הטיפול ביתר לחץ דםהטיפול ביתר לחץ דם

מגר' שמעוני אורלי

2

גורמי סיכון לתמותה(WHO)לפי ארגון הבריאות העלמי

3

5

4

2

1

PhysicalInactivity

Poor watersupply

HYPERTENSION

Tobacco use

Malnutrition

3

Unaware of their hypertension

Unaware of their hypertension

Not treated and not controlled

Not treated and not controlled

Treated and not controlled

Treated and not controlled

Treated and controlled

Treated and controlled

השכיחות של יתר לחץ דם באוכלוסיה בוגרת ברב העולם

22%הוא כ

16%

42%

23%

19%

WHO 2000

4

גורמי סיכון קרדיווסקולריים מאג'וריים שזוהו ע"י 9יל"ד הינו אחד מ-JNC7:

בנשים(65 בגברים, מעל 55גיל )מעל •עישון–סוכרת–דיסליפידמיה–הסטוריה משפחתית של מחלה קרדיווסקולרית בגיל צעיר –

בנשים(65 בגברים ומתחת ל55)מתחת ליל"ד– 60 מחושב מתחת לGFRמחלת כלייה )מיקרואלבומינוריה או –

מ"ל לדקה( בגברים 0.9 מעל WHR ק"ג למ"ר או 30 מעל BMIהשמנה )–

בנשים(0.8ומעל חוסר פעילות גופנית–

CHDגורמי סיכון אלו מגבירים את הסיכון לאיברי המטרה כגון •)מחלת לב קורונרית(.

5

לפי סקלת הערכה של פרמינגהם הסיכון •עולה ככל שערכי ל"ד סיסטולי גבוהים יותר:

שנים ע"י שימוש בסקלה זו הינו כלי פשוט 10 למשך CVהיכולת להעריך במהרה את הסיכון הומהיר המאפשר למטופל ולרופא לראות את היתרון שבטיפול ואיזון.

6

הינו קשר הדוק CVהקשר בין יל"ד ומאורעות •ועקבי, והינו בלתי תלוי בכל שאר גורמי הסיכון

שפורטוהוספת עוד גורמי סיכון רק מגבירה את הסכנה •

CVלמאורעות

7

Patients reaching BP goals

J.Hypertension 2008 supp 4 S7

Israel54.2

8

שכיחות לחץ דם באוכלוסיה לפי גיל

11.121.3

34.1

5.8

55.5

74.0

46.6

60.969.2

18.1

34.0

83.4

0

20

40

60

80

100

20-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+

Ages

Perc

ent o

f Pop

ulat

ion

Men Women

9

לחץ הדם עליה מתמדת בלחץ הדם העורקי.

זרימת דם תקינה חיונית לתהליכי החיים בגוף )אספקת מזון וחמצן לרקמות, וסילוק חומרי

פסולת(כדי שמערכות הגוף יפעלו כהלכה, הזרימה חייבת להתבצע באופן רציף, בלחץ דם מתאים, וביכולת

להגיב במהירות לצרכים המשתנים של הגוףהטווח האופטימלי של ערכי לחץ דם נשמר ע"י

מערכות בקרה, דיווח ושליטה מ"מ כספית מוגדר כתקין 120/80ל"ד של

10

מה זה לחץ הדם? לחץ דם זה זהו הלחץ שנוצר•

בעקבות רימת הדם בכלי הדם כלומר זה הוא הכוח שמפיעל •

הדם אשר זורם בכלי הדם על

הדפנות

133

RECOMMENDED BLOOD PRESSURERECOMMENDED BLOOD PRESSUREMEASUREMENT TECHNIQUEMEASUREMENT TECHNIQUE

2.• The cuff must be level with heart.

• If arm circumference exceeds 33 cm,a large cuff must be used.

• Place stethoscope diaphragm overbrachia l artery.

2.2.•• The cuff must be level with heart.The cuff must be level with heart.

•• If arm circumference exceeds 33 cm,If arm circumference exceeds 33 cm,a large cuff must be used.a large cuff must be used.

•• Place stethoscope diaphragm overPlace stethoscope diaphragm overbrachia l artery.brachia l artery.

1.• The patient should

be relaxed and thearm must besupported.

• Ensure no tightclothing constrictsthe arm.

1.1.•• The patient shouldThe patient should

be relaxed and thebe relaxed and thearm must bearm must besupported.supported.

•• Ensure no tightEnsure no tightclothing constrictsclothing constrictsthe arm.the arm.

3.• The column of

mercury must bevertical .

• Infla te to occlude thepulse. Deflate at 2 to3 mm/s. Measuresystolic )first sound(and diastolic)disappearance( tonearest 2 mm Hg.

3.3.•• The column ofThe column of

mercury must bemercury must bevertical .vertical .

•• Infla te to occlude theInfla te to occlude thepulse. Deflate at 2 topulse. Deflate at 2 to3 mm/s. Measure3 mm/s. Measuresystolic )first sound(systolic )first sound(and diastolicand diastolic)disappearance( to)disappearance( tonearest 2 mm Hg.nearest 2 mm Hg.

StethoscopeStethoscope

MercuryMercurymachinemachine

14

מדידת לחץ דם דקות5ישיבה של

יד חשופה בגובה הלב דקות לפני הבדיקה )מעלה(30לא לעשן

דקות לפני הבדיקה30לא לאכול הידיים )אתרוסקלרוזיס מוריד 2מידי פעם יש לבדוק ב

ל"ד(ללא אלכוהול )מוריד(

ללא התרגשות דקות בין בדיקות5רווח של לפחות

מ"מ 5לחזור על הבדיקה כאשר יש הפרש של יותר מ כספית

בדיקות בהפרש של שבועיים2: לפי HTNההגדרה של

15

הגדרות

(: הלחץ הנמדד BP = Blood pressureלחץ דם )בעורקים הגדולים

לחץ דם סיסטולי: הלחץ המירבי בעורקים, בזמן כיווץ שריר הלב )חדר שמאל( )סיסטולה(

לחץ דם דיאסטולי: הלחץ המינימלי בעורקים בזמן ההרפיה של שריר הלב )דיאסטולה(

הסיכון הקרדיו-וסקולרי עולה לינארית עם העלייה בל"ד

יתר לחץ דם: עליה כרונית בלחץ הדם הסיסטולי ו/או הדיאסטולי

16

(JNC VI)הגדרה

מ”מ כספית או 90לחץ דם דיאסטולי של יותר

או

מ”מ כספית או 140לחץ דם סיסטולי של יותר

שהתקבלו בשתי מדידות נפרדות לפחות.

17

18

יל"ד גורמים משרים60גיל<•מין- גברים ונשים לאחר סיום המחזור•עישון•דיאטה עשירה בכולסטרול•מחלות נוספות כמו סוכרת, השמנה , •

דיסליפידמיה.צריכה גבוהה של אלכוהול•אורח חיים בישיבה•

19

סיבה )אתיולוגיה(

HTN משני (Secondary)

למחלה או לתרופה מהחולים 10%

משני:HTNיש לשלול בצעירים

מופיע HTNכאשר פתאומית

כשיש חוסר תגובה לטיפול

HTN ראשוני (Essential או

Primary)הסיבה לא ידועה

20

Secondary HTN

תרופותקורטיקוסטרואידים

ליקורישאסטרוגן

תרופות סימפטומימטיות, מונעי גודש, אמפטמינים

NSAIDsאלכוהול בשימוש כרוני במנה

גבוהה הורמוני תירואיד

MAO-Iומזון המכיל תיראמין Cyclosorine

ErythropoietinTCA

מצבי מחלהמחלת כליה•קוארקטציה של האורתה•היפר-אלדסטרוניזם ראשוני•( Cushingסינדרום קושינג )•פאוכרומוציטומה )גידול באדרנל(•היפר/היפו תירואיד•היפר-פרא-תירואיד•רעלת הריון•עליה בלחץ אינטראקרניאלי•

21

– cocaine– cocaine withdrawal– ephedra alkaloids

(e.g., ma-huang)– “herbal ecstasy” – phenylpropanolamine

analogs– nicotine withdrawal

– anabolic steroids– narcotic withdrawal– methylphenidate– phencyclidine– ketamine– ergot-containing

herbal products– St. John's wort

21

סמים וצמחי מרפא 

Causes of 2˚ Hypertension

22

Causes of 2˚ Hypertension

• מצבים– β-blocker or centrally acting α-agonists

• when abruptly discontinued

– β-blocker without α-blocker first when treating pheochromocytoma

•  מזון– sodium– ethanol – licorice

22

23

Secondary HTN

טיפול במצב המחלה הראשוני, אם הוא אפשרי, מביא לתיקון לחץ הדם, ולמניעת

הנזקים הצפויים

25

(.COלחץ דם סיסטולי מושפע בעיקר מתפוקת הלב )•גורמים שיגדילו את נפח הפעימה או קצב הלב יגבירו •

את תפוקת הלב ויגדילו את לחץ הדם הסיסטולי.

לחץ דם דיאסטולי מושפע בעיקר •מהתנגודת ההיקפית.

פתוגנזה

26

Arterial Pressure Determinants

26

27

BLOOD PRESSURE

Cardiac output Peripheral

resistance

preload contractility Functional constriction

Structural hypertrophyFluid volume

Venus constriction

Sympathetic activity

ReninAngiotensin

activity

28

פתוגנזה

עליה בתפוקת הלב:•–increased preload :

עליה בנפח הנוזל•צריכת נתרן גבוהה בדיאטה•אצירת נתרן בכיליה•

–venous constriction :פעילות יתר של מערכת העצבים הסימפטטית•RAASעירור יתר של מערכת •

28

29

פתוגנזהעליה בתינגודת הפריפרית:•

–functional vascular constriction :פעילות יתר של מערכת העצבים הסימפטטית• RAASעירור יתר של מערכת•שינויים גנטיים בממברנות התאים•פקטורים הנגזרים מהאנדותל••structural vascular hypertrophy :פעילות יתר של מערכת העצבים הסימפטטית•שינויים גנטיים בממברנות התאים• RAASעירור יתר של מערכת•פקטורים הנגזרים מהאנדותל•היפראינסולינמיה עקב השמנה, סינדרום מטבולי•

30

Target Organ Damage (TOD)

• Coronary Heart Disease• Left Ventricular Dysfunction.• Stroke• PVD• Renal disease• Ocular disease• Sexual Dysfunction

יל”ד הוא א-סימפטומטי. סימפטומים מופיעים עם הפגיעה

באיברי המטרה:

31

32

CV Complications of Untreated Hypertension )N=500(

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

18

128

16

50

RenalFailure

Stroke Enceph MI Angina CHF

MI, myocardial infarction; CHF, chronic heart failure.Perera GA J. Chron Dis. 1955;1:33-42.

Eventrate)%(

33

Pathology

34

HTNסיבוכי

לב1.היפרטרופיה של חדר שמאל

כנראה כמנגנון פיצוי לעליה בתנגודת הפריפרית ולאריתמיותCHF עלולה לגרום ל

עידוד שינויים אתרוסקלרוטים MI ול IHD עליה בסיכון ל

35

36LVH, left ventricular hypertrophy; MI, myocardial infarction; CHF, chronic heart failure.Vasan RS and Levy D. Arch Intern Med. 1996;156:1789-1796.

Progression From Hypertensionto Heart Failure

Hypertension

Smoking

Dyslipidemia

Diabetes

Obesity

Diabetes

MI

LVH

CHF

Normal LV Structure

and Function

LV Remodeling

Subclinical LV Dysfunction

Overt Heart Failure

DiastolicDysfunction

Systolic Dysfunction

37

The risk of CV events according to LV mass

38

נסיגה בהיפרטרופיה של הלב

היפרטרופיה היא הפיכה תחת טיפול ביל"ד•

לא כל הטיפולים יעילים במידה שווה •

39

Regression of LVH

40

HTNסיבוכי

מוח2. וסיכון TIA, CVAכאב ראש,

לאנצפלופתיה

41

Stroke risk - mean diastolic BPStroke risk - mean diastolic BP

76 84 91 98 105

4.0

1.0

2.0

0.5

0.25

mmHg

Rel

ativ

e ri

sk

42

Cumulative Stroke Rate in Syst-Eur TrialCumulative Stroke Rate in Syst-Eur TrialE

ven

ts p

er 1

00E

ven

ts p

er 1

00 p

atie

nts

pat

ien

ts

Time since randomization (yearsTime since randomization (years))

RRRRreductionreduction

42%42%

Fatal and nonfatal stroke p=0.003Fatal and nonfatal stroke p=0.003 PlaceboPlacebo Active treatmentActive treatment

66

55

44

33

22

11

0000 11 22 33 44

43

HTNסיבוכי

כליה3.עליה בלחץ התוך-גלומרולרי גורמת

לירידה בתפקודי כליה עד כשל

44

The kidneys

45

Diabetes50%

Hypertension27%

Glomerulonephritis13%

Other10%

Primary Diagnosis for Patients Who Start Dialysis

United States Renal Data System )USRDS( 2000 Annual Data Report • WWW.USRDS.ORG

46

ESRD Due to Any CauseIn 332,544 Men Screened for MRFIT

Adjusted Relative Risk§

1.0 1.2

22.1*

11.2*

6*

3.1*1.9*

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

Optimal Normal HighNormal

Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4

Blood Pressure Category

Adju

sted R

ela

tive R

isk

Hypertension

§ Men with optimal blood pressure was the reference category.

Klag MJ, et al. N Engl J Med. 1996;334)1(:13-18.

* p<0.001

47

Nephrosclerosis• The kidney is small• With a finely

granular cortical surface

• The granularity is due to “pits” formed from cortical vascular scars alternating with elevated areas of normal parenchyma

50

Renin-Angiotensin CascadeAngiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

AT1AT2

ATn

Bradykinin

Inactivepeptides

Non-renin)eg tPA(

Non-ACE)eg chymase( ACE

Renin

52

Role of Angiotensin II in Chronic Renal Disease

Adhesion molecules Chemotactic factors Cell growth Apoptosis TGF-, CTGF PAI-1

Glomerular capillarypressure

Single nephron GFR

Macrophageinfiltration

Angiotensin II

•Mechanical stress•Mesangial changes•Oxidative stress•Proteinuria•NF-B activation

Glomerulosclerosis

& Tubulo-interstitial

fibrosis

Renaldisease

Nephronloss

Adapted from Berk B. 2001.

