Post on 05-Aug-2020
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
�
���������������� �����������
��������
�� ������������������ ����������������
�������� �!"�
�������#�#�$��������������%�&�� �
������������ �!�������"������#��$"��!�����%����������&'(&&()*&+�
�����#�����������#����������������(������(������ &+(*)()*&&�
��,���$$������� ��,������-./��
Nom de l’expert rapporteur 1�2�322��
����� �4$������$��� �4�#�� ��,�
��$$������-� ��!�������������#�������
��,4�
����1�2�22�-2�2�5�6�����������#���������
��%������#���"��!�����%������������-./��
��,����������� ��,�#��27���
��!�#�����0$�������������� ��� �1� ,��26� ���������� #�� ������� ��%������
#���"��!�����%�������#��27���
��!� #�� ��� #��� ��8���������(����� #������� �� 04�
��8�������� �4�
��,��6�95�2�:�(:;2���
���� �4�#�����#����<���$��������������� ��,� &&(*=()*&)�
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
'
��32����:������
�(������#�������((((((((((((((((((((((((((((())((((� *�+��,�
��(�/���������������:������>� 8��������04((((((((()(((((()� *�+��-�
���(�.���������( ����0��(�8?������((((((((((((((((((()(()� *�+��-�
�,(�:��"�#���(((((((((((((((((((((((((())(((()(()� *�+��.�
,(����������((((((((((((((((((((((((((((((()()(()� *�+��/�
��+� ���0��1�#���234����4�5�4������464(((((((((((((((()()(()� *�+��7�
��+� ���0'�1�6*� ����������4��������4�5�4�*� �������������65�� �����()(()� *�+��7�
&1 �8������#�����"������!�����#������#����������(((((((((((((())( *�+��8�
)1 :�������#�������"������!�����#������#�����((((((((((((())( *�+��8�
)1&1����%�������#�"7$����������$��!������������!��#����&'����(((� � *�+��8�
)1)1����%��������������#��������@'�#��������#����������!�������$���$�������� *�+��8�)1A1����%�������#�"7$����������$��!�������������!��#����&*+����((()� *�+��8�
)1A1&���������������#����������#����&&�����(((((((((((((((((� *�+��8�)1A1)�.7$���������������������$����$��������#�����B=�����(((((())(((� *�+���9�
)1A1A�.7$����������$���-��$�����������!�0���#����B+�����((())())((())� *�+�����
,�(������������#������������((((((())((())((())(((((((())())� � *�+���'�
��:������0��1�#���234�����5��*� ��4�����4� 64�����4��:����4����5�� 4���4�:����4�4�55�44��4�*�� ���4�
5�4��;2�*� ���4����� �6 ������*������� ��* 65�*����� �((((()())((())� � *�+���'�
��+� ���0<1�=��*� ��4�����4�����4�������+��4��5�������������5������*�� ���4�,8�5�4��>?��@�4� ����
*6 �����9�%9/%'9�'����<�%9<%'9�-((((((((())((((((((((())� � *�+���<�
��+� ���0,�1�=��*� ��4�����4�����4�������+��4��5�������������5������*�� ���4��-.�5�4��>?��@� �5��464�
��*��4����5���� 5����4���������<�%9<%'9�-(((())((((()(((((()� � *�+���<�
��:������0'�1�#���234�����5��*� ��4�����4� 64�����4��:����4����5�� 4���4�:����4�4�55�44��4�*�� ���4�
5�4��;2�*� ���4����*������� ��*�4�5�*����� �������!���(((())())((())� � *�+���,�
,��(� ��������������$��$���������#�� ��,((((((((((((((((())� *�+���-�
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
<
RESUME
Introduction : Dans le cadre du suivi national de pharmacovigilance sur les hypertensions
pulmonaires (HTP) rapportées avec le benfluorex confié en février 2011 au centre de
pharmacovigilance (CRPV) Paris-HEGP, un premier rapport a été présenté lors du comité technique
de pharmacovigilance le 28/06/2011 et portait sur les cas recueillis depuis la commercialisation du
benfluorex en 1976 jusqu'au 30/04/2011. Un second bilan a été réalisé jusqu'au 31/12/2011 et présenté
au comité technique de pharmacovigilance (CTPV) du 11/09/2012. Pour ces deux rapports, l’ensemble
des cas avaient été revus par un pneumologue présent au CTPV du 11/09/2012. Une première mise à
jour des données sans expertise des cas par un pneumologue avait été réalisée jusqu'au 30/06/2012.
