Post on 01-Dec-2021
The efficacy and safety of TacroBell® in deceased donor
kidney transplantation
Yeong Hoon Kim, MD, PhD
Department of Internal Medicine, Inje University Busan-Paik Hospital, Korea
• Derive from the soil fungus Streptomyces
clavuligerus CKD1119
• Better results of graft survival rate in comparison
to CsA
• Lower incidence of rejections
• Contribute to improving survival rate and quality
of life.
• Excellent cost-effective
• Allowed date(2004.07), Release date(2005.09)
TacroBell®
장기이식 현황(골수, 각막 포함)
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
뇌사 231 212 164 284 359 397 596 665 1134 1118 1108 1548
사후 130 183 113 130 160 253 243 230 191 364 245 252
생존시 942 1381 1462 1462 1553 1433 1505 1467 1533 1688 1782 1997
0
500
1000
1500
2000
2500
2011 KONOS annual report
(명)
신장이식 현황
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
뇌사이식 99 99 68 123 164 171 263 278 480 488 491 680
생존시 454 689 674 685 687 589 672 646 663 749 796 959
2011 KONOS annual report
(명)
신장 이식 환자의 생존율
3개월 1년 3년 5년 7년
생존시 99.05 98.39 97.46 96.39 94.8
뇌사이식 97.37 96.07 94.08 92.15 89.56
84
86
88
90
92
94
96
98
100
2011 KONOS annual report
(%)
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
0 3 6 12 24 36 48 60
Deceased donor Living donor
2010 SRTR/OPTN annual report(UNOS)
(%)
(m)
Acute rejection
Incidence of first acute rejection among adult patients receiving a kidney transplant in 2005–2009
7%
11.6%
14.4%
Study Objective
유효성 평가변수
• 뇌사자 신이식 환자에게 타크로벨 ® 캡슐을 투여 후, 이식 후 96주간 발생한
급성거부반응의 발현율(Banff’s Criteria, ‘97)
• 96주 시점의 이식신 생존율 및 환자 생존율
안전성 평가변수
이상반응 발현율, 실험실검사 결과, 신체검진 등을 통한 안전성 평가
뇌사자 신이식 환자를 대상으로 타크로벨 ® 캡슐의 유효성 및
안전성 평가
Study Design
2009.8(FPI) ~ 2012.11(예정) Study Period
Target subject
Hypothesis
Deceased donor Kidney transplant recipients,30 subjects
Pilot
Center No. 1 center in Korea
Open label, Phase 4
* FPI: First Patient IN
Inclusion Criteria
• 19세 이상 65세 이하의 뇌사자 신장이식 환자
• 이식수술 당일 경구 투여가 가능한 피험자
• 가임기 여성의 경우, 이식 전에 소변이나 혈청 임신검사가
음성이어야 하고, 피임에 동의한 피험자
• 환자 동의서에 서면 동의한 피험자
Exclusion Criteria
• 신장 이외 다른 장기 동시 이식 수혜자
• 이식 수혜자 또는 기증자가 HIV에 양성 반응을 보이는 경우
• 현재 또는 과거 5년 이내에 악성종양 병력이 있는 피험자
• 중대한 간질환이 있는 피험자; AST(SGOT) /
ALT(SGPT)≥3xUNL for 1month
• 만성 또는 조절되지 않은 질환에 동시 감염환자
• 면역억제제를 복용하고 있거나 이식하기 전 30일 이내에 복용
한 적이 있는 환자
• 임산부 및 수유부
Study Flow
Study Period: Total 96weeks
Tx
Intraoperative 5~10mg/kg i.v.