53

O2 Endothelial Cells and

H2O2 Vascular Smooth Muscle

Oxidative Stress: Endothelial Dysfunction and CAD/Renal Risk

Factors

Endothelial Dysfunction

Apoptosis

VasoconstrictionLeukocyteadhesion

Lipiddeposition

ThrombosisVSMCgrowth

HypertensionSmokingDiabetes LDL Homocysteine Estrogen

deficiency

54

Pathologic Processes Leading to Glomerular Injury and Proteinuria

Ang II

Increasedglomerularpressure

Ang II

Urinary proteinGlucose

AGEs

Glycoxidation )glycation(

Efferent arteriolarconstrictio

n

=angiotensin AT1 receptor

55

Imbalance in Factors Affecting Vascular Tone and Structure

Nephron destruction and

renal failureAngiotensin II

Catecholamines

Endothelin-1

ROS

Cytokines

EDCF

Nitric Oxide

Prostacyclin

Bradykinin

EDHF

Constrictors/

Growth

PromotersDilators/

Growth

Inhibitors

Vascular tone and structure

EDHF= endothelium-derived hyperpolarizing factors

ROS= reactive oxygen species

EDCF= endothelium-derived constricting factors

56

Vascular and/or Tubular Injury

Glomerular cells Tubular cellsLymphocytes Macrophages

Fibroblasts

TGF-ET-1CTGFAng IIPAI-1

PDGFbFGFTNF-IL-1

FIBROSIS

Fibrosis and Nephron Loss: A Renal Response to Injury

57

HTNסיבוכי

עיניים4.דמומים שיכולים לגרום לירידה

בחדות ובשדה הראייה

דימומים5.מהאף, הנרתיק ועוד

58

HTNסיבוכי

HTNנזק למערכות הללו כתוצאה מ •Cardio Vascular Diseaseנקרא

הטיפול ביתר לחץ דם מפחית את הסיכון •למרבית הסיבוכים

רק כמחצית מהחולים מטופלים כראוי•

59

Diseases attributable to HTN

HYPERTENSION

Gangrene of the Lower Extremities

Heart Failure

Left Ventricular Hypertrophy Myocardial

Infarction

Hypertensive Encephalopathy

Aortic Aneurym

Blindness

Chronic Kidney Failure

Stroke PreeclampsiaEclampsia

Cerebral Hemorrhage

Coronary Heart Disease

Adapted from Dustan HP et al. Arch Intern Med. 1996; 156: 1926-1935

60

מטרות הטיפול

מטרת הטיפול העיקרית בחולים עם יל"ד היא להשיג •הפחתה מירבית בסה"כ הסיכון לטווח ארוך לפתח

מחלה קרדיווסקולרית

מטרה זו מושגת ע"י טיפול בלחץ- דם גבוה כמו גם • בגורמי סיכון הפיכים ליל"ד.

יש להפחית את לחץ הדם לערכים הקטנים מ-•140/90 mmHg ולהוריד את הערכים עוד אם נסבל

בכל החולים עם יל"ד

61

What Are the Benefits of Treating Hypertension?

• Heart attack by 15%

• Heart failure by 50%

• Stroke by 38%

• Death by 10%

For a decrease of 10/5 mm Hg:

62

מטרות הטיפול בחולים עם mmHg 130/80ערכי ל"ד מטרה צריכים להיות>•

סוכרת ובחולים בסיכון גבוה או בסיכון גבוה מאוד כמו חולים עם מצבים נילווים) שבץ, התקף לב, פרוטאינוריה ,אי ספיקת

כליות(

למרות השימוש בטיפול משולב הורדת לחץ הדם הסיסטולי • יכול להיות משימה קשה לביצוע ועוד mmHg 140לערכים >

. קשיים נוספים mmHg 130יותר קשה אם ערך המטרה הוא>צפויים בקשישים, בחולי סוכרת ובחולים עם נזק

קרדיווסקולרי.

בכדי להגיע לערכי מטרה של לחץ הדם יש להתחיל את •הטיפול להורדת לחץ הדם מוקדם לפני התפתחות פגיעה

קרדיווסקולרית משמעותית.

Aggressive BP Reduction

For Individuals With:

>140/90 mm Hg (JNC 7)

BP Goal:

Hypertension)no diabetes or renal disease(

Diabetes MellitusIHD or CHF

Renal Diseaseproteinuria <1 gr / 24hor diabetic kidney disease

>130/80 mm Hg (ADA, JNC 7)

> 130/80 mm Hg (JNC 7, NKF)

> 125/75 mm Hg (JNC 7, NKF)

64

JNC7

כגורם סיכון DBP יותר חשוב מ SBP 50מעל גיל CVDל

מוכפל CVD, הסיכון ל mmHg 115/75החל מ בטווחmmHg 20/10על כל עליה של

בעלי ל"ד תקין, הם בעלי סיכון 55אנשים בגיל במהלך חייהםHTN לפתח 90%של

תרופות ויותר על מנת 2רוב החולים יזדקקו ל לאזן את לחץ הדם

Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al, and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. JAMA. 2003; 289:2560-2572.

65

JNC7

DBP 80–89 או SBP 120–139 mmHgבעלי mmHg נחשבים prehypertensive והם זקוקים ,

לשינוי באורח החיים על מנת למנוע מחלות קרדיו-וסקולריות

משתני תיאזיד הם הטיפול הראשוני במרבית החולים, לבד או בשילוב עם תרופות אחרות

מעל המטרה, mmHg 20/10<אם לחץ הדם הוא תרופות, שאחת מהן היא 2הטיפול הראשוני יהיה עם

בד"כ תיאזידChobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al, and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. JAMA. 2003; 289:2560-2572.

68

Blood Pressure Thresholds (mmHg) for Definition of Hypertension

with Different Types of Measurement

SBPDBP

Office or Clinic14090

24-hour125-13080

Day 130-13585

Night12070

Home130-13585

69

הטיפול ביל"ד

70

Algorithm for Treatment of Hypertension

Not at Goal Blood Pressure (<140/90 mmHg) (<130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease)

Initial Drug Choices

Drug(s) for the compelling indications

Other antihypertensive drugs )diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB(

as needed.

With Compelling Indications

Lifestyle Modifications

Stage 2 Hypertension )SBP <160 or DBP <100 mmHg(

2-drug combination for most )usually thiazide-type diuretic and

ACEI, or ARB, or BB, or CCB(

Stage 1 Hypertension)SBP 140–159 or DBP 90–99

mmHg( Thiazide-type diuretics for most.

May consider ACEI, ARB, BB, CCB,

or combination.

Without Compelling Indications

Not at Goal Blood Pressure

Optimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved.

Consider consultation with hypertension specialist.

71

72

Lifestyle Modifications to Prevent and Manage Hypertension

Avoid tobacco

)JNC VI. Arch Intern Med. 1997(

Reduce weight Moderate consumption of:alcohol sodiumsaturated & total fatcholesterol

Increase physical activity

Maintain adequate intake of dietary:

potassiumcalcium magnesium

73

יש לשים דגש על •שינויים באורח החיים בכל חולה שרק ניתן, גם בחולה שמתחיל

בטיפול תרופתי

וההיענות לשינוי •באורח החיים לאורך זמן נמוכה, והתגובה

של ל"ד לשינויים אלה הינה וריאבילית

יש לעקוב באופן צמוד •אחר מטופלים שאינם

נוטלים תרופות, על מנת להתחיל בטיפול

התרופתי בזמן המתאים

74

מתחילים עם שינויים באורח החיים•

אם לא משיגים את היעד מוסיפים משתן מסוג תיאזיד •למרבית החולים

התיאזיד יוסף לבד או בשילוב עם תרופה נוספת •שהוכחה במחקרים רנדומליים מבוקרים כמונעת או

,ACEIsמפחיתה אחד או יותר מהסיבוכים של יל"ד ) ARBs, BBs, CCBs)

התחלת הטיפול באחד מהם ולא תיאזיד תיעשה כאשר •אין אפשרות להישתמש בתיאזיד או בנוכחות של

אינדיקציה מחייבת הדורשת טיפול בתרופה מסויימת

75

שיפור היענותמחיר•תדירות מתן•הוראות בע"פ ובכתב•מיעוט ת"ל•טיפול אלטרנטיבי•שיטות לזכור )קופסאות, •

בליסטרים מסודרים, ביקור תכוף במרפאה(

שיתוף פעולה בין קולגות: •תזונאי, רוקח

76

שיפור היענות

לימוד החולה בד"כ אין סימפטומים HTNל •

)כאב ראש(המצב לא ניתן לריפוי, רק •

לשליטההטיפול הוא כרוני •אין להפסיק את הטיפול ללא •

התייעצותתופעות של חוסר טיפול•ת"ל של התרופות•עירוב המשפחה•ניתור עצמי•

77

הפקטורים המשפיעים על לחץ הדם

מכיוון שהגורמים ליתר לחץ דם ראשוני אינם •ברורים, הטיפול התרופתי אינו מכוון למנגנון

ספציפי, אלא ע"י השפעה על מערכות הגוף, המשתתפות בשליטה על לחץ הדם

•BP = CO X PRל"ד )סיסטולי ודיאסטולי( הוא פונקציה של •

, תלוי בקצב CO, Cardiac outputתפוקת הלב: –הלב ובנפח הפעימה

,PRהתנגודת ההיקפית: תנגודת פריפרית, –Peripheral resistance ,התנגדות כלי הדם ,

במיוחד הקטנים יותר: עורקיקים, לזרימת הדם

78

הפקטורים המשפיעים על לחץ הדם

BP = Cardiac output X Peripheral resistance

Cardiac output = Heart Rate x Stroke Volume

ראשוני תפוקת הלב תקינה, והבעיה נובעת HTN בד"כ ב מעליה בתנגודת ההיקפית, שהיא למעשה היצרות של

העורקיקים הקטנים

79

BP = CO x PR

βחוסמי • חוסמי סידן•

לא-דיהידרופירידינים

משתנים•1αחוסמי •2αאגוניסטים ל •תרופות המשפיעות על •

Angiotensin-2 ( ACEI, ARB)מעכבי רנין ,

דיהידרופירידינים חוסמי סידן•ואזודילטורים ישירים•

80

בחירת הטיפול להורדת לחץ דם

הרווח העיקרי מטיפול להורדת לחץ הדם הוא עקב הירידה

בלחץ דם פר סה

81

בחירת התרופות

קבוצות עיקריות של תרופות להורדת לחץ 5קימות דם: משתנים תיאזידים, חוסמי תעלות סידן, מעכבי

האנזים המהפך, חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין, וחסמי ביתא שמתאימות להתחלת טיפול ולטיפול

אחזקתי ביל"ד לבד או בשילוב.

82

Monotherapy versus combination strategiesChoose between

If goal BP not achieved

If goal BP not achieved

Previous agent at full dose

Switch to different agent at low dose

Previous combination at full dose

Add a third drug at low dose

Two-to three-drug combination at full dose

Full dose monotherapy

Two-three drug combination at full doses

Mild BP elevationLow/moderate CV riskConventional BP target

Marked BP elevationHigh/very CV high riskLower BP target

Single agent at low dose Two-drug combination at low dose

83

בחירת התרופות

הבחירה בתרופה מסוימת או בשילוב של תרופות וההימנעות מתרופה צריכה לקחת בחשבון את הגורמים

הבאים:

הנסיון האישי של החולה בשימוש בתרופהההשפעה של התרופה על גורמי סיכון קרדיווסקולריים וגורמי

הסיכון לפתח מחלה קרדיווסקולרית של החולה המסויםהנוכחות של נזק לאברי מטרה, מחלה קרדיווסקולרית, מחלה כליתית או סוכרת שתגרום להעדפה של קבוצת

תרופות מסוימת

84

בחירת התרופות

נוכחות של הפרעות המגבילה שימוש בקבוצת תרופות •מסוימת.

האפשרות לאינטרקציות בין תרופות המשמשות למצבי מחלה •אחרים

מחיר התרופות. שיקולי עלות אינם עולים בחשיבותם על •שיקולי תועלת, הסבילות לתרופה וההגנה על החולה .

תופעות לוואי של התרופות הן סיבה לחוסר הענות.•

שעות.24ההשפעה על ירידת לחץ הדם צריכה להמשך •

עדיף לתת את התרופה פעם ביום כיון שמשטר טיפולי פשוט •מעודד הענות

85

תרופות לטיפול ביתר לחץ דםמשתנים1.

משתני תיאזיד•משתנים אוגרי אשלגן•

תרופות הפועלות במערכת האוטונומית2.βחוסמי •1αחוסמי •2αאגוניסטים ל •

Angiotensin-2תרופות המשפיעות על 3.•ACEI•ARBמעכבי רנין•

חוסמי סידן•דיהידרופירידינים•לא-דיהידרופירידינים•

ואזודילטורים ישירים•

86

משתניםמגבירים הוצאת נוזלים מהגוף ע"י הגדלת נפח השתן, •

ומשמשים לטיפול בבצקתמרבית המשתנים מגבירים, בצורה זו או אחרת את הפרשת •

יוני נתרן בשתן, ולכן הם נקראים גם נתריורטיים )לדוגמא: תיאזידים ומשתני לולאה(

יחד עם יוני הנתרן יוצאים מים, נפח השתן עולה, הבצקת •יורדת, נפח הדם קטן, ולחץ הדם יורד

הקטנת נפח הדם מקטינה את התנגודת הפריפרית ולכן •מורידה את לחץ הדם

שימושים:•–HTNבצקת––CHF

כל המשתנים גורמים לפגיעה בתפקוד הכלייתי •

87

מנגנון הפעולהמנגנון הפעולה

ירידה בנפח הפלסמה

strokeירידה בנפח הפעימה )volume)

Cardiacירידה בתפוקת הלב )output)

ירידה בלחץ הדם

הפעלת מנגנוני פיצוי שמגדילים תנגודת היקפית

נפח הפלסמה חוזר לרמה ההתחלתית

התנגודת ההיקפית יורדת אל מתחת לרמה ההתחלתית

88

. משתני תיאזיד 1

•Chlorthalidone ))Aquadone, Hygrotine•Hydrochlorothiazide )Disothiazide, Essidrex(

•Indapamid )Pamid)•Diazoxide )Hyperstat)•Chlorothiazide )Chlorosal, Diuril(•Metolazone )Zaroxolyn)

89

. משתני תיאזיד1מעכבים את הספיגה בחזרה של יוני נתרן באבובית, •לכן הם מגבירים את הפרשתם בשתן•ויחד איתו יוצאים המים, נפח השתן עולה•הבצקת יורדת, נפח הדם קטן•הקטנת נפח הדם מקטינה את התנגודת הפריפרית •

ולכן מורידה את לחץ הדםבתחילת הטיפול יש ירידה בנפח הדם, אולם בהמשך •

מנגנוני פיצוי אנדוגניים מגיבים, ונפח הדם חוזר כמעט לקדמותו, בעוד שלחץ הדם נשאר נמוך

מניחים, שהורדת לחץ הדם נעשית על ידי הרפיה של •עורקיקים, המושגת ע"י הירידה הקלה ברמות הנתרן

בגוף

90

. משתני תיאזיד1 ובבצקתHTNמשמשים בטיפול ב •הוכיחו יעילות בהקטנת תחלואה ותמותה•ניתנים פעם ביום בבוקר• שבועות3-4אפקט מלא מושג תוך •העלייה בהשתנה נעלמת עם הזמן•בטיפול בתרופה יחידה ממשפחת התיאזידים •

מ"מ 10-15ניתן להוריד את לחץ הדם ב כספית

אינם מתאימים בהריון•

91

. משתני תיאזיד1מקובל ביותר לשלב אותם בטיפול עם תרופות

אחרותהשילוב:

. מגביר את יעילות הורדת לחץ הדם1. מקטין ת"ל:2 גורמים לצבירת נוזלים רפלקסיבית, αחוסמי •

