פרמקוקינטיקה

תרגול לתלמידי רפואה ורפואת שיניים2008דצמבר

Pharmacokinetics

Cp

TIME

MTC

MEC

MTC: Mimimal Tocix ConcentrationMEC: Mimimal Effective Concentration

THERAPEUTIC INDEXTHERAPEUTIC INDEX

קביעת מינון

KeIV bolus

KePer OsAbsorption phase

Pla

sma

con

cen

trat

ion

time

One compartment modelOne compartment model

Q t body

ct plasma

=CONSTANT

One compartment modelOne compartment model

ln Ct2 = ln Ct1 – Ke ( t2 - t1)

ln Ct = ln C0 - Ke.t

1234.06.1

47.0095.0

5.11.3

6.1ln1.1ln

ln

hrKe

t

CKe

Ct = Co/2

t1/2 = ln2/Ke

IV IV

-KelogC

Vd: APPARENT Volume of Distribution

Vd = Dose/Co

t=t0

Vd = Qt/Ct

The hypothetical volume of plasma in which the drug needs to be dissolved to produce the observed plasma concentration

ZERO ORDER ELIMINATION:

THE QUANTITY OF DRUG ELIMINATED FROM THE BODY PER A UNIT OF TIME IS CONSTANT.

FIRST ORDER ELIMINATION:

THE FRACTION OF THE DRUG IN THE BODY ELIMINATED PER A UNIT OF TIME IS CONSTANT.

Zero order – 2 mg/hr

first order – 50% every 3.47 hr

Elimination

IV infusionco

ncen

trat

ion

time

Qin= Css Ke Vd = Css VCL

Css = Qin / VCL

CtC8

=1 - 2 -n

n= number of t1/2

Css

Css= QinVd . Ke

Qinln2 . Vd

= t 12

קצב ההזלפה

Volume of distribution

Constant of elimination

0

100

200

0 2 4 6 8

Cp

NUMBER OF T1/2

50

150

75

175

87.5

187.5

94

194

96

196..………200

98………100

CtC8

=1 - 2 -n

n= number of T1/2

מתן כרוני של תרופה t1/2כל

Cp

TIME

I.V. (bolus injection) Cp

TIMEAUC i.v.

AUC p.o.

BIOAVAILIBILITY=AUC p.o.AUC i.v.

0>BIOAVAILIBILITY<1

P.O.

BIOAVAILIBILTY IS DERERMINED BYBIOAVAILIBILTY IS DERERMINED BY::

FRACTION OF DRUG ABSORBED FROM THE DIGESTIVE SYSTEMFRACTION OF DRUG ABSORBED FROM THE DIGESTIVE SYSTEM ANDAND

FRACTION OF DRUG METABOLIZED IN THE LIVER DURING THE FRACTION OF DRUG METABOLIZED IN THE LIVER DURING THE FIRST PASSFIRST PASS

, ריכוז התרופה IV ק"ג קיבל מנת תרופה 70אדם במשקל אחרי שעתיים וחמש שעות 0.3ug/ml ו- 1.2בסרום היה

.t1/2בהתאמה. מצא את ערך ה-

-1

1212

hr 0.463

1.382Ke

3382.1

3182.02.1

32.1ln3.0ln

)(lnln

Ke

Ke

Ke

ttKeCC tt

hrt

Ket

5.146.0

693.0

2ln

2/1

2/1

שאלות לתרגול אישי 1

t(h)0.250.51361218

Cp(µg/ml)8.217.877.235.153.091.110.4

1

1212

17.02

339.0

2339.0

2978.1639.1

223.7ln15.5ln

)(lnln

hrKe

Ke

Ke

Ke

ttKeCC tt

hrt

Ket

417.0

693.0

2ln

2/1

2/1

LmlVd

mlg

kgkggVd

mlgCo

Co

Co

tKeCoCt

C

DoseVd

3535000

/5.8

50/6000

/5.8

14.20425.01.2ln

25.017.0ln21.8ln

lnln

:C find first we 0

0

במינון IV ק"ג קיבלה מנת תרופה 50אשה במשקל 6mg/kg להלן ריכוזי התרופה בפלסמה כפי שנמדדו .

