Valeria M Petrolini

Centro Antiveleni di Pavia – Centro Nazionale di

Informazione Tossicologica IRCCS Fondazione S Maugeri

Patologia del muscolo striato

Risposta ipermetabolica, scatenata da :

• Anestetici volatili (sevoflurano, desflurano, alotano, isoflurano,

..)

• Miorilassanti depolarizzanti (succinilcolina)

Alterazione farmacogenetica

Alterazione genetica autosomica dominante

• cromosoma 19, almeno due geni, molte mutazioni identificate

• non chiara la correlazione tra mutazione e suscettibilità

Incidenza 1 su 10.000 – 50.000 anestesie

Frequenza della mutazione 1/3.000-8.500

• (anche 1/400, stima recente e in zone circoscritte)

Maschi > femmine

Età media bassa (18,3) - frequente nei bambini

(RYR-1) 1

2

3a

3c

3b

Contraction

Prevenzione

Anamnesi – familiarità

Malattia genetica test genetici ancora non

effettuabili

Test di contrattura in vitro dopo esposizione a caffeina

e alotano

• EMHG - sens 99%, spec 94% (Ording et al, 1997)

• NAMHG sens 97% - spec 78% (Allen et al, 1998)

Prevenzione Riconoscimento

Può iniziare in fasi diverse dell’anestesia Inizio:

• Aumento metabolismo Tachicardia

Aumento CO2 espirata

• Rigidità muscolare

• Ipertermia (1-2 °C ogni 5 minuti) > 40°C

• Aumento consumo di ossigeno

• Rabdomiolisi

• Insufficienza multiorgano

• DIC

Prevenzione

Riconoscimento

Trattamento

(RYR-1)

DANTROLENE

[ ]

(RYR-1)

Posologia

• 1 mg/kg ev con incrementi fino a 10 mg/kg

• Dantrium®

Fiale da 20 mg da diluire in 60 ml

Non dose correlata (normalmente con livelli ematici terapeutici di antipsicotici)

Può comparire in qualunque fase della terapia, più frequentemente dopo un cambiamento di posologia (o di farmaco), ma anche in presenza di eventi trigger

Epidemiologia non valutabile

Report di SMN nella stessa famiglia (predisposizione genetica?)

1. Associata a trattamenti con neurolettici che

condividono l’effetto inibitore sul recettore D2

2. NMS è stata riportata in corso di trattamento

con altri bloccanti D2 (metoclopramide,

reserpina, ..) attenzione agli antiemetici

negli psicotici !

3. La brusca sospensione di dopamina agonisti

(levodopa/carbidopa, amantadina) in pazienti

con Parkinson è stato riportato produrre SMN

4. Il trattamento con dopamino agonisti (bromocriptina) migliora i sintomi

di SMN

5. Se questo trattamento è interrotto precocemente, i sintomi recidivano

6. È stato dimostrata diminuzione del metabolita della dopamina, acido

omovanillico, nel liquor di pazienti con SMN rispetto ai controlli

(Nisijima et al, 1990)

Alterazioni

comporta-

mentali e

stato di

coscienza

alterazioni autonomiche,

della termoregolazione, cardiovascolari

e respiratorie

rigidità muscolare e tremori

A livello periferico • Antagonismo dei recettori dopamina presenti nelle

terminazioni del sistema simpatico periferico e nella

muscolatura lisce vascolare disfunzioni autonomiche

Antagonismo

recettore D2

presinaptico

Antagonismo

recettore D2

postsinaptico

Aumento rilascio

norepinefrina Vasodilatazione

Ipersensibilità recettoriale dovuta a somministrazioni ripetute

determina instabilità sistema autonomo (ipertensione/ipotensione,

tachicardia, sudorazione, …)

• Neurolettici modulano l’attività di molti altri neurotrasmettitori (GABA, acetilcolina, norepinefrina, serotonina, glutammato, aspartato, …)

• Aumento dei livelli di norepinefrina e serotonina in plasma e piastrine durante episodi acuti di SMN

• contributo aumento TC

Govoni, 2014 Kouparanis et al 2015 Zhao et al, 2015

SMN descritta e possibile

anche con antipsicotici atipici

Am J Psychiatry. 1999

Gurrera, RJ, 1999

Similitudini tra la fisiologia dell’omeostasi calcica nel

neurone adrenergico e nella cellula muscolare

(Gurrera, 2002)

Familiarità

Recidive nello stesso soggetto

Trovate mutazioni per il gene che codifica RYR1 in 2/11

pazienti deceduti per SMN (Sato et al, 2010)

• Ipersensibilità recettoriale

• Neuroplasticità

molti processi, anche a valle dei recettori D2

• Aumento posologia

• Cambio farmaco

• Fattori genetici

• Fattori ambientali

In

pratica

Diagnosi

Terapia

La diagnosi

• recent dopamine antagonist exposure, or dopamine agonist withdrawal;

• hyperthermia

• rigidity

• mental status alteration;

• creatine kinase elevation; at least 4 times the upper limit of norma

• SNS lability

• tachycardia plus tachypnea

• negative work-up for other causes ;

J Clin Psychiatry. 2011

An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome

diagnostic criteria using the Delphi method. Gurrera RJ, Caroff SN, Cohen A, Carroll BT, DeRoos F, Francis A, Frucht S, Gupta S, Levenson JL,

Mahmood A, Mann SC, Policastro MA, Rosebush PI, Rosenberg H, Sachdev PS, Trollor JN, Velamoor

VR, Watson CB, Wilkinson JR.