ותיאזידים מפרישים נוזליםתיאזידים גורמים לעליה בהפרשת רנין כפיצוי, •

βולכן הם משתלבים טוב עם חוסמי ו ACEIתיאזידים גורמים להיפוקלמיה, ואילו •

ARBגורמים להיפרקלמיה

92

. משתני תיאזיד: תופעות 1לוואי

היפוקלמיהבגלל ההשפעה של הגברת הפרשת נתרן, בחלק המרוחק יותר נוצר •

שחלוף מואץ של יוני נתרן ואשלגן כדי לשמור את הנתרן. תופעות של היפוקלמיה: פעילות עצב-שריר: חולשה, עייפות, •

התכווצות ברגל, כאב מפרקים וחולשת שריריםסיכון ללוקחי דיגוקסין•

בססת מטבוליתנובעת מכך שיון מימן מופרש עם יון האשלגן בתהליך השמירה של •

נתרן

היפראוריצמיהתחרות על אותו מנגנון הפרשה בכליה•( עלולה באופן נדיר לגרום להתקף Uric acidעליה בחומצת שתן )•

CI(, אולם היסטוריה של שיגדון אינה מהווה Gautשל שיגדון )

93

. משתני תיאזיד: תופעות 1לוואי

היפר-גליקמיהCIסוכרת אינה מהווה •

היפרכולסטרמיה עליה ברמות כולסטרול וטריגליצרידים•השינויים בשומנים אינם תלויים במנה יש הטוענים •

שהשינויים הללו זמניים התופעה הזו תהווה שיקול רק בחולים עם דיסליפידמיה משמעותית

היפרקלצמיהמגבירים את הספיגה החוזרת של סידן•שימוש באוסטיאופורוזיס ובחולים עם אבני סידן בדרכי •

השתן

94

. משתני תיאזיד: תופעות 1לוואי

היפומגנזיהמגבירים הפרשת מגנזיום בשתן•סימנים של היפו-מגנזמיה: רעד שרירים, חולשת שרירים, •

חוסר יציבות, תחושת נימול, פרכוסים, הפרעות הולכה בלב, הפרעות קצב

היפונתרמיהיש לקחת בדיקות בייסליין, ולעקוב• )קצב הסינון הגלומרולרי( GFRעליה ברמות רנין, וירידה ב •

פוטוסנסטיביות

95

. משתני תיאזיד: תופעות 1לוואי

היפוקלמיה •היפראוריצמיה•היפר-גליקמיה•היפרכולסטרמיה •היפרקלצמיה•היפומגנזיה•היפונתרמיה•

96

. משתני תיאזיד: תופעות 1לוואיתופעות הלוואי הביוכימיות

מתייצבות בחודש הראשון לטיפול•הניתור: לאשלגן, גלוקוז, חומצה אורית •

ושומנים בדםתלויות במנה: קטנות יותר במינונים •

הנמוכים ניתן לשלוט עליהם בעזרת תזונה•

97

. משתני תיאזיד: עדיפות1

•CHFבצקות•שילובים•

98

. משתני תיאזיד: מצבים 1בעייתיים

זהירות:דיס-ליפידמיה•סוכרת•גאוט•

קונטא-אינדיקציות:•RF בגלל עליה ברמות(

( GFRרנין, וירידה ב •CrCl>30ml/min

כן ניתן לתת Metolasone ו Indapamide עד אי

ספיקה קשההריון•

99

. משתני תיאזיד1•Metolazone )Zaroxolyn(פוטנטי יותר••Chlorthalidone ))Aquadone, Hygrotineארוך פעולה . פוטנטי יותר מהידרוכלורותיאזיד••Indapamid )Pamid(אינו ממש תיאזיד אך פועל כמותו, מופרש בחלקו •

במערכת העיכול, ולכן פחות מסוכן לחולי כליות, ויעיל גם RFב

, בשילוב עם פורוסאמידRFמשמש בטיפול ב ••Diazoxide )Hyperstat(תיאזיד אך אינו משתן, יעיל בהורדת ל"ד ושימש בעבר •

במצבי משבר ולהעלאת רמת הסוכר בדם

100

. משתנים אוגרי אשלגן2

•Amiloride (Kaluril * בשילוב עם -HCTZ)•Triamteren

אנטאגוניסטים להורמון אלדוסטרון•Spironolactone )Aldactone,

Aldospirone)•Eplerenone )Inspra(

101

. משתנים אוגרי אשלגן2אלדוסטרון הוא מינרלוקורטיקואיד•גורם לאגירת נתרן ומים והפרשת אשלגן באבובית •

המאספת.•Spironolactone הוא אנטאגוניסט לאלדוסטרוןלכן הוא גורם להפרשת נתרן ומים ולאגירת אשלגן•מבנה כימי סטרואידלי• מהחולים.10%ת"ל של גינקומסטיאה בעד ••Eplerenone לא גורם לגינקומסטיאה

102

אנטגוניסטים לאלדוסטרון

קימת עקב סיכון מוגבר להיפרקלמיה• בחולים EPLERENONEהתוית נגד לתת

CrCl<50mL/minעם

תופעות לוואי: עלולים לגרום להיפרקלמיה •ביחוד בחולים המטופלים בנוסף במעכבי

האנזים המהפך, חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין או תוספי אשלגן.

103

. משתנים אוגרי אשלגן2מפחיתים הפרשת יוני אשלגן בשתן, ולכן רמתו בדם עולה•בעלי אפקט אנטיהיפרטנסיבי בינוני )פחות משל תיאזידים(•משמשים כתוספת לחולים שטופלו במשתן ופתחו •

היפוקלמיהאינם יעילים בהורדת בצקת כמו הנתריורתיים )תיאזידים •

ומשתני לולאה(זהירות: מחלת כליות•עלולים לגרום להיפרקלמיה ביחוד בשילוב עם מעכבי •

האנזים המהפך, חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין או תוספי אשלגן.

104

משתני לולאה

•Furosemide( Fusid)– מעכב ספיגה חוזרת של נתרן וכלוריד בחלק העולה •

של לולאת הנלה ובאבובית המרוחקת.לתת את המשתן בבוקר בכדי למנוע השתנה לילית.• GFRמינונים גבוהים דרושים בחולים עם ירידה ב- •

או בחולים עם אי ספיקה לבבית.תופעות לוואי: היפוקלמיה, היפומגנזמיה, •

היפוקלצמיה, היפראורצמיה,היפוכלורמיה.

105

תרופות הפועלות במערכת האוטונומית

βחוסמי •1αחוסמי •2αאגוניסטים ל •

106

חוסמי

•Bisoprolol )Concor, Cardioloc(

•Esmolol )Brevibloc(

•Sotalol )Sotalex, Sotacor(

•Timolol )Tiloptic, Nyolol(

•Labetalol )Trandate(

•Carvedilol )Dimitone(

•Betaxolol )Kerlone(

•Butoxamine

•Propranolol )Deralin, Prolol, Inderal(

•Oxprenolol )Trasicor, Tevacor(

•Nadolol )Corgard(

•Pindolol )Visken, Pinden(

•Atenolol )Normiten, Aponorm, Normalol(

•Metoprolol )Lopressor, Neobloc(

•Acetbutolol )Sectral(

107

רצפטורים

מפוזרים בגוף ומרוכזים באופן שונה במספר •איברים ורקמות.

•1 רצפטורים נמצאים בלב ובכליה. סטימולציה שלהם מגבירה את קצב הלב, את הכיווציות שלו

ושחרור רנין. נמצאים בכבד, ריאות, לבלב, שריר 2רצפטורי •

חלק בארתריולות. סטימולציה שלהם גורמת לברונכודילטציה וואזודילטציה. בנוסף מתווכים

שחרור אינסולין וגליקוגנוליזה.

108

תכונות של חוסמי . הורדת ל"ד 1הם אינם מרחיבים כלי דם•פעולתם:•: מחלישה את קצב β 1. חסימה של 1•

ועצמת כיווץ הלב מקטינים את תפוקת הלב.

. הפחתת הפרשת רנין בכליה2•שימוש וגם ת"ל•

109

סלקטיביים חוסמי

1אפיניות גדולה יותר לרצפטורים •

2במינונים גדולים חוסמים גם רצפטורי •

בטוחים יותר בחולים עם מחלה •ברונכוספסטית וסוכרת

בד"כ מועדפים לטיפול ביל"ד. •

110

בעלי פעילות אינטרינסית חסמי סימפטומימטית

אגוניטים חלקיים לרצפטורי •לא מאיטים את קצב הלב, לא מקטינים את •

תפוקת הלב ולא מפחיתים את זרימת הדם הפריפרית

אסורים לשימוש בחולים לאחר התקף לב •וחולים בסיכון למחלה קורונרית.

111

α וחסמי חסמי

•CARVEDILOL מפחית תמותה בחולים עם אי ספיקת לב סיסטולית המטופלים במשתנים ובמעכבי האנזים המהפך

יכולה αחסימה נוספת של רצפטורי •להחמיר עוד תופעת לוואי של

ORTHOSTATIC HYPOTENSION

112

תכונות של חוסמי . האטת קצב הלב2אפקט כרונוטרופי שלילי•האטת ההולכה החשמלית בלב, האטת •

AVההולכה בקשרית ה משמש לטיפול בהפרעות קצב מסוימות•תופעת לוואי של ברדיקרדיה••CI בהפרעות קצב מסוימות כמו AV-Block

113

תכונות של חוסמי . הקטנת עצמת התכווצות הלב3אפקט אינוטרופי שלילי • ♥הקטנת עומס העבודה של ה •ולטיפול באוטם: הקטנת IHD משמש לטיפול ב•

, מניעת אוטם חוזר והארכת ♥שטח האוטם בשריר ה חיים

HTNהוכיחו יעילות בהקטנת תחלואה ותמותה מ •IHD ו

לעומת זאת: בעייתי באי ספיקת לב , החמרה או • הנגרם מבעיה CHF, בעיקר ב CHFחשיפה של סיסטולית

Quinidineמוחמר בשילוב עם אנטי-אריתמיים, כמו •

114

תכונות של חוסמי . מניעת הרפיה של הסימפונות4החמרה במחלה ריאתית חסימתית.•בעיקר בחוסמים הלא-סלקטיביים•

115

תכונות של חוסמי . תלות5סימני גמילה בהפסקה פתאומית• קצר, עצמת סימני הגמילה גבוהה tככל ש ½ •הביטוי: הפוך לאפקט, יל"ד וטאכיקרדיה•אין להפסיק טיפול בפתאומיות, ויש לרדת במינון •

בהדרגההפסקה פתאומית עלולה לגרום לתעוקה בלתי •

יציבה, התקף לב ולמוות בחולים בסיכון גבוה למחלה קורונרית.

116

תכונות של חוסמי . עייפות וחולשה6בעיקר ברגליים•בעיקר בתחילת הטיפול•

117

תכונות של חוסמי . מניעת תסמיני חרדה 7בעיקר פחד במה, פחד בחינה ופחד •

מטיסות

. מניעת תסמיני גמילה 8מאלכוהול•

118

תכונות של חוסמי . דיכוי תסמינים של היפר-תירואיד 9מיסוך סימנים •עלולים למנוע גילוי של הבעיה•טיפול זמני•

119

תכונות של חוסמי CNS. תופעות ב 10

בלבול, סחרחורת, סיוטים הפרעות בשינה •(: סיוטי לילהVividוחלומות 'חיים' )

דיכאון )לא שכיח(•חולפים בד"כ אחרי מספר ימים•

120

תכונות של חוסמי . הפחתת ייצור נוזל העין11

משמשים כטיפול בגלאוקומה•

121

תכונות של חוסמי

' β. מניעת 'רעד 12Essential Tremorטיפול ב •שימוש לרעה בספורט כמו קליעה למטרה, •

לייצוב הידיים

122

תכונות של חוסמי . עליה ברמת גלוקוז בסרום13

החמרה של סוכרת•עליה בסיכוי לפתח סוכרת• 2 גורמים להיפוגלקימיה, בסוכרת סוג 1בסוכרת סוג •

גורמים להיפרגליקמיה.

. מיסוך סימני היפוגליקמיה14קונטרא-אינדיקציה חלקית בסוכרת•בעיקר בחולים עם סוכרת התלויה באינסולין •אם יש צורך קיימת עדיפות לחוסם סלקטיבי •במתן יש לנתר גלוקוז וללמד את החולה לגבי סימנים של •

היפוגליקמיה

123

תכונות של חוסמי . עיכוב מטבוליזם15

עיכוב גליקוגנוליזה וליפוליזה•

. הרעה בפרופיל השומנים16החמרת דיסליפידמיה •HDL וירידה ברמות TGעליה ברמות •האפקטים הללו לרוב זמניים ובעלי משמעות •

קלינית קטנההם אינם קונטרא-אינדיקציה בחולים עם •

דיסליפידמיה, אולם יש לעקוב אחר רמת השומנים בדם

124

תכונות של חוסמי . מניעת הרפיית כלי דם17

. החמרה של מחלה וסקולרית פריפרית 18PVDמחלות כלי דם היקפיים •בגלל מניעת הרפיה של כלי דם•יותר בעייתי בלא-סלקטיביים ובמינונים •

גבוהים

125

תכונות של חוסמי

. חלק מהטיפול בפאוכרומוציטומה19ניתנים רק אחרי מתן של חוסמי •אסורים במתן בפיאוכרומוציטומה ללא •

טיפול בחוסמי

126

תכונות של חוסמי . אין-אונות20

. הפחתת הפרשת רנין בכליה21בטיפול כרוני עליה ברמות אשלגן •

127

תכונות של חוסמי . מניעת הזעה בכפות הידיים22

. מניעת מיגרנה23

. לא גורמים לאורטוסטאטיזם24יתרון בעיקר בקשישים•

. עלות נמוכה25

128

βהבדלים בין חוסמי

זמן מחצית החיים1.

β 1סלקטיביות ל 2.

)α )Labetolol, Carvedilol 1חוסמי 3.

מסיסות בשומן4.

(ISAפעילות סימפטומימטית אינטרינזית )5.

CHFטיפול ב 6.

129

השוואה בין חוסמי   ½t

)h( סלקטיביות ל

1 ISA מסיסות

בשומןיעילות ב

CHFהערות נוספות

Propranolol 3-5 - - + - אב טיפוסOxprenolol   - +   -  

Nadolol 20-24 - - - -  

Pindolol 3-4 - + - -  

Atenolol 6-7 + - - -  

Metoprolol 3-7 + - -/+ +  

Acetbutolol 3-4 + + - -  

Bisoprolol 9-12 + - - +  

Esmolol 0.15 + - - -  

Sotalol 12 - - - -  

Timolol 4 - - -/+ - טיפות עינייםLabetolol   -     - 1חוסם גם

Carvedilol   -     + 1חוסם גם Betaxolol   +        

Butoxamine   2 β בלבד       מחקרי בלבד

130

αחוסמי

•Alfuzosin )Xatral(•Doxazocin )Cardura, Cadex,

Doxaloc(•Phenoxybenzamine )Dibenillin(•Prazocin )Hypotens, Minipress(•Tamsulosin )Omnic(•Terazocin )Hytrin(

131

αחוסמי

השפעה:•מעכבים את ההשפעה של קטכולאמינים על –

שריר חלק בכלי הדם הפריפריים וכך גורמים להרחבת כלי דם ולהורדת לחץ הדם.

