Л71.2)
33,5 2,2 17,3
Неклассифицируемый непатит
(Л71.5)
27,3 2,7 19,5
Некроз печени
(Л71.1)
25,6 4,2 21,7
Холестаз
(Л71.0)
5,3 6,1 24,0
Хронический персистирующий
гепатит (Л71.13)
0,5 3,5 24,1
Частота развития различных
вариантов ЛИПП, летальность
n=589
Sobhonslidsuk A, Poovorawan K, Soonthornworasiri N, Pan-ngum W, Phaosawasdi K. The incidence, presentation, outcomes, risk of mortality and economic
data of drug-induced liver injury from a national database in Thailand: a population-base study. BMC Gastroenterology. 2016;16:135.
(Национальная база данных Тайланда)
Острая печеночная
недостаточность
Передозировка парацетамола
(чаще - суицид, реже - для обезболивания, особенно в комбинации
с опиоидами, на фоне приема алкоголя)
EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failureq European Association for the Study of the Liver Journal
of Hepatology 2017 vol. 66 j 1047–1081
Факторы, влияющие на
выживаемость при ЛИПП
Sobhonslidsuk A, Poovorawan K, Soonthornworasiri N, Pan-ngum W, Phaosawasdi K. The incidence, presentation, outcomes, risk of mortality and economic
data of drug-induced liver injury from a national database in Thailand: a population-base study. BMC Gastroenterology. 2016;16:135.
ацетаминофен
не-
ацетаминофен
кум
ул
яти
вная в
ыж
иваем
ость
дни
кум
ул
яти
вная в
ыж
иваем
ость
кум
ул
яти
вная в
ыж
иваем
ость
без цирроза
цирроз
возраст ≥60 лет
возраст <60 лет
Препарат Коморбидность: цирроз Возраст
дни дни
категория
препарата
общее число число препаратов
n=671
число препаратов летальный
исход
A 48 ✔✔
B 76 ✔✔
C 96 ✔
D 126 ✔
E 318
LiverTox. [(accessed on 11 Nov 2016)]; Available online: http://livertox.nlm.nih.gov.
Björnsson ES. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Teschke R, Andrade RJ, eds. International Journal of Molecular Sciences.
2016;17(2):224.
Категории вероятности
гепатотоксичности препарата Drug-induced liver injury – DILI
Лекарственно-индуцированное поражение печени - ЛИПП
Гепатотоксичные препараты категория А
1. Allopurinol
2. Amiodarone
3. Amoxicillin-clavulanate
4. Anabolic steroids
5. Atorvastatin
6. Azathioprine/6-MСР
7. Busulfan
8. Carbamazepine
9. Chlorpromazine
10. Contraceptives
11. Dantrolene
12. Diclofenac
13. Didanosine
14. Disulfiram
15. Efavirenz
16. Erythromycin
17. Floxuridine
18. Flucloxacillin
19. Flutamide
20. Gold salts
21. Halothane
22. Hydralazine
23. Ibuprofen
24. Infliximab
25. Interferon alpha/Peg
26. Interferon beta
27. Isoniazid
28. Ketoconazole
29. Methotrexate
30. Methyldopa
31. Minocycline
32. Nevirapine
33. Nimesulide
34. Nitrofurantoin
35. Phenytoin
36. Propylthiouracil
37. Quinidine
38. Pyrazinamide
39. Rifampin
40. Simvastatin
41. Sulfamethoxazole/TМР
42. Sulfazalazine
43. Sulfonamides
44. Sulindac
45. Telithromycin
46. Thioguanine
47. Ticlopidine
48. Valproate
LiverTox. [(accessed on 11 Nov 2016)]; Available online: http://livertox.nlm.nih.gov.
Björnsson ES. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Teschke R, Andrade RJ, eds. International Journal of Molecular Sciences.
2016;17(2):224.
81% >100 случаев ЛИПП
98% >1 случая с летальным
исходом
Топ-5 в лекарственно-
индуцированном поражении печени
реальная клиническая практика
Испанский регистр Американский регистр Регистр Исландии
Björnsson ES. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Teschke R, Andrade RJ, eds. International Journal of Molecular Sciences.
2016;17(2):224.