Lors d'une réunion tenue le 13/04/2015, l'ANSM a demandé au centre régional de pharmacovigilance
(CRPV) de l'HEGP de réaliser une nouvelle mise à jour des cas d'hypertension pulmonaire rapportés
sous benfluorex au système national de pharmacovigilance.
Méthodes : les cas d'HTP recueillis du 1er juillet 2012 au 31 mars 2015 par les CRPV et les
laboratoires pharmaceutiques ayant commercialisé le benfluorex (Servier, Qualimed/Mylan) ont été
analysés.
Principaux résultats et discussion : Entre le 01/07/2012 et le 31/03/2015, le système national de
pharmacovigilance a recueilli un total de 699 cas codés en HTP. La notion de réalisation d'un KTCD
n'est retrouvée que dans 189 dossiers de pharmacovigilance avec 59 cas notifiés aux CRPV (78.7%
des cas CRPV), 129 cas transmis par les laboratoires Servier (20.7% des cas Servier), 1 par les
laboratoires Mylan/Qualimed. Le détail des résultats du cathétérisme cardiaque droit permet de classer
49 cas en hypertension artérielle pulmonaire précapillaire (HTAP) avec 3 cas d'évolution fatale et 45
cas d'HTP post-capillaire ou mixte (7 cas d'évolution fatale). Sur cette période, parmi le nombre total
de cas déclarés, la proportion des cas d'HTAP avec résultats détaillés du cathétérisme cardiaque droit
diminue : 21% lors du premier bilan contre 7% actuellement. Néanmoins les caractéristiques des cas
rapportés restent similaires au cours du temps, même si on note pour ce dernier bilan une diminution
des antécédents d'exposition à un autre anorexigène (18% versus 35% lors du bilan fin 2011). Sur cette
période, la comparaison des dates de diagnostic et des dates de déclaration au système national de
pharmacovigilance montre la persistance d'un retard à la notification des 49 cas d’HTAP confirmée.
Depuis le début du suivi, une diminution des diagnostics et de la notification des cas est observée par
rapport à 2011 ; néanmoins, de 2012 à 2014 de nouveaux cas ont été diagnostiqués (entre 8 et 13 cas
selon l'année) et notifiés (entre 15 et 21 cas selon l'année). Pour les HTP postcapillaires et mixtes, la
proportion des cas validés diminue également (6,4% versus 15.1% lors du bilan jusqu'en fin 2011). Le
sexe ratio diminue avec augmentation de la proportion d'hommes alors que la répartition des
indications reste similaire (anorexigène dans 33% versus 38% lors du bilan au 31/12/2011) et sans
variation des antécédents d'exposition à un autre anorexigène (31.1% versus 32.4%). Dans les deux
types d'atteinte (HTAP et HTP postcapillaire ou mixte), les moyennes des PAPm et des PAPO du
premier bilan au 31/12/2011 et de la mise à jour des données en 2015 ont été comparées par un test de
Student et les résultats ne retrouvent pas de différence significative.
Conclusions et propositions : Des cas d'hypertension pulmonaire chez des patients ayant été exposés
au benfluorex continuent à être diagnostiqués et déclarés spontanément au système national de
pharmacovigilance. Ainsi, 1,5 cas d'HTAP précapillaire confirmée par le détail du cathétérisme
cardiaque droit ont été déclarés par mois sur la dernière période du suivi de pharmacovigilance allant
de juillet 2012 à fin mars 2015, ce qui est logique par rapport au délai médian de diagnostic d'environ
de 9 ans retrouvé sur l’ensemble du suivi. Globalement, les caractéristiques des cas rapportés lors de
ce suivi semblent superposables à celles des cas précédemment rapportés. Il existe néanmoins une
nette diminution de la proportion de nombre de cas documentés exploitables, notamment pour les cas
transmis par les laboratoires. Pour le critère de définition d'une hypertension pulmonaire, qui nécessite
la réalisation d'un cathétérisme cardiaque droit, 78.7% des cas CRPV mentionnent cet item contre
seulement 20.7% des cas transmis par les laboratoires Servier. Ces données,- persistance de la
notification de cas d'HTP,- long délai de diagnostic,- problème de codage des cas par les laboratoires,
nous incitent à proposer la poursuite du suivi de pharmacovigilance selon des modalités différentes.
Nous souhaitons une transmission des cas par les laboratoires uniquement après recherche dans le
commentaire de la réalisation d'un cathétérisme cardiaque droit pour cibler les cas d'intérêt, et avec
précision sur l'âge avec la date de naissance.