גורמים להרפיית הסוגר של שלפוחית השתן–

לא סלקטיביים מוגבל αהשימוש בחוסמי • ♥בגלל ריבוי ת"ל, בעיקר על ה

132

αחוסמי

גורמים α 1רצפטורים אדרנרגיים מסוג •לכיווץ כלי דם

חסימה שלהם מרפה את כלי הדם ומורידה •ל"ד

טיפול כזה מוריד ל"ד בעמידה יותר מאשר •בשכיבה, מאחר שבעמידה הטונוס

הסימפתטי גבוה יותר משתמשים רק בחוסמים HTNבטיפול ב •

α 1ספציפיים ל

133

αחוסמי שימוש:

: הרחבת כלי דם )על ידי מניעת HTNטיפול ב •ההשפעה של קטכולאמינים לכיווץ כלי דם(

: חוסמים רצפטורים BPHטיפול בתסמינים של • אדרנרגים על הערמונית וגורמים להרפיה 1אלפא

ולהפחתת התנגודת בזרימת השתן בטיפול באימפוטנציה: הרפיית שריר חלק • Phentolamine -1 αהזרקה מקומית של החומר •

, שמרפה שריר חלק, גורמת Papaverineיחד עם לזקפה

פיאוכרומוציטומה: גידול ממאיר של תאים המפרישים •קטכולאמינים

134

הרחבת כלי דם ת"ל:

" Postural hypotension"אורטוסטטיזם, •" Reflex tachycardia"טאקיקרדיה רפלקסיבית •כאב ראש•אגירת נוזלים, בצקת•תופעת המנה הראשונה- סחרחורת חולפת, עילפון, •

שעות ממתן המנה הראשונה.1-3פלפיטציות, סינקופה חולשה, חלומות בעתה, דיכאון•זיקפה•אצירת נתרן ומים.•

135

αחוסמי בטיפול ביתר ל"ד

מרחיבים עורקים יותר מאשר ורידים•האפקט ההיפוטנסיבי מורגש תוך שבועיים אולם •

שבועות עד להשגת האפקט המלא4-8לוקח אינם גורמים לת"ל מטבוליות•עדיפות:•

–Bladder outlet obstruction –Benign prosthatic hypertrophy

זהירות:•–IHDמחמירים פרוגנוזה : ALLHAT עליה באירועים של -

אי ספיקת לב.

136

α 1חוסמי רצפטורים

לא משמשים כמונותרפיה בטיפול ביל"ד•את המנה הראשונה יש לתת לפני השנה•יש להזהר בחולים קשישים•

137

αחוסמי

•Phentolamine )Regitin(α2 ו α1חוסם •בהזרקה•שימוש: פיאוכרומוציטומה, אימפוטנציה •

)מקומי(, הפרעות במתן שתן, מחלות כלי דם

138

αחוסמי •Phenoxybenzamine )Dibenyline( סלקטיביα1חוסם •לא הפיך וארוך פעולה•שימוש: פיאוכרומוציטומה, הפרעות במתן שתן•פאוכרומוציטומה: גידול ממאיר של תאים, •

קטכולאמינים. המפרישים

139

αחוסמי

סלקטיביים והפיכיםα1חוסמי ••Prazosin )Hypotens, Minipress(

ביוםx3 או x2לטיפול ביל"ד, ניתן –

•Doxazosin )Cardoral, Cardura, Cadex, Doxaloc(

יל"ד, הפרעות במתן שתן–סלקטיבי + ארוך פעולה–

•Alfuzocin )Xatral( -משמש לטפול בBPH•Terazocin )Hytrin( משמש לטפול ביל"ד

140

αחוסמי

•Tamsulozin )Omnic( במערכת α1סלקטיבי לרצפטורים•

הגניטו-אורינריתפחות אפקט ואזודליטורי, לא משמש •

להורדת ל"דBPHמשמש רק לטיפול ב •

141

αחוסמי

•Labetolol )Trandate(βחוסם גם •רק בהזרקה•לטיפול ב: משבר יל"ד, פיאוכרומוציטומה•

142

αחוסמי

•Yohimbine )Tesopalmed(α2חוסם •לטיפול באימפוטנציה•

143

αחוסמי משך סלקטיביות

פעולהשם גנרישם מסחרימינונים

α12.5קצרmg, 5mg SR, 10mg XL

XatralAlfuzosin

α11ארוךmg, 2mg, 4mg

Cardura, Cadex,

Doxaloc

Doxazocin

α1+ α210mgDibenillinPhenoxybenzamine

α11קצרmg, 2mg, 5mg

Hypotens, Minipress

Prazocin

α1 במערכת הגניטו-אורינרי

ת

0.4mgOmnicTamsulosiארוךn

α11ארוךmg, 2mg, 5mg, 10mg

HytrinTerazocin

144

αחוסמי שם גנרישם מסחריHTNמינון BPHמינון

2.5mg x3/x4

5mg SR x2

10mg XR x1/day

10-20mg/day

Max: 20mg x4XatralAlfuzosin

1-8mg/day 1-16mg/day Cardura, Cadex,

Doxaloc

Doxazocin

10-20mg/day Not indicated DibenillinPhenoxybenzamine

0.5-2mg x2/day 2-5mg x3/dayHypotens, Minipress

Prazocin

0.4-0.8mg/day Not indicated OmnicTamsulosin

2-10mg/day 1-40mg/day HytrinTerazocin

145

αחוסמי BPH : Percentage Increase of Peak Flow Rate from Baseline (minus placebo, % increase)

BPH: Percentage Decrease of Symptom Scores from Baseline (minus placebo, % decline )

שם גנרישם מסחרי

12% - 15%10% - 13%XatralAlfuzosin

13% - 23%5% - 22%Cardura, Cadex,

Doxaloc

Doxazocin

DibenillinPhenoxybenzamine

Hypotens, Minipress

Prazocin

6% - 24%9% - 20%OmnicTamsulosin

8% - 24%9% - 31%HytrinTerazocin

146

αחוסמי

זהירותלקרצינומה של הפרוסטטה סימנים דומים •

, ולכן יש לשלול קרצינומה לפני BPHלשל תחילת הטיפול

•IHDהחמרת פרוגנוזה :מחלת כבד•

147

α 2אגוניסטים ל

•Clonidine )Normopressan, Clonnirit(•Methyldopa )Aldomin(

148

במח2 שפעול רצפטורים

ירידה בפעילות הסימפטתית ועליה מסוימת בפעילות

הפרהסימפטתית

ירידה בקצב הלב ירידה בתפוקת הלב

ירידה בתנגודת ההיקפית

RASירידה בפעילות ה-

הקהיית הרפלקס של הברורצפטורים

149

α 2אגוניסטים ל במח גורם לעיכוב השחרור של α 2גירוי רצפטור •

קטכולאמינים במערכת הסימפתטית מהמרכז הואזומוטורי ולהפחתת הטונוס הסימפטתי.

גורמים להורדת רמות α 2לפיכך אגוניסטים ל •קטכולאמינים בגוף ולהגברת הטונוס הואגלי.

האפקט: הורדת ל"ד וואזודילטציה פריפרית.•ירידה בקצב הלב, הפחתה בתינגודת הפריפרית •

והפחתה בתינגודת כלי הדם בכליהיש להתחיל טיפול במינון נמוך ולעלות בהדרגה•ככלל, חולים שלא סבלו תרופה אחת בקבוצה, לא •

יסבלו גם את האחרות

150

α 2אגוניסטים ל ת"ל

בלבול ודיסאוריאנטציה•סדציה )טשטוש(, סחרחורות•יובש בפה•בשימוש כמונותרפיה גורמים להגברת ההפרשה של רנין, •

הגורמת לאגירת נוזלים, ולפיכך יש לשלב עם משתנים"postural hypotensionאורטוסטטיזם, "•חוסר תפקוד מיני )התופעות הללו יכולות להעלם בשימוש •

ממושך(תסמונת גמילה: הפסקה פתאומית בטיפול עלולה לגרום •

שעות 18-36". תופיע rebound hypertension ל ", עצבנות, אגיטציה, HTNמהפסקת המתן, יתבטא במשבר

הזעה, רעד, כאב ראש, פלפיטציות, חוסר שינה ובחילה. במקרים קיצוניים ל"ד יעלה במהירות לרמות שיגרמו

לאנצפלופתיה קומה בלבול ודיסאוריאנטציה

151

α 2אגוניסטים ל

•Clonidine )Normopressan, Clonnirit(α 2 וגם על α 1משפיע כאגוניסט גם על •כאשר הוא ניתן בהזרקה נצפית קודם עליה •

בל"ד, ורק אח"כ ירידה בלבדPOלכן ניתן •ת"ל: האטת קצב הלב, תופעות לוואי •

אנטיכולינרגיות.

152

α 2אגוניסטים ל •Clonidine )Normopressan, Clonnirit(

משמש:להפחתת סימפטומים בגמילה מעישון ומאופיאטים •

)שמקורם סימפתטי(הורדת ל"ד• וגלי חוםflashingלהקלה על •מניעת מיגרנה•(Gilles de la Touretteטיפול בתסמונת טורט )•חרדה ודיכאון•אבחון של פאוכרומוציטומה: במצב תקין, בנוכחות •

קטכולאמינים בדם צריכות לרדת קלונידין רמות

153

α 2אגוניסטים ל

•Methyldopa )Aldomin(ותיקה מאוד•, α methyl noradrenalinעוברת מטבוליזם ל •

ובעבר חשבו שפעולתה היא אנטאגוניסטיתת"ל:•

חיובי( , מחייבת Coombsאנמיה המוליטית )מבחן –הפסקת טיפול

הפטיטיס, מחייב הפסקת טיפול–הפרשת חלב–

154

α 2אגוניסטים ל

יכול Clonidineבטיפול ביתר ל"ד טיפול ב •לשפר מצבים נלווים כמו:

גלי חום–סימפטומים של גמילה מעישון ומאופיאטים–אבחון פיאוכרומוציטומה–מיגרנה–תסמונת טורט –חרדה–

155

תרופות הפועלות במערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

•ACEI•ARBמעכבי רנין•

156

מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

בכליה קיימת מערכת בקרה ושליטה •מקומית, המודדת בכל רגע את לחץ הדם

ונפח הדם( מופרש בתגובה ל: Reninרנין )•

ירידה בל"ד–ירידה בנפח הדם –ירידה בריכוז הנתרן – בכליה1βהפעלה של רצפטורים –

157

Afferent

Efferent

Vasoconstriction

158

מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

הרנין הופך את החלבון אנגיוטנסינוגן •(Angitensinogen המצוי בדם, לאנגיוטנסין ,)1 (Angiotensin I)

ACE )Angiotensin convertingהאנזים •enzyme = Peptidyl dipeptidase =

Kininase( 2 לאנגיוטנסין 1 הופך אנגיוטנסין (Angiotensin II)

האנזים מפוזר ברקמות רבות ובעקר בתאים •אנדותליאלים.

159

מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

אחראי גם על הפירוק של החומר ACEהאנזים •(Bradykininהאנדוגני ברדיקינין )

ברדיקינין הוא, בין השאר, מרחיב כלי דם• גורם לעליה ברמות של ברדיקיניןACEעיכוב של •זו גורמת ל: •

ירידה בל"ד–ת"ל של שיעול וסימנים דמויי אלרגיה–מעכבי האנזים המהפך גורמים לסטימולציה של יצור –

E2של ואזודילטורים אחרים כמו פרוסטגלנדין ופרוסטציקלין.

160

מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

הוא מכווץ כלי דם פוטנטי.2אנגיוטנסין • פועל על רצפטורים ספציפיים לו, וגורם ל: 2אנגיוטנסין •

באופן ישיר לכיווץ כלי דם ועליה בל"ד, על ידי פעולה ישירה 1.על שרירים חלקים בעורקים

השפעה ישירה על שריר הלב, הגורמת לשינויים אנטומיים 2.( של שריר הלב וכלי דם, כמו remodellingבמבנה )

ע"י הפחתה LVHמונע או הופך ACEIהיפרטרופיה )התעבות(. .2בעירור של שריר הלב ע"י אנגיוטנסין

מגביר הפרשה של אלדוסטרון מהקליפה של בלוטת יותרת 3.הכליה

אלדוסטרון גורם לעצירת נתרן ומים, ופינוי אשלגן•לפיכך יש עליה בנפח הדם )ועליה בל"ד(•

מגביר שחרור של קתכולאמינים 4.

161

Angiotensin II

Altered Altered peripheral peripheral resistance resistance

Altered Altered renal renal

functionfunction

Altered Altered cardiovascular cardiovascular structurestructure

162

ההשפעה על התינגודת הפריפריתההשפעה על התינגודת הפריפרית

• Direct vasoconstriction.• Peripheral NE neurotransmission.

– NE release.– NE reuptake.– Vascular responsiveness.

• Increased sympathetic discharge.• Release of catecholamines from adrenal

medulla.

Rapid Pressor Response

163

ההשפעה על הכליהההשפעה על הכליה

• Direct effect to increase Na+ reabsorption in proximal tubule.

• Release of aldosterone from adrenal cortex.– ( Na+ reabsorption; K+ excretion).

• Altered renal hemodynamics.– Direct renal vasoconstriction.– Enhanced noradrenergic neurotransmission in

kidney.– Increased renal sympathetic tone (CNS).

Slow Pressor Response

164

ההשפעה על הלבההשפעה על הלב

• Non-hemodynamically-mediated effects:– Increased expression of proto-oncogenes– Increased production of growth factors– Increased synthesis of extracellular matrix

proteins

• Hemodynamically-mediated effects:– Increased afterload (vascular)– Increased wall tension (cardiac)

Vascular and Cardiac Hypertrophy and Remodeling

165

מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

ירידה בל"ד ירידה בנפח הדם

ירידה בריכוז הנתרן בכליה1βהפעלה של רצפטורים

Renin

Angiotensinogen Angiotensin I

Angiotensin II

1. Vadoconstriction2. Remodelling3. Aldosterone Release4. Catecholamine Release

Bradykinin

ACEInactive peptide

166

תרופות הפועלות במערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

גורמות ל:הפחתת מידת הכיווץ של כלי דם, ולפיכך •

מורידות ל"דירידה קלה ברמת יוני הנתרן בדם, ולכן •

מקטינות את נפח הדםעליה ברמות אשלגן•מעכבות התפתחות של שינויי מבנה •

פתולוגיים בלב ובכלי דם

167

ACEI•Benazepril )Cibacen)•Captopril )Capoten, Inhibace, Aceril,

Capti(•Cilazepril )Vascace)•Enalapril )Convertin, Enaladex)•Fosinopril )Vasopril)•Lisinopril )Tensopril)•Ramipril )Tritace)•Quinapril

168

ACEI תופעות לוואי :

תופעות התלויות בברדיקינין1.שיעול טורדני•

מופיע מספר ימים מתחילת הטיפול, חולף עם –ירידה במינון או בהפסקת הטיפול

מהחולים15%כ –פריחה וגרד, שאינם אלרגיה •בצקת אנגיונאורוטית )באזור הפה והאף(•

נפיחות באזור הפנים–עלולה לגרום לקשיי נשימה–

169

ברדיקינין

.מרחיב כלי דם•.NOגורם לשחרור •.סינתזה של פרוסטגלנדינים•.עליה בזרימת דם כליתית•.שחרור נוראדרנלין•

170

ACEI תופעות לוואי :

ירידה אקוטית בתפקודי הכליה2. עלול לגרום ACEIבחולים מיובשים מתן •

לנפילת ל"ד מסכנת חיים המובילה לאי ספיקת כליות אקוטית לפיכך יש להפסיק

משתנים מספר ימים קודם, ולהתחיל במינון נמוך

אי ספיקת כליות, אצל חולים עם היצרות של • Bilateral renal arteryעורקי הכליה

stenosis מהווה התוית נגד לטיפול במעכבי האנזים המהפך.