Патогенез ЛИПП
детоксикации -
конъюгации с
глутатионом
гомеостаз кальция
блокада метаболитами
транспортных помп или актина
вокруг желчных канальцев, нарушение экскреции желчи
Godoy P, Hewitt NJ, Albrecht U, et al. Recent advances in 2D and 3D in vitro systems using primary hepatocytes, alternative hepatocyte sources and non-
parenchymal liver cells and their use in investigating mechanisms of hepatotoxicity, cell signaling and ADME. Archives of Toxicology. 2013;87(8):1315-
1530.
митохондриальная
токсичность
по гаптеновому механизму запуск
гуморальных или клеточных
иммунных реакций
иммунное
повреждение
исходным ЛП
повышение чувствительности
рецепторов к TNF, усиление
ответа на стимуляцию и
апоптоз
Что в фокусе дискуссии
1. Побочные действия лекарств, безопасность
1. Лекарственно-индуцированные поражения
печени (ЛИПП): общие положения.
Эпидемиология. Патогенез.
2. Диагностика ЛИПП. Классификация ЛПП.
3. Лечение ЛИПП
ЛИПП – диагноз исключения
EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failureq European Association for the Study of the Liver Journal
of Hepatology 2017 vol. 66 j 1047–1081
Лекарственный анамнез!!!
(evidence level III, grade of recommendation 2).
Парацетамол: клинические особенности ЛИПП и
острой печеночной недостаточности
• очень высокий уровень аминотрансфераз (>10 000 ммоль/л)
• низкий уровень билирубина
• повышение МНО (при тяжелых поражениях)
• быстрое прогрессирование заболевания
• ацидоз
• повышение лактата
• гипогликемия
• почечная недостаточность
(уровень доказательств II-2, класс рекомендаций 1)
EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failureq European Association for the Study of the Liver Journal
of Hepatology 2017 vol. 66 j 1047–1081
Диагностика ЛИПП
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journ. of Hepatology, 51 (2009) 237–267. ACG Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury . Am J Gastroenterol. advance online publication, 17 June 2014;
Диагностические инструменты:
Диагностический минимум: АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, билирубин, МНО, клинический анализ крови, УЗИ
ЛИПП – диагноз исключения (исключены вирусные гепатиты, алкогольные, обструктивные заболевания желчевыводящих путей, опухоли, ишемический, аутоиммунный гепатит и др.).
Специфические диагностические тесты разработаны лишь для некоторых препаратов
Лекарственный анамнез
Доминирующий тип поражения (R-value)
Оценочные шкалы для становления взаимосвязи между приемом препарата и развитием поражения печени:
RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method)
DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network)
Maria & Victorino (M & V) и др.
Оценить прогноз и риск неблагоприятного исхода (Правило Хайя)
livertox.nih.gov – интернет-ресурс с базой данных лекарств для оценки вероятности ЛИПП
*Пункционная биопсия (ПБП) не требуется, если ЛИПП доказано и происходит восстановление печеночных проб в течение 6 мес; ПБП может потребоваться в случае тяжелого и прогрессирующего течения, для диф.диагностики между лекарственным и аутоиммунным поражением
Типы ЛИПП Тип поражения Лабораторные критерии
1. Измененные печеночные
показатели (дисфункция)
Любое превышение < 2 ВГН (АЛТ, АСТ, ЩФ,
протромбин)
2. По точке приложения:
2.1. Гепатоцеллюлярное
↑ АЛТ > 2 ВГН изолированно или
R > 5
2.2. Холестатическое ↑ ЩФ > 2 ВГН изолированно или
R < 2
2.3. Смешанное R > 2-5
3. По времени воздействия:
3.1. Острое
↑ АЛТ и ЩФ < 6 месяцев
3.2. Хроническое ↑ АЛТ и ЩФ > 6 месяцев (в 15-20%)
3.3. Фульминантное Развитие печеночной энцефалопатии и
тяжелых нарушений свертывающей системы,
желтухи (дни или недели)
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journ. of Hepatology, 51 (2009) 237–267.