:בזמנים שונים

t1/2 ו- Vd, Ke. מצא את ערכי א

2

מתי , 4µg/ml של התרופה הוא בריכוז MEC ה-ב.צריכה להינתן המנה הבאה של התרופה?

hrt

t

t

tKeCCt

47.417.0

76.0

17.014.238.1

17.05.8ln4ln

lnln 0

2

4µg/mlמתי ריכוז התרופה ירד ל-

מהתרופה?99.9% ג. בכמה זמן יפונו

hrT

T

T

T

TKeCC tt

4017.0

9.6

17.09.6

17.06.43.2

17.0100ln1.0ln

lnln 12

2

1

122

28.05.1

42.0

5.194.152.1

5.17ln6.4ln

)(lnln1

hrKe

Ke

Ke

ttKeCCtt

hrt

Ket

5.228.0

693.0

2ln

2/1

2/1

3

Number of t1/2

(n)% of Csshr

1502.5

2755

387.57.5

LmgCss

LmgCss

/8875.0

7

/7875.0

hrLVclVcl

hrmgLmg

Vcl

QinCss

/25.6

/50/8

Lhr

hrLVd

Ke

VclVd

2228.0

/25.61

3Vd, Vcl? =

AUC=230 µg×hr/ml

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 2 4 6 8 10 12 14

time (hr)

Cp

(u

g/m

l) 45.0230

105

1052

157152

2

153

IV

rec

rec

AUC

AUCilitybioavailab

hrml

gAUC

4

5

Ke? =

min5.113.4

min50

min50

2/1

n

tt

t

ss

ss

דקות- אז יש 50 בזמן של כ -Cssנצא מנקודת הנחה כי נגיע להתייצבות של ערכי הריכוזים בפלסמה.

3.4

693.099.2

2ln05.0ln

205.0

2195.0

n

n

n

n

n

1

2/1

min06.0min5.11

693.0

2ln

Ke

Ket

= 1- 2-nCt

Css

א.5

min/6.0

min/3/2.5

LVclVcl

mgLmg

Vcl

QinCss

LL

Vd

Ke

VclVd

10min06.0

min/6.01

Vd? = 5.א

דקות לאחר הפסקת 20ב. מה ריכוז התרופה בפלסמה ההזלפה?

LmgC

C

C

C

tKeCCt

/55.1

44.0ln

2.164.1ln

min2006.02.5lnln

lnln

min20

min20

min20

min20

0

מה יהיה ריכוז התרופה בפלסמה 6mg/minג. אם קצב ההזלפה היה דקות מתחילת האינפוזיה?60 ו-40, 20בזמנים

Vcl

QinC ss

הריכוזים יעלו באותו יחס.Qin 2אם נעלה פי לפי

5

7ד. מה המנה שיש לתת על מנת להגיע מיד לריכוז mg/litr?מה קצב ההזלפה הנדרש לשמור על ריכוז זה ?

70mg7mg/L10LDose loading

CoVdDose loading

hrmgmgQin

Vcl

inss

/252min/2.4L/min 0.6

Qin7mg/L

QC

מה צריך להיות קצב 12mg/litr של התרופה הוא MECה. אם ה-האינפוזיה החדש וכמה זמן יידרש להגיע לריכוז זה?

min50min5.113.43.4

/432min/2.7L/min 0.6

Qin12mg/L

QC

2/1

tt

hrmgmgQin

Vcl

inss

5

Loading dose?=

Qin?=

Qin?=

OUTOUT ININ

Cell membraneCell membrane

HA A- + H+ HA A- + H+

B + H+ BH B + H+ BH+ +

HENDERSON-HASSELBACH EQUATION

log10[PROTON ACCEPTOT]

[PROTON DONOR]= pH - pKa

WEAK ACID WEAK BASE

HA A- + H+ B + H+ BH

log10[A-][HA]

pH - pKa =

+

log10]B[]BH +[

pH - pKa =

נניח תרופה המתחלקת בין שני מדורים (למשל, חלל הקיבה והדם).

התרופה מתייננת לפי: א. ההנחה היא שרק הצורה הבלתי מיוננת עוברת דרך קרום התא.