171

ACEI תופעות לוואי :

שינויים בחוש הטעם3.

היפרקלמיה 4.

נויטרופניה 5., במינון גבוה, שכיחות נמוכה, סימנים: Captopril בעיקר

כאב גרון ועליית חוםבמנה ראשונה תיתכן נפילה בל"ד, במיוחד אצל חולים 6.

בעלי רמות רנין גבוהות, )מטופלים בתיאזידים, דיאטה דלת נתרן(

במינון נמוך, ACEI מומלץ תמיד לתת מנה ראשונה של קצר(tכאשר החולה במצב שכיבה )רצוי גם בעל ½

172

ACEI עדיפות :

•IHD•CHFסוכרת: הגנה על הכליה•

173

ACEI בעיות :

זהירות:אלרגיה ואסטמה• Liגורמים לעליה ברמת •

בדם•NSAIDs גורמים

להפרשה מוגברת של רנין

קונטא-אינדיקציות:•Bilateral renal

artery stenosis•ESRFלפני דיאליזה הריון: מזיקים לעובר, •

במיוחד לאחר הטרימסטר הראשון,

בגלל פגיעה באספקת וטרטוגנים דם לעובר

174

בדרכים 2יצור אנגיוטנסיןחלופיות

• Cathepsin G

• Elastase

• Tissue Plasminogen Activator

• Chymostatin-Sensitive AT-II Generating Enzyme

• Chymase

175

176

Angiotensin Receptor Blockers )ARBs(

•Candesartan )Atacand)•Irbasartan )Irban)•Losartan )Ocsaar)•Valsartan )Diovan)

177

ARBs

נוצר במסלול רנין- אנגיוטנסין- 2אנגיוטנסין •אלדוסטרון ובמסלולים נוספים תוך שימוש

באנזימים כמו כימאזות.

•ARBsמכל המקורות 2 מעכבים אנגיוטנסין לאנגיוטנסין AT1ע"י חסימה של הרצפטור

2.

178

ARBs

ACEIיעילות דומה לשל •אינם מעכבים פירוק של ברדיקינין•

לכן אין תופעות של שיעול, אלרגיה, גרד, ובצקת אנגיונאורוטית

ACEI: כמו CIת"ל, עדיפות, בעיות ו •ACEIמחיר גבוה יותר יחסית ל •

179

180

ACEI & ARBsשילוב

הדעות חלוקות לגבי השילוב התרופתי במצבים •הבאים:

הפחתת הסיכון לארועים קרדיוסקולריים כאשר • בחולים עם אי ספיקת ACEI & ARBsמשלבים

לב הנתונים תומכים בשילוב בחולים עם צורות •

חמורות של סינדרום נפרוטיהשילוב לא נחקר מספיק כטיפול סטנדרטי ביל"ד.•הסיכון לתופעות לוואי כמו היפרקלמיה עולה •

משמעותית במתן השילוב.

181

מעכבי רנין

התרופה הראשונה ממשפחה זו אושרה •FDA ע"י ה- 2007לשימוש ב

מעכבת את ההפיכה של אנגיוטנסינוגן •1לאנגיוטנסין

אושרה לשימוש כמונותרפיה ובשילוב עם •תרופות אחרות להורדת לחץ-דם.

182

מעכבי רנין•Aliskiren )Rasilez)יעילה כמו חוסמי המערכת האחרים•אסורה ב:•

הריון–היצרות דו צדדית של עורקי הכליה–

ת"ל:•–GIעייפות, כאב ראש, סחרחורת–פריחה–לא מעכבת פירוק ברדיקינין ולכן לא גורמת לשיעול.–היפרקלמיה–

183

חוסמי תעלות סידן

•Verapamil )Ikacor, Ikapress, Veracor(

• Diltiazem )Dilatam, Levozem(

•Nifedipine ))Adalat, Osmo adalat, Megalat,

Pressolat•Amilodipine )Norvasc(•Felodipine )Penedil(•Isradipine•Nicardipine•Lercanidipine )Vasodip(•Nimodipine )Nimotop(

184

חוסמי תעלות סידן

חוסמי תעלות סידן מונעים את מעבר יוני הסידן בתעלות בממברנות התאים בלב ובשריר חלק

ובכך הם:מרחיבים כלי דם קורונריים ופריפריים•מחלישים את עוצמת הכיווץ של שריר הלב•מדכאים הולכה חשמלית התלויה בזרמי סידן •

(AV node)בעליה וב מאטים את קצב הלב•

185

מנגנון פעולהמנגנון פעולה

כיווץ שריר חלק ושריר הלב )ולא שריר שלד( תלוי בעליית ריכוז יוני הסידן התוך תאי

בעקבות זרימת יוני סידן חוץ-תאיים.

- הרחבת כלי דם כליליים Lתעלות ופריפריים. אפקט אינוטרופי שלילי

ורפלקס סימפטתי.

- לא נגרם אפקט אינוטרופי Tתעלות שלילי או רפלקס סימפטתי.

186

חוסמי סידן

•Verapamil וDiltiazem משפיעים בעיקר :על הלב

דיהידרו-פירידינים: משפיעים בעיקר על כלי •הדם

הסיבה: הם נקשרים לאתרים שונים בתעלת •הסידן, שביטויים בלב ובכלי הדם שונה

ניתן לשלב בין שני הסוגים של חוסמי תעלות •סידן

187

חוסמי תעלות סידן

מבחינה כימית הם נחלקים:נגזרות דיפניל-אלקיל-אמין 1.

(Diphenylalkylamine derivatives :)Verapamil

Benzothiazepineנגזרות בנזו-תיאזפינים )2.derivatives :)Diltiazem

(: כל Dihydropyridinesדיהידרופירידינים )3.השאר

188

חוסמי תעלות סידן

ל"ד דיהידרופירידינים: בזכות ואזודילטציה והורדת –

PR–Verapamil וDiltiazem : בגלל הורדת קצב

COהלב ו

מרחיבים את כלי הדם הכליליים•

189

חוסמי תעלות סידן

לא משפיעים לרעה על רמת שומני הדם•לא משפיעים לרעה על רמת הסוכר בדם ועל •

הסיכון לסוכרתאינם משפיעים לרעה על חולי אסטמה•אינם משפיעים לרעה על מחלות כלי דם •

היקפייםמתאימים לטיפול בהריון•

190

חוסמי תעלות סידן

תופעות לוואי:היפרפלזיה של החניכיים

•Gingival HyperplasiaNifedipineבעיקר •תרופות נוספות שגורמות להיפרפלזיה של •

Cyclosporin ו Phenytoinהחניכיים:

191

חוסמי תעלות סידן: דיהידרופירידינים

משפיעים בעיקר על כלי דם, והרבה •פחות על מערכת ההולכה בלב

PVD וב HTNמתאימים לטיפול ב • אינם מתאימים לטיפול בהפרעות קצב•

192

חוסמי תעלות סידן: דיהידרופירידינים

שימושים: •HTN•IHDמחלות כלי דם היקפיים )כמו תסמונת •

Raynaud, Burger)'וכו עווית של כלי דם במוח אחרי דמת •

(Subarachnoid hemorrageתת-עכבישי )

193

חוסמי תעלות סידן: דיהידרופירידינים

מרחיבים את כלי הדם הפריפריים: •ואזודילטציה

תופעות לוואי:–סומק, ערפול כאב ראש –CHFצבירת נוזלים )בצקת( – בעיה ב ––Reflex tachycardia מתווכת

בארורצפטוריםירידת ל"ד אורטוסטטית–

194

חוסמי תעלות סידן: דיהידרופירידינים

•Nimodipine )Nimotop(: ,דיהידרופירידין שימש בעבר להרפיית כלי דם מוחיים

195

,Verapamilחוסמי תעלות סידן:Diltiazem

משפיעים על הלב ועל כלי הדם•האטת קצב הלב ועצמת הכיווץ שלו, האטת •

ההולכה החשמלית מהיר, עלולים לגרום לאי ספיקה IVבמתן •

ודום לב Calciumבהרעלה: מתן סידן לווריד )•

gluconate)מופרשים בצואה, וניתנים גם בסובלים •

ממחלות כליה

196

מדכאים הולכה חשמלית התלויה בזרמי סידן •(AV node )בעליה וב

• קצב הלב עצמת הכיווץ של הלב יש להימנע מהם בחולים עם חסם לבבי•

,Verapamilחוסמי תעלות סידן:Diltiazem

197

,Verapamilחוסמי תעלות סידן: Diltiazem

שימושים:•HTN•IHDמחלות כלי דם היקפיים )כמו תסמונת •

Raynaud, Burger)'וכו עווית של כלי דם במוח אחרי דמת תת-עכבישי •

(Subarachnoid hemorrage)הפרעות קצב ממקור על-חדרי )טאקיקרדיה •

סופרא-ונטריקולרית(, מאטים את ההולכה A-V nodeהחשמלית בקוצב וב

198

,Verapamilחוסמי תעלות סידן: Diltiazem

•Verapamil )Ikacor, Ikapress, Veracor(

, ולכך יש תרומה נוספת αחוסם גם קולטני •להורדת ל"ד

עצירות• בכבד, למטבוליטים חסרי פעילות FPEעובר •

10 גבוה פי POפרמקולוגית, לפיכך המינון IVמהמינון

לכן יש להיזהר במתן במחלות כבד•

199

,Verapamilחוסמי תעלות סידן: Diltiazem

•Diltiazem ) )Dilatam,Dilapress, Levozem

, אך פחות פוטנטי Verapamilפועל כמו •ממנו, פחות סיכון לברדיקרדיה

200

חוסמי תעלות סידן: עדיפות•IHD•Isolated Systolic Hypertension(PVDמחלות כלי דם היקפיים )•עווית של כלי דם מוחיים•קשישים•אסטמה••Verapamil וDiltiazem מאטים את ההולכה

ויעילים למספר A-V nodeהחשמלית בקוצב וב אריתמיות )הפרעות קצב ממקור על-חדרי

)טאקיקרדיה((

201

חוסמי תעלות סידן: בעיות

•CHFדיהידרופירידינים: בזכות ואזודילטציה ואגירת –

נוזלים–Verapamil וDiltiazem : בגלל הורדת קצב

COהלב ו

202

203

ואזודילטורים ישירים

•Hydralazine )Alphapress, Apresoline, Nepresol(

•Minoxidil )Loniten, Regain, Minoxi, Hairgain(

204

ואזודילטורים ישירים

פועלים ישירות על כלי הדם•גורמים להרפיה ישירה של שרירים חלקים •

בארטריולות עם אפקט קטן גם על סירקולציה ורידית

יעילותם נעלמת עם הזמן•רצוי לשלב עם משתן ו/או תרופה אחרת שמקטינה •

♥קצב השילוב מקטין גם את הטאכיפילקסיס שנגרם עקב •

שפעול של הבארורצפטורים ועליה מפצה בזרם סימפטטי.

.ניתן לשלב עם חסמי •

205

ואזודילטורים ישירים

•Hydralazine )Alphapress, Apresoline, Nepresol(

2-3מתן עם האוכל מגביר ספיגה פי ••t½ = 2-8hולכן רמה בדם משתנה בין מטופלים ,מפונה באצטילציה בכבד )ולכן אצל אצטילטורים איטיים •

יפונה לאט יותר( drug inducedגורם לתסמונת דמויית זאבת אדמונית )•

SLEדורש הפסקת טיפול ,)גורם לדלקת מפרקים )ארתריטיס(•

206

ואזודילטורים ישירים

•Minoxidil )Loniten, Regain, Minoxi, Hairgain(

גורם לדחייה מעישון, ולכן מנסים להשתמש בו •בטיפולי גמילה מעישון

: עידוד hypertrichosisגורם לתופעה של •צמיחת שיער, ומשמש לכך בתכשירים במתן

מקומי

207

ואזודילטורים ישירים: תופעות לוואי

ואזודילטציה•סומק, ערפול כאב ראש –צבירת נוזלים )בצקת(––Reflex tachycardiaירידת ל"ד אורטוסטטית–

208

ואזודילטורים ישירים: בעיות

זהירות•IHDכאב ראש וסקולרי•

209

Antihypertensive Treatment: Preferred Drugs

General rules: lower SBP and DBP to goal. Use any effective agent at adequate doses, if useful in combination. Use long acting agents to lower BP throughout 24 hours. Avoid or minimize adverse effects.

• Subclinical organ damage Left ventricular hypertrophy ACE inhibitors, calcium antagonists,

ARBAsymptomatic atherosclerosis Calcium antagonists, ACE inhibitors Microalbuminuria ACE inhibitors, ARB Renal dysfunction ACE inhibitors, ARB

• Clinical event Previous stroke Any BP lowering agent Previous MI β-blockers, ACE inhibitors, ARB

Angina pectoris β-blockers, calcium antagonists Heart failure diuretics, β-blockers, ACE inhibitors,

ARB, antialdosterone agents

210

Antihypertensive Treatment: Preferred Drugs

Atrial fibrillation Recurrent ACE inhibitors, ARB Continuous β-blockers, non-dihydropiridine

calcium antagonists

Renal failure/proteinuria ACE inhibitors, ARB, loop diuretics

Peripheral artery disease Calcium antagonists

• Condition Isolated systolic hypertension Diuretics, calcium antagonists Metabolic syndrome ACE inhibitors, ARB, calcium

antagonists Diabetes mellitus ACE inhibitors, ARBPregnancy calcium antagonists, methyldopa,

β-blockers

Blacks diuretics, calcium antagonists

211

Conditions favoring use of some antihypertensive drugs versus others

Thiazide diureticsBeta-blockersCalcium antagonists (dihydropyridines)

Calcium antagonists (verapamil/diltiazem)

Isolated systolic hypertension (elderly)

Angina pectorisIsolated systolic hypertension (elderly)

Angina pectoris

Heart failurePost-myocardial infarction

Angina pectorisCarotid atherosclerosis

Hypertension in blacks

Heart failureLV hypertrophySupraventricular tachycardia

TachyarrhythmiaCarotid/ Coronary Atherosclerosis

GlaucomaPregnancy

PregnancyHypertension in blacks

212

Conditions favoring use of some antihypertensive drugs versus others

ACE InhibitorsAngiotensin receptor antagonists

Diuretics (antialdosterone)

Loop diuretics

Heart failureHeart failureHeart failureEnd stage renal disease

LV dysfunctionPost-myocardial infarction

Post-myocardial infarction

Heart failure

Post-myocardial infarction

Diabetic nephropathy

Diabetic nephropathyProteinuria/ Microalbuminuria

Non-diabetic nephropathy

LV hypertrophy

LV hypertrophyAtrial fibrillation

Carotid atherosclerosis

Metabolic syndrome

Proteinuria/ Microalbuminuria

ACEI - induced cough

Atrial fibrillation

Metabolic syndrome

213213

214

215

•Ischemic Heart Disease, או BBלאנשים עם יל"ד ואנגינה תרופת הבחירה הינה •

MI, BB, ACEI ארוך טווח. בחולים אחרי CCBלחילופין ואנטגוניסטים לאלדוסטרון הוכחו כבעלי יתרון

•Heart Failure•HF בצורת דיספונקציה של החדרים נגרמת בעיקר מיל"ד

. בחולים אסימפטומטיים טיפול הבחירה הינו IHDסיסטולי וBB -ו ACEI עבור אלה עם פגיעה חדרית סימפטומטית או .