Methyl-PD
Day 4
Day 0 or 1
Methyl-PD p.o. 최소유지용량 2.5mg/day
Visit4 4wks
TacroBell ®
adjust daily based on daily trough levels
Basiliximab
20 mg IV
0.05~0.1mg/kg/day
Visit10 96wks
Target trough level : 5~15 ng/mL
MPA: 500~1500mg/day Mycophenolate acid
Study Population
FAS, N=23명(77%)
Discontinued study medication N=2명(8.7%)
Analysis Population
FAS, N=23명(100%)
PP, N=21명(91.3%)
Safety population, N=23명(100%)
Interim Review
N=23명
Total enrolled
N=30명
Completion study medication N=21명(91.3%)
Drop out Reason N(%)
MPA 약물중단 2명(8.7%)
• FAS= Full Analysis Set
(all patients after Kidney
transplantation)
• PP= Per Protocol
(all patients who
completed study without
major protocol deviations)
• Safety population= all patients
who received at least one
dose of IP(investigational
product)and had at least
one post baseline safety
assessment
N= 총 30명 N(%)
Gender
Male 16(53.3)
Female 14(46.7)
Total 30
Age(year)
18~30미만 3(10.0)
30~40미만 8(26.7)
40~50미만 9(30.0)
50~60미만 10(33.3)
Mean±SD 43.8±10.3
Min~Max 25~59
혈액형
A 12(40.0)
B 3(10.0)
AB 8(26.7)
O 7(23.3)
Patient Characteristic
8명(26.7%)
7명(23.3%)
4명(13.3%)
11명(36.7%)
(총 30명, N(%))
Hypertension
Glomerulonephritis
DM
Unknown
Patient Characteristic : 이식 원인 질환
Patient Characteristic : 병력
1
1
1
1
1
1
1
4
4
23
0 5 10 15 20 25
Tinea pedis
Prostatis
OA
Hearing impairment
Hypothyroidism
Hyperuricemia
Artrial fibrillation
Hyperlipidemia
DM
Hypertension
(N)
(총 30명, N)
Donor Characteristic
N= 총 30명 N(%)
Gender
Male 18(60.0)
Female 12(40.0)
Total 30
Age(year)
<18 4(13.3)
18-30미만 5(16.7)
30-40미만 3((10.0)
40-50미만 13(43.3)
50-60미만 5(16.7)
Mean±SD 36.3±15.5
Min~Max 1~59
Donor Characteristic
HLA mismatching(N=30), N(%)
A B DR Total
0 1 2 0 1 2 0 1 2 0~2 3~4 5~6
5(16.7) 13(43.3) 12(40.0) 3(10.0) 11(36.7) 16(53.3) 4(13.3) 12(40.0) 14(46.7) 5(16.7) 10(33.3) 15(50.0)
2 2 1
4
6
10
5
0
2
4
6
8
10
12
0 1 2 3 4 5 6
HLA mismatching (N)
(Mismatching no.)
2
4
6
8
V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10
TacroBell® 방문별 1일 평균 투여량(N=23)
Morning Evening Total
Immunosuppressant : TacroBell®
V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10
mean 7.56 6.96 7.40 5.76 6.67 5.97 6.60 5.75 6.37
3.00
5.00
7.00
9.00
11.00
13.00
15.00
17.00
Tacrolimus TDM
(mg)
(ng/dl)
250
500
750
1000
1250
1500
1750
V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10
Mycophenolate acid 방문별 1일 평균투여량(N=23)
Morning Evening Total
Immunosuppressant : Mycophenolate acid
(mg)
V 1 V 2 V 3 V 4 V 5 V 6 V 7 V 8 V 9 V 10
Steroid 513.9 437.5 50.7 20.5 12.2 6 4.2 4.2 4.5 4.2
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
각 방문별 기타 면역억제제(Steroid)1일 평균복용량(N=23)
Immunosuppressant : Steroid
(mg)
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
14.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
AR rate
(%)
(month)