)pKa=10 ) או קינידין (pKa=3 כיצד תעריכו ספיגת חומצה סליצילית (.1 בקיבה הוא pH דרך דופן הקיבה. ה-

1שאלה

.HA H+ + A-

][

][log

donorproton

acceptorprotonpKapH

9

2

10

1

][

][log101

100

110

][

][

2][

][log31

B

B

HA

A

HA

A

קינידין

ח. סליצילית

ב. אחת מהדרכים לטיפול במינון יתר של חומצה סליצילית (אספירין) היא ע"י הזלפת NaHCO3 . גרם הובא מחוסר הכרה לחדר המיון. 150חולה שבלע pH5היה השתן .

מ"ל לדקה. 10 מ"ל ל-1 וזרימת השתן התגברה מ-8 השתן ל-pHלאחר הטיפול עלה השפיע הטיפול על קצב פינוי החומצה הסליצילית, ומדוע? כיצד

1

10

][

][log38

1

100

][

][log35

5

HA

A

HA

A

סדרי גודל3ריכוז האניון ירד ב-

את הסיכוי של ח. סליצילית לחזור לדם. 1000מקטינים פי

2שאלה שתי תרופות שונות ניתנו לחולה בהזרקה תוך ורידית במינונים שונים

בהזדמנויות שונות. בין הזרקה להזרקה חלף לפחות שבוע. רמות התרופות בדם נמדדו מספר פעמים אחר כל הזרקה, וזמן מחצית החיים של כל

תרופה חושב. להלן הנתונים:

מנה (מ"ג)1 תרופה 2תרופה 40 דקות 10 שעות 3.47 60 דקות 15 שעות 3.47 80 דקות 20 שעות 3.47

t1/2 t1/2

מהו סדר סילוק כל אחת מהתרופות, ומדוע?0סדר 1סדר

3שאלה ) מתחלקים בין נוזלי הגוף ועוברים ממברנות -Clיוני כלוריד (

תאים באמצעות נשאים, משחלפים או משאבות. Vd -ליטר.40 הוא נפח כל נוזלי הגוף – כ

מצויים למעשה רק Indocyanine green או Evans blueהצבעים בפלסמה

אחר הזרקתם לוריד, ואינם נקשרים לחלבוני הפלסמה. Vd -ליטר4 הוא נפח הפלסמה – כ

קורטיזול נקשר לחלבוני הפלסמה וכמותו היחסית הנקשרת לרצפטורים תאיים זניחה ביחס לחלקו הקשור לחלבוני

הפלסמה. Vd גדול מנפח נוזלי הגוף כיוון שקורטיזול ליפופילי מאוד וקשור

בצורה מאסיבית לחלבוני הפלסמה של החמרים הללו יחסית לנפח החלוקהVdמה יהיה גודל ה- האמיתי שלהם?

4שאלה propranolol מ"ג של 20 ק"ג ניתנה מנת מבחן בת 60 במשקל 55לחולה בת

דרך הפה, כדי לבחון טיפול נאות ביתר לחץ הדם ממנו סבלה החולה. להלן ריכוזי התרופה החופשית בפלסמה בזמנים שונים לאחר נטילתה.

נכלל התרופה בפלסמה.10%אחוז התרופה החופשית בפלסמה הוא כ-

ng/mlזמן

3.66 דקות5

8.07 דקות10

13.21 דקות15

16.20 דקות30

20.00 שעה1

16.82 שעות2

14.15 שעות3

11.90 שעות4

8.42 שעות6

5.96 שעות8

4.21 שעות10

1.77 שעות15

0.62 שעות20

0.19 שעות28

.א. מהו זמן מחצית החים של התרופה

ב. כמות התרופה הכללית בגוף שעה אחת אחר מ"ג. מהו נפח הפיזור4.8 נטילתה היתה של התרופה?

ג. כמה מהתרופה יש להזריק תוך ורידית על מנת החופשית מ"ג/מ"ל של התרופה 20 לקבל

בפלסמה?

ד. מה מסקנותיכם על הזמינות הביולוגית ( ) של התרופה?

ה. מהו ה- של התרופה?