וחוסמי אלדוסטרון מומלצים, ACEI, ARB, BBמחלה סופנית, בתוספת משתני לולאה

216

•Diabetic Hypertensionבד"כ נדרש שילוב של שתי תרופות או יותר לצורך הפחתת ל"ד •

יעילים ותיאזידים ACEI, ARB, BB ממ"כ. 130/80מתחת ל ARB ו-ACEI ושבץ בחולי סוכרת. CVבהפחתת אירועים

משפיעים לטובה על התקדמות נפרופתיה סוכרתית ומפחיתים הוכחו כמפחיתים רמות ARBכמות חלבון בשתן. ו-

מיקרואלבומינוריה.

•Chronic Kidney Disease •GFR below 60 ml/min per 1.73 m2 אוalbuminuria (>300 mg/day or 200 mg

albumin/g creatinine) מטרת הטיפול הינה להקטין את קצב הידרדרות המחלה הכלייתית •

. רוב החולים סובלים מיל"ד, ונדרש שילוב של שתי ESRDולמנוע ACEI ממ"כ. 130/80תרופות או יותר לצורך הפחתת ל"ד מתחת ל

הראו יתרון בהאטת קצב התקדמות מחלת כליה. עלייה ARBו מקובלת בערכי קריאטנין בדם עם התחלת הטיפול בתרופות אלה

% מעל ערכי הבסיס, ואינה מהווה עילה להפסקת הטיפול 35הינה אלא אם כן מתפתחת היפרקלמיה.

217

•Cerebrovascular Diseaseשל ל"ד בזמן אירוע הסיכון והתועלת בהורדה חדה•

חריף עדיין אינו ברור, בד"כ מחזיקים את ערכי ל"ד עד לחלוף mmHg 160/100בערכים בינוניים סביב

שיעור אירועים מוחיים חוזרים האירוע החריף. ותיאזיד.ACEIפוחת בטיפול משולב של

218

Impotenceיל”ד ו-

•ACE-I (1 choice), CCB or Alpha-B

להימנע במידת האפשר מ:•בעיקר תיאזידים((דיורטיקה •חוסמי ביטא •סמפטוליטיים•

219

Compelling and possible contraindications to use of antihypertensive drugs

Renal failureHyperkalaemia

PregnancyHyperkalaemiaBilateral renal artery stenosis

PregnancyAngioneurotic oedemaHyperkalaemiaBilateral renal artery stenosis

A-V block (grade 2 or 3)Heart failure

TachyarrhythmiasHeart failure

Peripheral artery diseaseMetabolic syndromeGlucose intoleranceAthletes and physically active patientsChronic obstructive pulmonary disease

Asthma

A-V block (grade 2 or 3)

Metabolic syndromeGlucose intolerancePregnancy

Gout

Aldosterone antagonist

AT1 blockers

ACE inhibitors

Calcium antagonists (verapamil, dilitazem)

Calcium antagonists (dihydropiridines)

Beta-blockers

Thiazide diureticsPossibleCompelling

220

Pre HTN.קטגוריה חדשה -

זו אינה קטגוריה המציינת מצב מחלה, אלה מצב המאפשר •למטופלים ולרופאים לזהות את מי שנמצא בסיכון לפתח יל"ד.

אלה לא מטופלים שמועמדים לטיפול תרופתי ביל"ד** •(NEJM2006.ויש להורות ולהמליץ להם שינוי באורח חיים ,)

מטופלים בקטגוריה זו שיש להם גם סוכרת או מחלה כלייתית כן •יטופלו תרופתית אם השינוי באורח חיים לא יצליח להפחית את

ממ"כ.130/80ערכי ל"ד שלהם אל מתחת ל

221

מדידות חריגות ואוכלוסיות מיוחדות:

•pseudohypertension בקשישים בהם המדידה גבוהה בגלל - הסתיידות העורק הברכיאלי בעוד שבפועל בכלי הדם הקטנים יותר

לחץ הדם הוא נמוך.

•White coat – 20% מהמאובחנים החדשים, לחץ דם מוגבר בתגובה ללחץ ממקור ספציפי, לדוגמא : לחץ במקום העבודה בלבד או

בזמן ביקור אצל רופא בלבד.

• Masked HTN (MH) התופעה מוגדרת כמצב קליני בו הל"ד - ממ"כ אולם, במעקב 140/90הנמדד במשרדו של הרופא נמוך מ-

אמבולטורי או ביתי הערכים הינם בתחום המוגדר כיל"ד. שכיחות גבוהה יותר של פגיעה באיברי המטרה.

222

Isolated Systolic Hypertension

מ”מ 90מצב בו לחץ הדם הדיאסטולי קטן מ-כספית

מ”מ 140 אולם לחץ הדם הסיסטולי גדול מ-כספית.

223

יל”ד בקשישים

•Isolated Systolic Hypertension

CCB+thiazide טיפול הבחירה הואCIבהעדר •ערכי ל”ד מטרה:•Stage 1 כאשר 140לשאוף להוריד אל מתחת •

לשאוף להגיע לאותה מטרה אך בהדרגתיות • ממ"כ לחודש)Stage 2) 10-20כאשר מדובר ב-

מ”ג 25התחלת הטיפול במשתן במינון נמוך )•HCTZ )

224

Essential HypertensionEssential Hypertension

Syndrome XSyndrome X

Hyperinsulinemia(insulin resistance)

HTN

Dyslipidemia

Diabetes(glucose intolerance)

Coronary Heart Disease

הפתוגנזה אינה ברורה

225

במצב הזה על הרופא המטפל לשלול גורמים הניתנים לזיהוי כמו:•

• Sleep apnea

• Drug-induced or drug-related Chronic kidney disease

• Primary aldosteronism

• Renovascular disease

• Long-term corticosteroid therapy and Cushing syndrome

• Pheochromocytoma

• Coarctation of the aorta

• Thyroid or parathyroid disease

יל"ד עמיד מוגדר כחוסר הצלחה להגיע לערכי 7JNCעפ"י היעד של ל"ד במטופלים עם היענות אשר נוטלים טיפול של

שלוש תרופות )כולל משתן( מתאימות במינונים המלאים שלהן

226

• Improper blood pressure measurement• Volume overload and pseudotolerance • Excess sodium intake• Volume retention from kidney disease • Inadequate diuretic therapy• Drug-induced or other causes• Nonadherence  • Inadequate doses  • Inappropriate combinations  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; cyclooxygenase-2 inhibitors  • Cocaine, amphetamines, other illicit drugs   • Sympathomimetics (decongestants, anorectics)   • Oral contraceptives   • Adrenal steroids  • Cyclosporine and tacrolimus  • Erythropoietin    • Selected over-the-counter dietary supplements and medicines • Obesity  • Excess alcohol intake

ובהמשך על הרופא לבדוק סיבות נוספות לכך שהמטופל אינו משיג את ערכי המטרה שלו:

227

Combination TherapyStrategy for improving efficacy and reducing side effects

228

מונותרפיה מאפשרת להשיג יעדי ל"ד רק במספר מוגבל של •חולים

ממ"כ מהיעד הסיסטולי 20כאשר ערכי הל"ד הינם גבוהים ב- • ממ"כ מהיעד הדיאסטולי יש לשקול להתחיל את 10או ב-

הטיפול התרופתי עם שתי תרופות

טיפול ביותר מתרופה אחת מגביר את הסיכוי ואת הקצב של •ההגעה לערכי היעד, ומאפשר להפחית את המינון של כל

תרופה בנפרד, מה שישפר את פרופיל ת"ל של הטיפול

להיזהר בחולים עם סיכון לתת ל"ד אורטוסטטי •

229

Failure of Single-Drug RegimenMost drugs only reduce

– SBP 7~13 mmHg

– DBP 4~8 mmHg

• Due toDue to– Multifactorial mechanism Multifactorial mechanism

of Hypertension of Hypertension

– Counter-regulatory Counter-regulatory mechanismmechanism

If BP>20/10 mmHg above Goal BP, If BP>20/10 mmHg above Goal BP, in initiating therapy with 2 itiating therapy with 2 drugsdrugs

JNC-VII, 2003

230

Compliance

HOTHOT StudyStudy

231

טיפול משולב לעומת טיפול בתרופה בודדת

טיפול בתרופה בודדת מאפשר להגיע לערכי לחץ •דם מטרה במספר מוגבל של חולים עם יל"ד.

התחלת טיפול ביל"ד יכולה לכלול תרופה אחת • תרופות במינונים נמוכים עם עליה 2או שילוב

במינון התרופות או במספרן לפי הצורך.

טיפול בתרופה בודדת מתאים לעליה מתונה •בלחץ הדם וסיכון קרדיווסקולרי נמוך. שילוב של

תרופות במינונים נמוכים מועדף כצעד ראשון או בסיכון קרדיווסקולרי 2בחולים עם יל"ד דרגה

גבוה-גבוה מאוד.

232

טיפול משולב לעומת טיפול בתרופה בודדת

כדור משולב יכול לפשט את משטר המינון ולהגביר •הענות

טיפול בקשישים עם יל"ד צריך להתחיל במינונים •נמוכים ולהעלות בהדרגה במינון

בחולים בסיכון גבוה עם יל"ד יש להשיג לחץ דם •מטרה בתקיפות מה שבד"כ מחייב שימוש במספר

תרופות ובהתאמות מהירות של המינון.

233

Possible combinations between some classes of antihypertensive drugs

Thiazide diuretics

ACE inhibitors

β-blockers Angiotensin receptor

antagonists

Calcium antagonists

The preferred combinations in the general hypertensive population are represented as thick lines.

α -blockers

Fixed combinations

234

מי לשלב עם מי?•

נשלב תרופות/קבוצות בעלות מנגנוני פעולה משלימים–

נשלב קבוצות עבורן קיים מידע של יעילות גבוהה יותר –בשילוב לעומת כל אחד לחוד

במידה והשילוב מפחית ת"ל האחד של השני ומגדיל –את הסבילות של הטיפול

235

hypertensive crisis

על מוגדר באופן שרירותי כעלייה חמורה בלחץ הדם (בדרך כלל מדובר )mmHg 120לחץ דם דיאסטולי מעל

מצב זה מאופיין על-ידי עלייה חריפה וניכרת של לחץ עורקי, התכווצות של עורקיקים ונזק משני לאיברי הגוף

hypertensive emergenciesHE

hypertensive urgenciesHU

Hypertensive crisis

מתאר מצב קליני שבו לחץ דם המורם מאיים על חיי המטופל ועל אברי מטרה ודורש הורדת לחץ דם

לרמות בטוחות תוך דקות IVבטיפול עד שעות.

מצב פחות חריף של עלייה גדולה בל"ד.

לא מדובר על איום מיידי על במקרה זה והורדת לחץ החיים או על אברי מטרה

p.oהדם לרמות הרצויות יכולה להתנהל שעות).24-72ובצורה איטית יותר (תוך

236

עלייה חדה ברמות חומרים מכווצי

כלי-דם

עליה חדה בתנגודת כלי

הדם

איסכמיה של איברי

קצה

פגיעה במנגנון הבקרה העצמית

237

" אין התוויה לטיפול פרנטראלי hypertensive urgenciesבמצב של " •" המצריך אשפוז מיידי ומתן hypertensive emergenciesלעומת מצב "

תרופות אנטיהיפרטנסיביות דרך הוריד במטרה להוריד את לחץ העורקי

•Hypertensive urgency .מטופל בד"כ ע"י שינוי הטיפול האחזקתי אסטרטגיה כזו מאפשרת ירידה הדרגתית של לחץ הדם ואדפטציה של הגוף

לשינויים.

• "hypertensive emergencies הינו מצב נדיר המתרחש בדרך כלל "בחולי פאוכרומוציטומה, מחלות של כלי דם כליתיים או בחולי יתר לחץ דם

נורמוטנסיבים, למשל: • יכולה להופיע גם באנשים שקודם היו זו הפרעה במצב של פגיעת ראש, כוויות חמורות, רעלת הריון, הפסקה פתאומית של או אריטרופואטין צריכת תרופתיות, בין אינטראקציות תרופות, נטילת

אינטראקציות בין תרופות למזון )טירמין(

238

איברי מטרה שעלולים להיפגע במשבר היפרטנסיבי

איבר המטרהסיבוךסימני הסיבוך

לבCHF, MI, APכאב בחזה, פלפיטציות

הפרעות בראייה,טשטוש ראיה, איבוד ראיה, שטפי דם, פפילאדמה,

עינייםאיסכמיה, רטינופתיה

המטוריה, פרוטאינוריה, פילונפריטיס,,BUNעלייה ברמות קריאטינין ו-

כליותאי ספיקת כליות

כאב ראש עז,סחרחורת, בחילה, הקאה, או חמור יותר בלבול,

, nystagmusחולשה מקומית , בבניסקי חיובי

CVAמע"מ איסכמי, אנצפליטיס אסכמית

ירידה בהומוגלובין ללא שינוי בנפח הכדורית, ירידה בכמות הטסיות,

הרבה רטיקולוציטיםכלי דםהמוליזה, אנמיה, טרומבוציטופניה

239

לסיכום

כרוך בהתרחשות נזק HE לעומת HUההבדל בין שני המצבים לאיברי המטרה

אין נזק לאיברי מטרה, המצב אינו hypertensive urgency ב- שעות24-72 מסכן חיים מיידי ולכן ניתן להוריד את לחץ הדם תוך

העלייה בל"ד מסכנת חיים hypertensive emergenciesב-ונגרם נזק לרקמות. יש להוריד ל"ד תוך דקות עד מקסימום מספר

שעות

240

יש לאשפזו בטיפול נמרץ, ולחברו חולה המגיע במשבר יתר לחץ דם,, לניטור מדויקarterial lineל-

IVבמקרה כזה עדיף בד"כ מתן תרופות נוגדות ל"ד

הפחתה גדולה או מהירה מדי בלחץ הדם עלולה לגרום איסכמיה כלייתית, מוחית או קורונרית

לכן, חולים עם גורמי סיכון למחלה וסקולרית אטרוסקלרוטית או היסטוריה של מחלה וסקולרית קורונרית או צרברלית צריכים להיות

מטופלים בזהירות רבה

בחירת התרופה לטיפול בלחץ הדם תלויה במצב הקליני

241

הטיפול התרופתיהטיפול התרופתי

-25 במינון של captoprilהעמסה פומית של • שעות.1-2 מ”ג במרווחים של 50

0.2 במינון של clonidineהעמסה פומית של •מ”ג כל שעה.