Overall incidence of first acute rejection : during 18months in 30 patients enrolled
(13.3%)
(10.0%)
(6.7%)
Study Result : Acute rejection
1명(2건)
1명
2명
0
2
4
6
8
IA IIB III
* III(ACR 1 건, Acute AMR 1건)
4명(5건)
(명)
*Banff’s criteria (97’) *Treatment – 모두 Steroid Pulse therapy 시행 후 완치
2
1 0
1 1
0
1
2
3
4
5
6
0~1 1~3 3~6 6~12 12~24
4건(4명)
5건(4명)
(건) AR 발생(총 30명 중) AR 발생시기(누적)
(Month)
Study Result : Acute rejection
3건(3명)
2건(2명)
Study Result : Patient/Graft survival
Efficacy Secondary FAS 시험군(N=23)
환자
생존기간
N 23
Mean ± SD 578.13 ± 226.949
Median(day) 667
Min ~ Max 33 ~ 728
Kaplan–Meier estimate of Survival of patient.(Full Analysis Set)
▪ Patient survival: 100%, ▪ Graft survival: 100%
Gra
ft s
urv
ival ra
te (
%)
66.6 67
60
65
70
75
96주 96주 이후
(mL/min/1.73m2) GFR
Day after Tx (day)
N= 총 23명 N(%)
Total AE 23(100.0%)
ADR 19(82.61%)
SAE 19(82.61%)
Serious ADR 11(47.8)
* AE: Adverse Event *ADR: Adverse Drug Reaction *SAE: Serious Adverse Event
Study Result : Summary of adverse event
Adverse events leading to death and withdrawal of the study medication
N(%)=Event
Withdrawal of the study medication 5(21.7)
Temporary 3(13.0)
Relation(Chicken pox, Pneumonia, UTI)
Permanent 2(8.7)
Relation(WBC decrease)
Study Result
8
6
9
12
6 7
6
13
8
0
10
20
≥ 6 events of Total PT(Preferred Term)
PT (Preferred Term)
(N)
Study Result: Adverse event
System Organ Class 이상반응명(총 N=23명) 명(%)
Metabolic & Nutritional disorder
NODAT 3(13.0%)
Hyperlipidemia 5(21.7%)
Cardiovascular disorder Heart failure 1(4.3%)
Resistance mechanism disorder
BK virus nephropathy 2(8.7%)
CMV infection 4(17.4%)
Urinary tract infection 1(4.3%)
Herpes simplex 1(4.3%)
Others( Rhinovirus, flu.Chicken pox, pneumonia) 4(17.4%)
Neoplasm Renal cell carcinoma 1(4.3%)
* NOTDM: New onset transplantation DM= FBS≥126mg/dl, 2회
NODAT
Case No Visit1 Visit2 Visit3 Visit4 Visit5 Visit6 Visit7 Visit8 Visit9 Visit10
002
Tacro TDM 4.2 7.5 4.2 3.8 11.9 11.4 10.4 7.9 7.9
Glucose 91 91 139 188 107 108 126 118 168
019
Tacro TDM 0.4 4.5 5.4 3.6 5.8 4 2.8 4.8 3
Glucose 92 367 188 206 108 137 139 107 159 108
023
Tacro TDM 5.9 5.7 6.8 5.1 10.2 5.2 4.2 4.6 4
Glucose 96 286 105 165 163 127 107 110 102
BK, CMV
month 1 3 6 9 12 18 24
BK - 1(#1) - - 1(#23) 1(#17) 1(#24)
CMV - 3 (#7, 19,22)
1(#22) 1(#20) 1(#22) 1(#22)
1(#22)
#1, #23 ; BKVN #17, 24 ; (+) ---(-) #7, 19, 20 ; antirejection therapy #22 ; CMV colitis
Summary
1. 뇌사자 신이식 환자에게 TacroBell® 을 주면역억제제로 한 4제
면역억제요법을 투여 후 96주간 발생한 급성거부반응 발현은
총 4명에서 5건(13.3%) 이었다.
2. 96주간 생검으로 확진한 급성거부반응은 ACR IA(2건), ACR
IIB(1건), ACR III(1건), Acute AMR III(1건)으로, 3개월 이내에
3명(3건), 8개월 시점 후에 1명(2건) 발생하였으며, 모두 치료
후 회복되었다.
3. 뇌사자 신이식 후 96주간 사망한 피험자와 이식편 소실은 없었
다.
Summary
4. 뇌사자 신이식 후 96주간 총 23명의 피험자에서 나타난 이상반
응 중 Hyperlipidemia가 5명에서 발생하였고NODAT, BK virus
infection, CMV infection이 각각 3명, 2명, 4명에서 발생하였
다.