Vd

bioavailibility

total body clearance

?מהו זמן מחצית החיים של התרופה

hrKe

t

Ke

Ke

ttKeCC

tKeCC

tt

t

4173.0

693.02ln

173.0

82.16ln20ln

)(lnln

lnln

2/1

1212

0

כמות התרופה הכללית בגוף שעה אחת אחר מ"ג. מהו נפח הפיזור4.8נטילתה היתה של התרופה?

lmlng

mlng

C

QVd

p

t 240/20

/108.4 6

כמה מהתרופה יש להזריק תוך ורידית על מנת החופשית נ"ג/מ"ל של התרופה 20לקבל

בפלסמה?

מה מסקנותיכם על הזמינות הביולוגית ) bioviability?של התרופה (

25.0)(20/)(8.4 POmgIVmgilitybioavailib

של התרופה?total body clearanceמהו ה-

hrL /8.400.17hr240LKeVdVcl -1

mgmlnglCpVdDose 8.4/20240

5שאלה

ק"ג טופל בתרופה אנטיביוטית מסוימת בגלל70 ובמשקל 60 חולה בן א. דלקת ריאות חריפה. התרופה ניתנה בהזלפה תוך ורידית.

Vd=0.75litre/Kg שעות. 1.4 זמן מחצית החיים של התרופה הוא מיקרוגרם למ"ל.10 ריכוזה האפקטיבי בפלסמה הוא

מה צריכה להיות מנת ההעמסה?- 95%תוך כמה זמן מתחילת ההזלפה יגיע ריכוז התרופה בפלסמה ל--

אם לא ניתנה מנת העמסה?steady state מריכוז מה צריך להיות קצב ההזלפה המתאים? -

שעות לאחר מתן מנה חד-פעמית תוך ורידית של התרופה 48 נמצא כי ב. נמצאו 90% ממנה נמצאו בשתן ללא שינויים מטבוליים ןכ-10%

בצואה כתוצרים מטבוליים. של התרופה?total body clearanceמהו ה- - של התרופה?renal clearanceמהו ה- -של התרופה? non-renal clearance מהו ה--

אם החולה סובל מתיפקודי כבד לקויים וקצב המטבוליזם של התרופהג. מהרגיל, מה יהיה קצב הזלפת התרופה ותוך כמה זמן50% קטן ב-

.steady state מערך ה- 95% יגיע ריכוזה ל-

נתון: ק"ג70 משקל:

IVמתן:T1/2=1.4H

Vd=0.75 litr/kg=52.5 litrMEC=10µg/ml

:מנת ההעמסהgrgmlmlgDose

VMECDose d

5.052500052500/10

תוך כמה זמן מתחילת ההזלפה יגיע ריכוז ?95%התרופה בפלסמה ל-

ht

ntt

n

n

C

C

n

n

nt

6322.44.1

3219.42ln

05.0ln05.0log

05.02

95.021

21

2/1

2

מה צריך להיות קצב ההזלפה ?המתאים

hmghlitrlitrmgQ

hlitrV

tVKVVCQ

in

cl

dedclssin

/260/26/10

/264.1

693.05.52

2lnV

2/1cl

שעות לאחר מתן מנה חד-פעמית תוך ורידית של התרופה 48נמצא כי נמצאו 90% ממנה נמצאו בשתן ללא שינויים מטבוליים ןכ-10%

בצואה כתוצרים מטבוליים.

של התרופה?total body clearanceמהו ה- - של התרופה?renal clearanceמהו ה- -

של התרופה? non-renal clearance מהו ה--

hr23.4litre/260.9Vnonrenal

r2.6litre/h260.1Vrenal

cl Vnonrenal cl VrenalVcl

litr/h 26Vcl

החולה סובל מתיפקודי כבד לקויים וקצב המטבוליזם של התרופה מהרגיל, מה יהיה קצב הזלפת התרופה ותוך כמה זמן50% קטן ב-

seady state? מערך ה- 95% יגיע ריכוזה ל-

3.4

05.0ln2ln

05.02

2195.0

/143/143000/3.14/10

/3.14/7.11/6.2

n

n

hrmghrughrlmlugQin

VclCssQin

hrlhrlitrehrlitrenewVcl

n

n