שימוש בניפדיפין מהיר פעולה אינו מומלץ!•

Urgencies

242

Nitroprusside

נחשב טיפול הבחירה לשליטה מדקה לדקה במקרים קשים

זהו וזודילטור ישיר שמקטין תנגודת היקפית ללא הקטנה בתפוקת הלב

עובר מטבוליזם לטיוציאנט המתפנה בכלייה. אם האינפוזיה נמשכת שעות יש למדוד רמות טיוציאנט בדם ולהפסיקה אם 72יותר מ-

. הסיכוי להרעלה גדל במצבי כשל כלייתי.mg/dl 12עוברות את

Nitroglycerin

במינונים גבוהים מרחיב גם עורקים וגם ורידים ולכן מפחית preload -ו afterload

יעיל בעיקר כשיש בנוסף ללחץ הדם הגבוה גם סימני איסכמיה לבבית

שעות תתפתח עמידות24-48בד"כ אחרי תחילת פעילות התרופה מהירה ומשך פעילותה קצר

243

Nicardipine

קצר טווח ביתר לחץ דם )תחילת הפעילות I.Vלאחרונה אושר לטיפול דקות(1-2תוך

התרופה הינה וזודילטור סיסטמי ומוחי )לכן שימושית בקרב חולים עם אי ספיקה צרברלית או מחלת כלי דם פריפרית(

Fenoldopamhypertensive emergencyמאושר לשימוש במצבי

היקפי1אגוניסט לרצפטור דופמינרגי

משלב השפעה ואזודילטורית ישירה והרחבת עורקים קורונריים וכלייתים -natriuresisו

Labetalol

A לא סלקטיבי עם חוסם Bשילוב של חוסם מפחית התנגדות היקפית ללא השפעה על תפקוד הלב )קצב או תפוקה(

לכן, יש לו יתרון בקרב חולים עם מחלות קורונריות, תעוקה או אוטם חריף

244

Hydralazine וזודילטור עורקי שגורם לרפלקס טכיקרדיה ומגדיל את דרישת

החמצן של הלב

IHDעלול לגרום לכאבים איסכמיים כשיש ברקע

שעות3 דקות ומשך ההשפעה כ-15תחילת השפעה תוך

יש לתת בקצב איטי

245

Fenoldopam & Nitroprussideיעילים באותה מידה בטיפול ביתר לחץ דם חמור

5לשניהם משך פעילות קצר )מחצית חיים קרובה ל-דקות( ולכן קלים לטיטור

Fenoldepam פחות רעיל מניטרופרוסיד אך שימושו מוגבל בגלל המחיר הגבוה

Labetalol בקרב חולי אי ספיקת Nitroprussideנסבל טוב יותר מ-

כבד או כליות מפני שמטבוליטים רעילים של Nitroprussideעלולים להצטבר במצבים הנ"ל

246

Hypertensive EmergencyDrugDoseOnset

(min)Duration (min)

Adverse EffectsSpecial Indications

Sodium nitroprusside

0.25–10 mcg/kg/min intravenous infusion (requires special delivery system)

Immediate1–2Nausea, vomiting, muscle twitching, sweating, thiocyanate and cyanide intoxication

Most hypertensive emergencies; caution with high intracranial pressure, azotemia, or in chronic kidney disease

Nicardipine hydrochloride

5–15 mg/h intravenous

5–1015–30; may exceed 240

Tachycardia, headache, flushing, local phlebitis

Most hypertensive emergencies except acute heart failure; caution with coronary ischemia

Clevidipine butyrate

1-2 mg/h intravenous infusion; may double dose every 90 sec initially; maximum: 32 mg/h; typical maintenance dose: 4 to 6 mg/h

2-45-15Headache, syncope, dyspnea, nausea, vomiting

Most hypertensive emergencies except severe aortic stenosis; caution with heart failure

Fenoldopam mesylate

0.1–0.3 mcg/kg/min intravenous infusion

< 530Tachycardia, headache, nausea, flushing

Most hypertensive emergencies; caution with glaucoma

DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM: Pharmacotherapy:A Pathophysiologic Approach, 7th Edition: http://www.accesspharmacy.com/

247

Hypertensive EmergencyDrugDoseOnset

(min)Duration (min)

Adverse EffectsSpecial Indications

Nitroglycerin5–100 mcg/min intravenous infusion

2–55–10Headache, vomiting, methemoglobinemia, tolerance with prolonged use

Coronary ischemia

Hydralazine hydrochloride

12–20 mg intravenous10–50 mg intramuscular

10–2020–30

60–240240–360

Tachycardia, flushing, headache vomiting, aggravation of angina

Eclampsia

Labetalol hydrochloride

20–80 mg intravenous bolus every 10 min; 0.5–2.0 mg/min intravenous infusion

5–10180–360Vomiting, scalp tingling, bronchoconstriction, dizziness, nausea, heart block, orthostatic hypotension

Most hypertensive emergencies except acute heart failure

Esmolol hydrochloride

250–500 mcg/kg/min intravenous bolus, then 50–100 mcg/kg/min intravenous infusion; may repeat bolus after 5 min or increase infusion to 300 mcg/min

1–210–20Hypotension, nausea, asthma, first-degree heart block, heart failure

Aortic dissection; perioperative

DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM: Pharmacotherapy:A Pathophysiologic Approach, 7th Edition: http://www.accesspharmacy.com/

248

נזק למערכת עצבים המרכזית יכול לבוא לידי ביטוי ככאב ראש חזק בלבד או יכול להיות מלווה בסחרחורת, בחילות, הקאות וחוסר תיאבון

מצבים חמורים יותר מאופיינים ע"י: בלבול מנטלי וחרדה, תנועה לא (, חולשה המוגבלת למקום מסוים או/ו nystagmusמתואמת של העיניים )סימני בבינסקי חיוביים

יכול להתקדם במהירות ולהביא לתרדמת )קומה( או מוותCNS נזק של

שיתוק מוטורי ודיבור מקוטע )בליעת מילים( יכולים להופיע במידה והתרחש (CVAשבץ מוחי )

הסימנים והתסמינים שמלווים את המשבר ההיפרטנסיבי מאוד מגוונים ומשקפים את מידת הנזק לאיבר הספציפי בגוף. איברי

, לב, כליות ועינייםCNSהמטרה הראשוניים שניזוקים הינם

249

סיבוכים לבביים של משבר היפרטנסיבי כוללים אי )אוטם שריר הלב( MI( ותעוקת חזה. HFספיקה )

גם כן יכול להתרחש.

תסמינים בעיניים בד"כ מתייחסים לשינויים בחדות של חושי הראייה. תלונות על טשטוש ראייה או

איבוד ראייה לרוב קשורות לממצאים פונדוסקופיים כגון: דימומים, תפליטים ולפעמים לנפיחות של

(papilledemaדיסק האופטי )

סיבוכים בכליות כוללים בתוכם המטוריה, ( pyelonephritisפרוטאינוריה, זיהומי הכליה )

וקראטינין בסרום BUNורמות גבוהות של

המחקרים שאירעו לאחרונה מדווחים כי שבץ מוחי ובצקת ריאות חריפה הינם הסוגים הנפוצים ביותר של נזקים הנגרמים לאיברים כתוצאה ממשבר יתר

ל"ד

250

Hypertension

Erythropoietin-Induced Hypertensive Urgency in a Patient with Chronic Renal Insufficiency:Case Report and Review of the Literature

(Pharmacotherapy 2003;23(2):265–269)

251251

הצגת החולה שנים. חיה במסגרת של דיור מוגן.75אישה לבנה, בת •

- קוצר נשימה וכאבי ראש ללא שינוי בסטטוס מנטלי תלונה עיקרית•

ברקע -•

HTN לחץ הדם בחודשים טרם הגעתה נשלט בערכים של - mmHg130-110/60-80

)8.3% כחודש לפני HbA1c סכרת - הסוכרת אינה מאוזנת כראוי (

היפותירואידיזם

HFכרוני

CRF – 3.3 – קראטיניןmg/dL, BUN - 42mg/dL

אנמיה כרונית

27.2% והמטוקריט – 8.8g/dlהמוגלובין

252252

הצגת החולה

מהלך המחלה

במינון SC EPO שבועות טרם קבלתה החלה טיפול ב- 53500U * 3/week

39.5% והמטוקריט – 12.9g/dLלפני שבוע – המוגלובין –

יומיים טרם 3500U *1/week הופחת ל- EPOמינון ה- הגעתה לבית החולים. לא ברור מתי ניתנה המנה האחרונה

EPOשל תרופות בבית

Atenolol25mg*2/d

clonidine0.1mg*2/d

Furosemide80mg*1/d

Ferrous sulfate 325mg*2/d

Levothyroxine0.075mg*1/d

Ins humulin 70/3037U in the morning & 18U in the evening

Spironolactone 25mg*1/d

Loratadine10mg*1/d

253253

בבדיקה פיזיקאלית

חיוורת

חוורון לחמיות

ריאות נקיות עם מאמץ נשימתי מופחת

premature atrial contractions ומידי פעם S3 לב- נשמע )PAC's(

גודש בורידי צוואר

.3בצקות בגפיים בדרגה +

הצגת החולה

254254

בדיקות מעבדה ואחרות

TSH – 5.26µU/ml – 0.3-3. (ערך תקין(

בנשים)12.1-15.1 בגברים ו- 13.8-17.2 (תקין - 15.1g/dLהמוגלובין -

בנשים)36-48% בגברים ו- 42-52% בהתאמה. (תקין - 45.7%המטוקריט -

Urinalysis פרוטאינוריה, גלוקוזוריה, המטוריה –)epithelial cells-5-10, WBC – 10-15+) 3), בקטריה(

• BP – 220/120

0.6-1.2mg/dL( (תקין - 4mg/dlקריאטינין בשחרור

BUN 69 בשחרורmg/dL - 7-20 (תקיןmg/dL(

הצגת החולה

255255

הצגת החולה תרופות בבית החולים

נמשך הטיפול באותו המינון בבית של פורוסמיד, אתנולול וקלונידין

EPOהופסק לחלוטין

סיום משבר ל"ד

256256

?erythropoietinמהו מנגנון הפעולה של

מה המנגנון המוצע בו הוא גורם לעלייה בל"ד?

כיצד מוצע במאמר להימנע מתופעת לוואי זו ? EPOתחת מתן

257257

165 אריתרופואטין רקומביננטי הומני הוא פוליפפטיד המורכב מ- חומצות אמינו

ברקמה האריתרואידית במח העצםRBCזהו הורמון חשוב להבשלת

באופן אנדוגני הוא מיוצר בכליות בתגובה להיפוקסיה

נוספים מיוצרים אנדוגנית בכבד10-15%

EPO פועל כהורמון גדילה המאתחל ומזרז קבלת "מושבות יוצרות – erythroid colony forming unitאריתרואידים" במח העצם (

e-cfu -דרך זירוז מיטוטי של שלבי הביניים ב ,(erythropoiesis ולבסוף קבלת תאי דם אדומים בסירקולציה

258258

גורם לעלייה בלחץ הדםEPOהמנגנון בו

24%שכיחות –

, EPOבבני אדם ובחיות, אין עלייה בלחץ הדם לאחר מנה בודדת של מה שמעיד על תהליך אדפטיבי תלוי זמן

יש לציין שחולים בהם מנגנוני הפיצוי לשינויים המודינמיים לא - למשל חולי כליה מתפקדים כראוי יהיו רגישים יותר

עלייה מוגזמת בהמטוקריט קשורה בהתפרצות של יתר לחץ דם

4%יש להפחית מינון בחולים המעלים המטוקריט בקצב גבוה (מעל המוגלובין לחודש)1-2g/dLבשבועיים ומעל

ההנחה היא שתופעת לוואי זו נובעת מעלייה במסת האריתרוציטים ומעלייה בהמטוקריט ולבסוף בצמיגות הדם. (עם זאת, עירויי דם

למשל, לא מביאים לעלייה בלחץ דם)

259259

מאידך...

EPOבחולים המטופלים ב –NE דווחה עלייה בתגובה ל-

יש אפקט של כווץ ישיר של כלי דםEPOנמצא של-

גורם לעלייה בשחרור פרוסטגלנדינים קונסטריקטורים EPOבתרבית, ומוריד שחרור פרוסטצציקלין (ואזודילטורי)

אקסוגני, מביאה לעמידות לאפקט ואזודילטורי EPOחשיפה ארוכה ל- . cGMP ו – NO. בטווח הקצר אפקט זה מאוזן כנראה ע"י NOשל

EPO -מעודד גדילת תאי שריר וסקולרי – מה שיכול לגרום ל vascular remodelingוהיפרטרופיה מדיאלית

לסיכום, עלייה בצמיגות הדם אינה ההסבר היחיד לתופעת לוואי זו, והמנגנון הוא כנראה מולטיפקטוריאלי

260260

?EPO induced HTNכיצד להימנע מ- ע"פ המאמר, ניתן להימנע מעליות חדות בלחץ הדם על ידי תיקון

הדרגתי של האנמיה

18.5% ו- 6.2בחולה שלנו ההמטוקריט וההמוגלובין עלו מהר מאוד (בהתאמה תוך חודשיים) ועברו את ערכי המטרה המומלצים בחולי

RF – 30-36% והמטוקריט 11-12 (המוגלובין(

חשפו את החולה RF ו- HTNכנראה שהעלייה המהירה + רקע של לעלייה החדה בלחץ הדם

שבועות במהלך 1-2 צריכים להימדד כל BPהמטוקריט, המוגלובין ו- שבועות במהלך הטיפול האחזקתי4-6תיקון האנמיה וכל

261261

הטיפול התרופתי בחולה כלל שימוש בניטרוגליצרין •( שאולי מתאים יותר עקב רעילות של ניטרופרוסיד

לכליות)

עם זאת, עקב תגובה לא מספקת עברו ביום השני •לניטרופרוסיד

אלו היו תרופות הבחירה לטיפול במשבר לחץ הדם•

עם תרופות אלו שולבו תרופות אנטיהיפרטנסיביות אחרות •8עד לאיזון מלא של משבר היתר לחץ דם ביום ה-

262262

plusatenolol 25mg*2/dclonidine 0.1mg*2/dfusid 80mg/d

263

אחד השינויים המדהימים בזמן ההריון הוא •. תפוקת הלב עולה באופן העליה בתפוקת לב

משמעותי החל משלבים מוקדמים של ההריון יותר מהערך שלפני 30-50%ומגיעה לשיא של

ההריון.

רוב העליה בתפוקת לב מכוונת לרחם, שלייה •ושדיים.

