’Tumor, Stem cells and Tumor Stem Cells’

Barbara Wollenberg

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus LübeckGermany

Theories of Tumor Development

• Stochastic Model

• Hierarchic Model (Tumor stem cell-Hypothesis)

Stochastic Model Hierarchic Model

Tumor-initiating cell

Differentiated Tumor cell

TumorPrecursor cell

UK-SH - ENT Lübeck

UK-SH - ENT Lübeck

… but how to identify tumor stem cells ?

The key to chemo-radioresistence and recurrence ?!

Chemo- radio-therapy

Cancer cells die

Cancer stem cells surviveNew Cancer arises from cancer stem cells

Prince et.al 2007

CD44+Lin-Tumor stem cell

DiffentiationSelf-Renewal

Young et al.2007Wollenberg et al. 2007

Vascular endotheliumImmuno-Suppression

Inflammation

CD34+ Progenitor Fusion Stem cellTumor cell

???

Stem cells and Tumor: Tumorprogression and Metastases

www.regmed.uni-luebeck.de

UK-SH - ENT Lübeck

Many open questions concerning stem cell functions...…

?

?

?

?Attraction/homing

Influence on the immune system

Formation of new vessels

Formation of metastases

Characterisation of the niche milieu?

Protein Vorkommen Funktion Isoformen

CD31 Auf vielen Geweben, Blutzellen, Endothelzellen

Wundheilung, Angiogenese, transendotheliale Leukozyten-Migration

1 Isoformen

CD34 Haematopoetische Stammzellen und Vorläuferzellen, Endothelzellen

Zell-Zell-Adhäsion und Leukozyten-Migration

2 Isoformen

CD38 Haematopoetische Zellen (frühe Differenzierung und Aktivierung), Gehirn, Muskel, Niere und andere Gewebe

Zell-Adhäsion, Signaltransduktion (ADPR-transfer enzym), Kalzium-Signalling, Apoptose-Induktion, Aktivierung, Proliferation

1 Isoform

Potential Markers for ‚Tumor-Stem cells‘

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Protein Vorkommen Funktion Isoformen

CD44 Haematopoetische und Nicht-Haematopoetische Zellen

Hyaluronsäure-Bindung, Lymphozyten-Homing und -Aktivierung,

Mindestens 20 Isoformen

CD59 Weite Verbreitung auf Zellen aller Gewebe

Inhibition der Zelllyse durch Membranangriffs-Komplex, T-Zell-Aktivierung

Mindestens 4 Isoformen

CD117 Haematopoetische Stammzellen und Vorläuferzellen

Wachstumsfaktor-Rezeptor; Zellerhalt, Proliferation, Differenzierung, Mobilisation

4 Isoformen

CD133 Haematopoetische Stammzellen und Vorläuferzellen, entwickelndes Epithel, neurale und endotheliale Stammzellen

Unbekannt 1 Isoform

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Potential Markers for ‚Tumor-Stem cells‘

Identification of potential tumor stem cells in HNSCC

UK-SH - ENT Lübeck

Great individual Heterogeneity !

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CD

31

CD

34

CD

38

CD

44

CD

59

CD

11

7

CD

13

3

CD

31

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44

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44

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11

7

CD

13

3

T524 T558 T559 T562 T564

Oberflächenmarker in den jeweiligen Gewebeproben

CD

*-p

os

itiv

[%

]

Expressions-ProfilingHNSCC Metastases and Recurrences

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Chemo- and radioresistence of CD44+lin- cells

increased chemoresistence and radioresistance (not shown) of permanent cell lines derived from metastases versus primary tumor

16 A/B mit 5-FU nach 48h

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 6,35 µM 63,5 µM

Konzentration

pro

zen

tual

es W

ach

stu

m

(%) 16A i.p.

16B i.p.

UK-SH - ENT Lübeck

Reconsideration of tumor therapeutics ?!

• Individual tumor profiling

• Individualized tumor stem cell therapeutics

• Targeting der ‚multidrug resistance‘ Mechanisms

• Targeting der DNA-Repair-Mechanisms

• Blocking of self renewal cascades (WNT,BMP Signaling)

• Acceleration of differentiation

• Blocking of homing (e.g.CXCR4)

• characterisation of the stem cell niche

•‚Tumor-Stem cells‘ as target for innovative Vaccine strategies

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Faces behind Faces behind the projectsthe projects

1. i.v. Injektion

2. direkte Injektion

Migration und Homing von StammzellenAusbildung der StammzellnischeQualität der Stammzelle : Chemoresistenz erhöht

Strahlensensitivität erniedrigt

Stammzellen und Tumor: Tumorprogression und Metastasierung

Innovationsfond Schleswig Holstein

In Vivo Imaging

• Rades radio und chemo resitance sens der CD44 vs dem Rest ????

HNSCC

B

NK

T

DC

CD34

IL-1

GM-CSF

VEGF

MP

IL-10

IL-4

PGE2

TGF-β

IL-10

TGF-β

IL- 8

Growth factors

IFNγIL-12

Mobilization and Attractionof CD34+ Progenitor Cells

Stimulation of Angiogenesisand Metastasis Formation

Immune Cell Alteration and Induction of Cytokine Secretion

Immune Cell Suppression

IL- 8

IL- 6

Immunsuppression durch CD34+ Progenitorzellen

Treg

UK-SH - ENT Lübeck

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CD34+ Zellen infiltrieren solide HNSCC …

… und sind an der Biosynthese des HNSCC Mikroenvironments beteiligt!