Критерии консенсуса CIOMS - Council for International Organizations of Medical Sciences
Chalasani N. P. at al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol. 2014 Jul;109(7):950-
66
По варианту поражения печени:
R-значение Показатель отношения уровней повышения АЛТ к ЩФ
расчет по формуле:
R=(AЛT/ВГН АЛТ) ÷ (ЩФ/ВГН ЩФ)
R>5 гепатоцеллюлярное
R=2–5 смешанное
R<2 холестатическое
Типы ЛИПП
Chalasani N. P. at al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol. 2014
Jul;109(7):950-66
По скорости развития латентный период
короткий от 3 до 30 дней
средний от 30 до 90 дней
длинный >90 дней
Заключение:
в течение 120 мин. регистрации выделения меченого 13СО2 в выдыхаемом воздухе
кумулятивная доза метаболизированного субстрата составила менее 12% (норма 20-40%).
Нет четкого пика метаболизма на 10-20 минуте, уплощённый тип кривой с медленной
детоксикацией. Обследование выявило выраженное снижение функционального
резерва печени (умеренной-тяжёлой степени). Показано наблюдение в динамике на фоне
лечения.
Клинический пример: Пациент В, 38 лет
13C-метацетиновый-дыхательный тест для оценки функционального резерва печени
Что в фокусе дискуссии
1. Побочные действия лекарств, безопасность
1. Лекарственно-индуцированные поражения
печени (ЛИПП): общие положения.
Эпидемиология. Патогенез.
2. Диагностика ЛИПП. Классификация ЛПП.
3. Лечение ЛИПП
ЛИПП
УДХК
Холестатическое или смешанное поражение
α-карнитин
при поражение печени вальпроевой кислотой
Возможные варианты лечения ЛИПП
Глюкокортикоиды при реакциях ГНТ,
острой печеночной недостаточности
N-ацетилцистеин при поражении печени
парацетамолом
S-аденозилметионин (SAMе) полиморбидность
(АБП, депрессия, НАЖБП)
Силимарин нет доказательств
эффективности
Фолиевая кислота
при поражение печени метотрексатом
Глицирризиновая кислота
гепатоцеллюлярное поражение
Сбалансированные растворы
янтарная кислота+инозин (рибоксин)+метионин+никотинамид
Принципы терапии ЛИПП
Отмена причинного препарата (при АЛТ > 8 ВГН - немедленно)
N-ацетилцистеин (NAС) – антидот при ацетаминофен-индуцированном поражении печени. Рекомендован при легкой степени острой печеночной недостаточности: выживаемость 52% vs. 30% (NAC vs плацебо) без трансплантации печени1
ГКС – препараты выбора при острой печеночной недостаточности2
Применение УДХК может быть эффективно в более 2/3 случаях ЛИПП3
1. Bechmann LP, Jochum C, Kocabayoglu P et al., 2004 2. ACG Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury . Am J Gastroenterol. advance online publication, 17 June 2014;
doi:10.1038/ajg.2014.131 3. Nathwani RA, Kaplowitz N. Drug hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2006;10:207–217.
.
• Образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов ЖКТ, стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию цитотоксичных мицелл
• Уменьшает концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулирует холерез, способствует разрешению внутрипеченочного холестаза.
• Уменьшает насыщенность желчи холестерином - уменьшает литогенный индекс желчи.
• Иммуномодулирующее действие - угнетение экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализация естественной киллерной активности лимфоцитов.
Урсодезоксихолевая кислота
Инструкция по применению Урсосан от 26.02.10, ЗАО "ПРО.МЕД.ЦС"
Урсодезоксихолевая кислота
•Улучшение функции печени (биохимический ответ)
•Снижение некро-воспалительных изменений и стеатоза
(гистологический ответ)
Инструкция по применению Урсосан от 26.02.10
ЗАО "ПРО.МЕД.ЦС"
УДХК (Урсосан)
При токсическом, лекарственном поражениях,
АБП:
10-15 мг/кг в 2-3 приема печени 6-12 мес и более
Инструкция по применению Урсосан от 26.02.10
НЖБП: 13-15 мг/кг в 2-3 приема от 6 мес до
нескольких лет
Базы данных НЛР
Лекарственные поражения печени
HLA-аллельных сочетаний
амоксициллин/клавуланат – 286 флуклоксациллн – 13
тиклопидин – 5
лапатидин - 9
невирапин - 2
люмиракоксиб – 4
HLA-аллели
локус гена A B C DR другие
число в базе 79 162 65 183 16
tanci-kavkaza.ru
Что еще назначить?
Или все же отменить…
Благодарю за внимание!