• kidneys (20 percent),• skin (10 percent), • brain (10 percent),• coronary arteries (5 percent)

האחוזים הם אותו הדבר כמו ללא ההריון אולם •בגלל הגידול הכללי בתפוקת הלב יש עלייה של

בזרימת דם אבסולוטית. 50%כ-• uterus receives 17 percent (450 to 650 ml/min) • breasts 2 percent

יל"ד והריון

264

BP = CO × SVR

למרות העלייה המשמעותית בתפוקת הלב, ל"ד אימהי יורד עד •, הירידה SVRהשלבים המאוחרים יותר בהריון בשל הירידה ב-

מגיעה לשיא באמצע ההריון ועולה בהדרגה לקראת הלידה:

הרפייה של שריר חלק •

המתווכת ע"י פרוגסטרון סינטאזNOעליה בביטוי של •

cGMP ורמות של

265

. באדם רגיל mm Hg 140/90יל"ד מוגדר כל"ד מעל מהמקרים כאשר יש לקחת 90%יל"ד ראשוני מהווה כ-

בחשבון גורמים נוספים כמו:Idiopathic 

Essential hypertension

Vascular disorders 

Renovascular hypertension

Aortic coarctation

Endocrine disorders 

Diabetes mellitus

Hyperthyroidism

Pheochromocytoma

Primary hyperaldosteronism

Hyperparathyroidism

Cushing's syndrome

Renal disorders 

Diabetic nephropathy

Chronic renal failure

Acute renal failure

Tubular necrosis

Cortical necrosis

Pyelonephritis

Chronic glomerulonephritis

Nephrotic syndrome

Polycystic kidney

Connective tissue disorders 

Systemic lupus erythematosus

266

יל"ד בזמן הריון יכול לנבוע מכל אחד מהגורמים •הללו ובנוסף, צורה נוספת של יל"ד, הנקראת

"preeclampsia ", הייחודית רק להריון. מצב זהמאופיין בד"כ בהופעה של יל"ד, בצקת

ופרוטאינוריה בד"כ בשליש האחרון של ההריון.

שונה מהטיפול בשאר preeclampsia הטיפול ב-•סוגי יל"ד בהריון, ולכן חשוב מאוד להבדיל

ביניהם.

267

הפרעות יל"ד מייצגות את הסיבוכים הרפואיים הנפוצים ביותר בזמן •. הפרעות אלה הינן גורם משמעותי 5-10%הריון, עם היארעות של

בתחלואה ותמותה של האם בזמן ההריון.

יל"ד חמור מהווה סיכון עבור האם ל:•התקפי לב•אי ספיקת לב•אירועים מוחיים•ואי ספיקת כליות•ובעובר, בשל הירידה באספקת החמצן סיכון ל:••fetal growth retardationלידה מוקדמת••placental abruption•stillbirth,• and neonatal death

המטרה היא ליילד תינוק בריא. המטרה של הטיפול להורדת ל"ד •הינה להפחית את הסיכונים הכרוכים בל"ד גבוה לאם, מבלי לסכן

את הפרפוזיה לשלייה ולסכן את העובר.

268

269

Chronic Hypertension

מכלל ההריונות. 5%מסבך כ-•מאופיין בהסטוריה של יל"ד לפני ההריון או עלייה בל"ד •

12בחצי הראשון של ההריון או יל"ד שנמשך מעל שבועות אחרי הלידה.

יש לבצע בדיקות מקיפות לאיתור הגורם ליל"ד •)כמפורט בטבלה( ולאיתור סיבוכי יל"ד קיימים. יש לנטר

גם את העובר לסיבוכים של ירידה בצמיחה תוך שבועות.2-4 כל USרחמית, ע"י בדיקת

270

Management of Mild Chronic Hypertension

בנשים עם יל"ד מתון וללא עדות למעורבות כלייתית, •הסיכון לסיבוכים חמורים הינו נמוך מאוד.

אין עדות חד משמעית שטיפול תרופתי להורדת ל"ד •בנשים אלה יפחית את הסיכון לעובר.

לכן לרוב אין צורך בטיפול תרופתי זה.•

המלצה על שינויים באורח חיים.•

271

> למרות חוסר העדות ליתרון בטיפול תרופתי בנשים בהן ל"ד180/110 mm Hg רוב הרופאים יתחילו בטיפול זה כבר כשהערכים ,150/90 mm Hgלמרות השינויים באורח החיים ,

להלן תרשים לטיפול בנשים עם ערכי • ללא mm Hg 150/100ל"ד מעל

עדות בפגיעה באיברי מטרה, ו- 140/90 mm Hg בנשים עם עדות

למעורבות כלייתית:

שבועות. מעקב 2-4מעקב רפואי כל • fundalאחר: ל"ד, חלבון בשתן ו-

heigh .

תשאול לגבי סימנים של קדם-רעלת •הריונית: כאב ראש, כאב בטן, הפרעה בראייה, עלייה מהירה

במשקל, או נפיחות ניכרת בידיים ופנים.

ברוב המקרים הלידה הינה בשבועות •39-40.

272

Management of Severe Chronic Hypertension

או עדות למעורבות mm Hg 180/110נשים עם יל"ד מעל •כלייתית, בעלות סיכון גבוה יותר לסיבוכים קשים כמו:

התקף לב,•שבץ •או החמרה במחלה הכלייתית.•

והן המועמדות לטיפול תרופתי ביל"ד.•

273

מעקב כמו ביל"ד מתון.•

ובנוסף בנשים עם מעורבות כלייתית - הערכת פינוי כלייתי • שעות בכל טרימסטר. 24וחלבון בשתן של

שבועות או ברגע שהריאות של 38הלידה בד"כ אחרי •העובר מגיעות לבשלות.

אם עליה חמורה בל"ד מחייבת לידה לפני המועד יש •לשקול מתן קורטיקוסטרואידים בניסיון להגביר את בשלות

העובר. )כיום משתמשים בסלסטון(

274

טיפול תרופתי התחלתי

•Methyldopa נחקר בצורה נרחבת, ומומלץ ע"י רוב המחקרים כקו •

ראשון לטיפול תרופתי ביל"ד בהריון.

α 2 אגוניסט הפועל במע"מ, ומעכב את הסיגנלים לכיווץ. medullary vasoregulatory centerכלי הדם הנובעים מה

לסיכון העובר.B קטגוריה לא דווחו מומים מולדים. •סחרחורת וישנוניות הינן תופעות הלוואי הכי מדווחות ע"י •

הנשים ההרות. תופעות אלה מופיעות בד"כ בשלבים מוקדמים של הטיפול ונוטות להיעלם בהמשך.

יש לנטר נשים אלה לפגיעה כבדית המושרית ע"י מתיל •דופה.

275

טיפול תרופתי התחלתי

•Labetalolalpha1-adrenergic blocker and a nonselective beta-adrenergic blockerהשילוב הזה במנגנון מאפשר הפחתה בל"ד האימהי תוך שמירה על זרימת

דם מתאימה לשלייה. 40-80%לבטלול חוצה שלייה וריכוזו בדם הזורם בחבל הטבור הינו

מהריכוזים המצויים בדם האם. Cקטגוריה

מידע בנוגע לשימוש בו בטרימסטר הראשון מוגבל

נראה כי שימוש בלבטולול בטוח כמו השימוש במתיל דופה כשהשימוש הינו

לתקופה קצרה בזמן טרימסטר שלישי.

276

טיפול תרופתי - המשך

•Nifedipine

•CCB שנמצא בשימוש בזמן ההריון במקרים של צירים מוקדמים ויל"ד. מספר מחקרים מצביע על בטיחות השימוש בניפדיפין בהריון,

אולם הניסיון המצטבר אינו כה גדול כמו עם לבטלול ומתיל-דופה.

ברמת הסיכון לעוברCקטגוריה •

תרופות נוספות הנמצאות בשימוש הן:•• atenolol, metoprolol, prazosin, minoxidil, hydralazine, thiazide

diuretics, and clonidine. היות והניסיון הקליני עם תרופות אלה מוגבל הן אינן מהוות קו •

ראשון לטיפול ביל"ד בזמן ההריון.

277

Prognosis

ברוב המקרים התוצאה של ההריון טובה כשיש יל"ד •מתון ללא מצב רפואי רציני נוסף.

הסיבוכים הכי שכיחים הינם: •• Fetal growth retardation• Superimposed preeclampsia• Placental abruption• and preterm delivery

הפרוגנוזה גרועה יותר בנשים עם יל"ד חמור ועם •הסתמנות בשלבים מוקדמים יותר של ההריון. כמו גם,

בנשים עם מעורבות של פגיעה באיברי המטרה: אי ספיקת כליות ומחלה קרדיו-ווסקולרית.

278

ACE-I/ARBsבהיריון

מבוטאים בעובר בצורה נרחבת2רצפטורים לאנגיוטנסין לכן, קיימת אפשרות שיש לתפקודם התקין חשיבות בהתפתחות תקינה

בטרימסטר ראשון עלולה להיות טרטוגניתARBs ו –ACEIוחשיפה ל- "מתיישבים" בכלייה של העובר, גורמים ACE חסמי 2-3בטרימסטרים

ואנוריהfetal RFלו להורדה של לחץ הדם – ומביאים ל- פגיעה התפתחותית פגיעה באיברים:זה מביא למיעוט מי שפיר

IUGRכמו כן, (, בפנים, בגפיים ובריאות.hypocalvariaבגולגולת )וירידת לחץ דם קשה ביילוד, ומות עובר תוך רחמי

ACE inhibitor fetopathy רעילות היא 2-3 המתוארת בטרימסטרים – השפעה של התרופה על העובר לעובר המתרחשת במנגנון המודינמי

מההפריה12הנגזרת מהמנגנון שלה. רעילות זו משמעותית משבוע השפעה – יש עלייה בשכיחות מומים בלב ומוח – 1בטרימסטר

טרטוגנית

279

Preeclampsia (קדם-עווית ההיריון)

מההריונות. טריאדת האבחנה הקלאסית 5-7%מהווה סיבוך בכ- •הינה:

יל"ד, פרוטאינוריה ובצקת**. •

, 35הופעה ביפאזית: נשים צעירות עם הריון ראשון ונשים מעל גיל •אחרי מספר הריונות.

לבנות של נשים שחוו קדם-עווית ההיריון, יש סיכון גבוה יותר לפתח •את התסמונת מהסיכון באוכלוסיה הכוללת.

גורמים נוספים המגבירים את הסיכון לקדם-עווית ההיריון...•

280

אתיולוגיה:

כפי שנראה באיור המצורף האיזון בין •תרומבוקסן ופרוסטציקלין מופר. כתוצאה

ישנה עליה בכיווץ כלי הדם, Txמהעלייה בועליה בל"ד.

שילוב של עליה בלחץ בתוך כלי הדם •והפגיעה באנדותל מביא ליציאה של נוזל הדם אל מחוץ לכלי הדם ולתוך הרקמות

מסביב )בצקת(: מוח, רטינה, ריאות, כבד, ורקמות תת עוריות.

יל"ד ופגיעה בשלמות האנדותל הגלומרולרי •מביאים להופעת הפרוטאינוריה.

281

סיווג קדם עווית ההריון:

לצורך הטיפול המחלה מסווגת למתונה וקשה:•Mild PreeclampsiaSevere Preeclampsia

140/90 mm Hg but < 160/110 mm Hg on two occasions at least 6 hours apart while the patient is on bed rest 

Blood pressure> 160 mm Hg systolic or >110 mm Hg diastolic on two occasions at least 6 hours apart while the patient is on bed rest

300 mg/24 h but < 5 g/24 hProteinuria of 5 g or higher in 24-hour urine specimen or 3+ or greater on two random urine samples collected at least 4 hours apart

AsymptomaticOliguria < 500 mL in 24 hours

Cerebral or visual disturbances

Pulmonary edema or cyanosis

Epigastrica or right upper quadrant pain

Impaired liver function

Thrombocytopenia

Fetal growth restriction

282

טיפול בקדם עווית ההריון:

הטיפול שמשרת בצורה הטובה ביותר את האינטרסים של האם הינו •לידה. אולם, גישה זו לעיתים אינה משרתת את האינטרס של העובר.

•Mild Preeclampsia שבועות מיילדים40מעל • שבועות, מיילדים בהתאם למצב צוואר הרחם. במידה ואין 37-40•

אפשרות ליילד, מנוחה במיטה, מעקב אחר העובר. שעות, והערכה יומית של סימנים נוספים כמו, עליה 4-6מדידת ל"ד כל •

במשקל, פרוטאינוריה, וסימפטומים נוספים. פעמים 1-2 וחומצה אורית, LDHמעבדה: ספירת דם, טרנסאמינאזות, •

בשבוע. מתן + , הערכה יומית ושבועית כפי שפורט קודם37לפני שבוע •

שבועות. ביצוע בדיקת 34קורטיקוסטרואידים. אם גיל ההריון מתחת ל-מי שפיר להערכת בשלות הריאות.

283

•Severe Preeclampsiaמצב המחייב אשפוז בבי"ח.• שבועות ויותר, אם מצב 34יש אינדיקציה ליילד אם גיל ההריון •

התפתחות ריאות תקין, או אם יש עדות להידרדרות של האם או העובר.

או,Hydralazine ,Labetalolטיפול אקוטי ביל"ד יכול להיות ע"י •Nifedipine .

160מטרת הטיפול התרופתי להשיג ערכי ל"ד סיסטולי מתחת ל- •mm Hg 105 ודיאסטולי מתחת mm Hg.

טיפול יתר ביל"ד יכול לפגוע בפרפוזיה של הדם אל השלייה ולפגוע • באספקת דם לעובר.

ישנה אינדיקציה ברורה למתן מגנזיום סולפאט, וטיפול תרופתי •להפחתת ל"ד מתחת לערכים שפורטו.

284

Eclampsia. preeclampsia מטופלות עם 1000 מתוך 1-3שכיחות של •

. preeclampsiaמצב של פרכוסים בנוסף לכל התסמינים של •

tonic–clonicבמקרים מסויימים דווח על פרכוסים מסוג •למרות מתן טיפול מונע במגנזיום סולפאט. ברוב המקרים

דקות ומפסיקים מעצמם. 1-2הפרכוסים נמשכים כ-

העדיפות הראשונה הינה לוודא כי דרכי הנשימה פתוחים •ומניעה של אספירציה. שימוש בדיאזפאם או לורזפאם רק

במקרים בהם הפרכוס אינו חולף מעצמו.

285

מגנזיום סולפאט הינו טיפול הבחירה למניעה וטיפול של •פרכוסים של רעלת הריון.

שני מחקרים רנדומליים גדולים הדגימו יתרון של טיפול •במגנזיום סולפאט על פני פניטואין ודיאזפם.

המלצה כי במידה ויש החלטה להמשיך עם ההריון תחת •אבחנה של קדם רעלת הריון או רעלת הריון, יש לתת

מגנזיום סולפאט.

286

יש לנטר רמות קריאטנין ותפוקת שתן ולהתאים •את המינון כדי למנוע היפרמגנזמיה, היות ומגנזיום

מופרש כמעט במלואו דרך הכלייה.

סימני רעילות: איבוד רפלקס פטלרי )בברך(, •ובהמשך שיתוק נשימתי ובהרעלה קשה אף דום

לב.

287

Chronic HTN in PregnancyDrug/ClassComments

MethyldopaPreferred based on long-term follow-up data supporting safety

β-BlockersGenerally safe, but intrauterine growth retardation reported

Labetolol Increasingly preferred over methyldopa because of fewer side effects

ClonidineLimited data

Calcium channel blockers

Limited data; no increase in major teratogenicity with exposure

DiureticsNot first-line, probably safe in low doses

ACE inhibitors, ARBs

Pregnancy category C in 1st trimester, category D in 2nd & 3rd trimester. Major teratogenicity has been reported with exposure (fetal toxicity, death)

DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM: Pharmacotherapy:A Pathophysiologic Approach, 7th Edition: http://www.accesspharmacy.com/

288

תודה רבה