• recent dopamine antagonist exposure, or dopamine agonist withdrawal;

• hyperthermia > 100.4°F or > 38.0°C at least 2 occasions

• rigidity

• mental status alteration;

• creatine kinase elevation; at least 4 times the upper limit of norma

• SNS lability BP elevation, ≥ 25% baseline; BP fluctuation, ≥ 20 mmHg (diast) or ≥ 25

mmHg (syst) change within 24 h

• tachycardia plus tachypnea tachycardia, ≥ 25% above baseline; and tachypnea,

≥ 50% above baseline

• negative work-up for other causes. ;

J Clin Psychiatry. 2011

An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome

diagnostic criteria using the Delphi method. Gurrera RJ, Caroff SN, Cohen A, Carroll BT, DeRoos F, Francis A, Frucht S, Gupta S, Levenson JL,

Mahmood A, Mann SC, Policastro MA, Rosebush PI, Rosenberg H, Sachdev PS, Trollor JN, Velamoor

VR, Watson CB, Wilkinson JR.

LA CLINICA IL TRATTAMENTO

Ipertermia Rigidità Alterazione stato di coscienza Disfunzioni autonomiche

Esordio lento Fattori scatenanti

Complicanze

• Rabdomiolisi

• Insufficienza renale

• DIC

• MOF

Sospensione farmaci (a reintroduzioni se da sospensione agonisti DOPA)

Trattamento di supporto

• Compreso raffreddamento, BDZ

Dopamina agonista

• Bromocriptina

Inibitore rianodina

• dantrolene

trattamenti

prolungati, da

scalare anche

dopo

risoluzione

della

sintomatologi

a

Miorilassamento

dantrolene, BDZ, curari

Raffreddamento

bromocriptina, mezzi fisici

Supporto funzioni vitali

Posologia

• 1 mg/kg ev con incrementi fino a 10 mg/kg

• Dantrium®

Fiale da 20 mg da diluire in 60 ml

Priorità 1

Posologia

• 1-2,5 mg/kg ogni 6 ore (max 10 mg/kg die)

• fino a risoluzione dell’ipertono (normalmente 5-10

gg)

• scalare in 3-10 gg

• Dantrium®

Fiale da 20 mg da diluire in 60 ml

Compresse 50 mg Priorità 2

Posologia

• 2,5-10 mg ogni 6-8 ore

• fino a risoluzione dell’ipertono (normalmente 5-10

gg)

• scalare in 3-10 gg

• Parlodel® , Bromocriptina Teva

Compresse 2,5 – 5 - 10 mg

Priorità 2

Terapia TC iperton

o clonie

alteraz

ioni

coscien

za

rabdomio

lisi PLT terapia note

Emilia

67 aa M

120 kg

duloxetina,

olanzapina,

carbolito

41,5

+++ +++ +++ 30,000 4,000

Bromocriprin

a dantrolene exitus

Lombardia

49 anni M

130 kg

olanzapina 40

no no coma 1000 27,000 no

Panettiere

(malore alle 7)

Lombardia

66 aa F

80 kg

anafranil 42

Solo arti

superiori

Dubbio

(morsus) ++ 340 33,000 Bromocriptina

Guillame Barré

Emilia

61 aa M

70 kg

biperidene,

aloperidolo,

clozapina

41,5

no si no 500 no -

Veneto

78 aa F

Paroxetina,

amisulpride,

amitrptilina

42

no no +++ 700 no

Bromocriptina

ciproeptadina disidratazione

Emilia

29 aa F

paliperidon

e 42 no no +++ 4200 38,000

Malore in

luogo pubblico

Veneto

43 M

clozapina 41,7 +++ si ++ Dantrolene,

bromocriptina

MDMA

• MDMA ha effetto diretto sul muscolo (in vitro) nei soggetti positivi al test

caffeina/alotano per HM (Denbourongh e Hopkinsons, 1997)

• Aspetti clinici comuni tra

ipertermia maligna

sindrome maligna da neurolettici

iperpiressia da MDMA e NPS

Hall e Henry, Br J

Anaest, 2006

MH e NMS e ipertermie MDMA considerate sempre entità distinte

(genesi centrale e periferica)

Similitudini nella presentazione clinica e meccanismi patogenetici

Risposta al dantrolene di NMS e altre ipertermie correlate a

sostanze

Report di mutazioni, positività test in vitro comuni a diverse

patologie

Possibile prevenzione di soggetti predisposti ?

• scegliere il neurolettico più appropriato

• maggior vigilanza sui cambi di posologia

Terapia con dantrolene indicata in ogni condizione di ipertermia

associata a rigidità muscolare