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
,
�(������#�������
Généralités sur la ou les spécialités concernées par le suivi (cf. tableau)
PRINCEPS GENERIQUESi concerné
Nom commercial
MEDIATOR BENFLUOREX QUALIMED, BENFLUOREX MYLAN
DCI BENFLUOREX
Forme pharmaceutique et dosage
Comprimés enrobés, 150 mg
Classe pharmacologique ATC : autres antidiabétiques, insulines exclues (A10BX06)
Indication(s) Adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale
Condition de prescription et de délivrance (France)
Liste I
Procédure d’enregistrement (pays rapporteur et co-rapporteur si procédure européenne)
Titulaire d’AMM / Exploitant Servier Mylan/Qualimed
Date d’obtention de l’AMM 16/07/1974 Mylan : 10/03/2008 Qualimed : 26/03/2008
Date de commercialisation en France
19/08/1976 Mylan : 06/10/2009
Date de retrait en France 30/11/2009
Pays commercialisant la (les) spécialité(s)
aucun actuellement
�
��(�/���������������:������>� 8��������04�
���������52�� 2�� �������:������ �!"�1�������������������8/,����5���� 5����4���������� ��5��
����8/.�A���B��: ��'998)� � ����5�����4�����8/.�1�C��������������� ����������������������������
����� �������� ����������� ��������� ��� �� �� ������ ����� ���� ������������ ������� ���
:������ �!���6�6� ��� 6������ 526����<9���B��: ��'998�A����4���������>�:4� B���������5�4��>��������4�
B��B���� �4�5� ���D��4)��
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
-
����6�4� ��� *2� ��5��������� ��� ����6�4� *2� ��5�5��6��D��4�1��������� �� ��������� �� � �����
����������������������� !"#���������$��$��� ����%&'(��)�*���� �����������������$�����+����&'�
��������#,��������������������� ������������������� !"#��)�*���� ��������������$��$��� ���+�
��������������������&'���������-.,���������������������$��$��� �����/��&'���������0���������
���$��������������������������������12,3�44�"�!,��������&'���������0������������$��$��� �����
5�/��&'������������� ����������� ���������$�������������$��$��� ������6���������$�����+����&'�
����������������������!,�����7��������������������� ����������������������������������������
--,������������$��$��� ���������� .�8,���������$��$��� �����9��������+������������7��������������
���&'�%):9(������� ��������������$�����+�$��$��� ����������$��$��� ���������������������������
���������� 1�� ������� )$������ 84 42. .3�� ��� :������ �!� *���� ���5� E� �� 5��4��6 6� 5����� ���
* 65� 4�� � ��� �6��:������ �5���� ��� �� F������ �����)������ ��� ���������� ��� &'+� ��� ������ 6;�
�������*����7���� ��������������������$������19<6=����� >>?3���
���(�.���������( ����0��(�8?�������
� Rappel historique :
���4����5�� �����4��B��������������*2� ��5�B�+����5��4� ���4�2�*� ���4���4�*������� �4� �**� �6�4�
�B�5� ��� :������ �!G� ��� * ���� � �**� �� �B���� 6�6� * 64���6� �� 4� ��� 5����6� ��52��D��� ���
*2� ��5�B�+����5�� ��� '7%9.%'9��� ��� *� ����� 4� � ��4� 5�4� �5������4� ��*��4� ��� 5���� 5����4������ ���
:������ �!�����8/.�H�4D�>���<9%9,%'9��)����4�5����:������B����6�6� 6���46� H�4D�>���<�%�'%'9������
* 64���6����5����6���52��D������*2� ��5�B�+����5���=�@$"������%98%'9�')�@�� �5�4����!� �**� �4G�
�;��4��:��� ��4� 5�4� �B������ 6�6� �B�4� *� � ��� *�������+��� D��� 6����� * 64���� �� 4� ��� ��� 4�5�����
* 64������������=�@$������%98%'9�')�
����!��#�������#�8�������������?����C���A&(&)()*&&����$����������� ��,�#��&&(*=()*&)�D��
���<�%�'%'9��G� ��� 4�4�3���������������*2� ��5�B�+����5���B���� �5������� ��� ������ ���,-9�5�4G� �����
�8.�5�4�5���� �64��;2�*� ���4����*������� ���?�@"�4��4�:������ �!G�5� �4*�������A�8-�5�4��;?�@�
* 65�*����� �����.7�5�4��;?�@�*�4�5�*����� �����4�<<���� �4�5�4�6�������4����4���������5�����64�*�� �
�6�� ���� � ��� ��*���;?�@")� ���5��*� ��4�����4�����4�������+��4��5������4�����4�����65�� ���������
4�4�3��� ��������� ��� *2� ��5�B�+����5�� ����� �**� ��� �� ��� ��� �� ��*� ����� ��� �65�� ������ ��� 5�4�
�����4� ���64� �:��4)� �<� �6534� 4���� �5��464� *� ��� 5�4� �.<� 5�4� �;?�@� �7I"� 4���� �9G-I� ��4� ?�@�
* 65�*����� �4���9�5�4��;6B��������������"����,G,I���4�?�@�*�4�5�*����� �4��<�5�4��;6B��������������")�
@� ��� ��4� 8-� 5�4� �;?�@� * 65�*����� �G� 4���� �6���: 64� �/� 5�4� �;2�*� ���4���� � �6 ������ *������� ��
�?��@"��4��6��52�J���4�*������4����D��������!*�464����:������ �!)�
��� ���!� ��� ������5������ �;?��@� 4��4� :������ �!� �4�� �4���6� ��� �� 'G-� ��� .G,� 5�4� *�� � ���������� ���
*������4� � ���64� ��� ��� �� 'G<� ��� <G,� 5�4� � *�� � �� �������� ��� *������4F���6�4G� *�� � ���� ��5����5��
���������4*�����6���4���6��A�'G,�5�4�*� ����������;2�:�����4����� ��5�)���5�4��/�5�4�*��B����E� ��
�H���64���4�7�5�4�4�**�6������ �4� �5��464�*� ���� 64������4�5��� �4����5��*6���5�������* �� ������
��5� �� �65�� 64� ��� 4�4�3��� ��������� ��� *2� ��5�B�+����5�)� =�� :����� 5���� ��� �;�!�4���5�� �;?��@�
��*���:��4����:������ �!)����*�� 4��������4��B���4���65�44�� ��*�� ��4���� �������: �����5�4��;?��@�
�* 34� �!*�4������ ��� :������ �!)� ��� :����� ��5����������� ��4� �65�� �����4� *� � ��4� 5����5���4� ��� ��4�
=@$� �4�� ����4*��4�:��)� ��� 4��B�� ��� �;6B�������� 5����D��� ��� 5�4� *������4� �!*�464� ��� :������ �!� ���
������ �6B���**6� ���� 2�*� ���4���� *������� �� ����� E� �� 6���46� *� � ��4� 5����5���4� ��4� 5��� �4� ���
5��*6���5��������5��� ����� 6�6 ��5�)��
�
�
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
.
:����E�?����#���#�������D�
����* ���3 ����4��A�H�� ���4�����6�4�4��4��!*� ��4����4�5�4�*� ����*�������+����B����6�6� 6���46��
H�4D�>��� <9%9.%'9�')� ��� 5�� 4� ��� * ���� � 4���4� �� '9�'G� &)B� �������0� ���� 5��64� 5�����
2�*� ���4���� *������� �� *� � ��4� =@$� �-,� 5�4"� ��� ��4� ��:� ���� �4� #� B�� � �/9� 5�4"� �B������ 6�6�
�����464)�,.���44�� 4�5��*� ������� ��� 6���4�������>���5��26�6 �4���5� ���D���� ���G�*� �����������
5��*��:���4� � �'� 5�4� �>2�*� ���4���� � �6 ������ *������� �� * 65�*����� �� ��� �,� 5�4� �>2�*� ���4����
*������� ��*�4�5�*����� �)�
� Rappel sur le contexte :
�� 4��>���� 6����������������<%9,%'9�-G��>� #����������6����5��� �� 6+���������*2� ��5�B�+����5��
�=@$"�����>?�K@���� 6���4� ��������B�������4��A�H�� ���4�5�4��>2�*� ���4����*������� �� �**� �64�
4��4�:������ �!����4�4�3���������������*2� ��5�B�+����5�)��
� Objectifs :
@ 64���� � ���� ��4�� A� H�� � ��� 4��B�� ��� @2� ��5�B�+����5�� �B�5� ��� :����� ��4� 5�4� �>2�*� ���4����
*������� ��4��4�:������ �!�������64����4�4�3���������������*2� ��5�B�+����5����� �����9�%9/%'9�'�
������<�%9<%'9�-)�
�
�,(�:��"�#����
@6 ����������4��A�H�� ���4�����6�4�1������ �H�������'9�'����<���� 4�'9�-)�
�+������4�5�4�1����� �+������������:�4���������������*2� ��5�B�+����5���� @$"�D��� �+ ��*�����4�
��4�5�4�4��4�4�*� ���4�=@$������4�5�4�+ �B�4�� ��4��4�A��>� #�G�*� ���4���:� ���� �4�*2� ��5����D��4�
#� B�� )�
��4� 5�4� � ��4��4� ��� =@$� @� �4� ?�K@� *� � ��4� ��:� ���� �4� *2� ��5����D��4� #� B�� � ���
�����%�������������6+��������6�6���5��4)�
������>���� �+������*�� ����� @$� 6���46��*� �@�45����� �52��A��>� #��1�
� @�� ����* ��5�*���5����LI:������ �!IL�4�4*�5��
� ��� ��� #=� L����5����4� �4*� ���� �4G� �2� �5�D��4� ��� �6���4������4L� �B�5� 46��5����� ��4� 5�4�
5��64�L2�*� ���4����*������� �L����L2�*� ���4����� �6 ������*������� �L�
� ��� ��� #��� L?��@� �� +�L� �B�5� 46��5����� ��4� 5�4� 5��64� L@ �44���� � �6 ������ *������� ��
��+����6�L����L@ �44����5�*����� ��*������� ��6��B6�L)�
� �6��������� ��4� 5�4� 1� #����� ��4� �5�����������4� �� �*6����4� *�:��6�4� ��� '998� M�NG�
�;2�*� ���4���� *������� �� �?�@"� �4�� �6������ *� � ���� ��+���������� *� �������� ��� ���
* �44���� � �6 ������ *������� �� �������� �@�@�"� O� '-� ��?+� ��� �*�4� 6B���6�� �� 4� �;���
5��26�6 �4���5� ���D���� �����P�=�")�
�>2�*� ���4���� �4�� * 65�*����� �� 4�� ��� @�@� Q� �-���?+� �* �44���� � �6 ������ *������� �� �55��4�� ���
* �44���� 5�*����� �� *������� �"G� �B�5� ��� �6:��� 5� ���D��� �� ���� ��� ������6)� �>2�*� ���4���� �4��
*�4�5�*����� ��4�����@�@�R��-���?+)�
@�� � 52�D��� �:4� B������ 5��6�� 5����� 2�*� ���4���� *������� �� ��� 2�*� ���4���� � �6 ������
*������� �G���������5�6�6� �52� 526�4�����P�=����6�6� 6���46�*�� �5���� �� ����5��44� ��>�?�@)�
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
/
,(�����������
�
��� ������� �H�������'9�'�������<���� 4�'9�-G�
- @�� � ��� #=� L����5����4� �4*� ���� �4G� �2� �5�D��4� ��� �6���4������4L� �;���� �+������ ��� ���
� @$� �� ��B��1��-87�5�4G������-�7�5�4�5��64�L2�*� ���4����*������� �L����L2�*� ���4����
� �6 ������*������� �LG���������/<�5�4�6���������4�=@$�
- ��� #��� �� +�� L?��@� L� �5��4�� ��� ������ ��� �87'� 5�4)� ��� S����� ��4� 5�4� ��� 5������ �B�5� ���
�D�E��� * 656�����G� ��� �D�E��� *� � #��� �**� ��� <78� 5�4� 4�**�6������ �4G� ����� �-7� 5�4�
5��64�L@ �44����� �6 ������*������� ����+����6�L����L@ �44����5�*����� ��*������� ��6��B6�L�
�����'�5�4���4�=@$�
- ���5�4���4���:� ���� �4������%���������
- ��!D���4�4>�H�������''�5�4��B�5�P�=����������5�4�����������'.%9.%'9�'�����* �4����5��*���
���4� ��� :����� ��� * ���� � 4���4� �� '9�'"� ��� �44�4� ��� ��� � ��4��44���� 6+���3 �� ��4� 5�4�
�>2�*� ���4����*������� ��*� ���4���:� ���� �4�#� B�� ����=@$�@� �4F?�K@�
�
#��������������.88�5�4� �B�4�4���������E����6�2�����+���D�����4� �**� �4�* 656����4�1�
- /-�5�4� �5������4�*� ���4�=@$G�
- .'<�5�4�� ��4��4�*� ���4���:� ���� �4�#� B�� ����
- ��5�4�*� ���4���:� ���� �4������%��������G�
�
��������78�5�4��B�5����������� 6���4�������>���P�=��1��
- -8�5�4�������64���!�=@$��/7)/I���4�5�4�=@$"G�
- �'8�5�4�� ��4��4�*� ���4���:� ���� �4�#� B�� ��'9)/I���4�5�4�#� B�� "��
- ��*� ���4���:� ���� �4������%��������)�
�
����� ���* �*� �������4�5�4�5��64�2�*� ���4����*������� �����2�*� ���4����� �6 ������*������� �����
�;�:4��5�� ��� P�=�� � ��4��4� *� � ��4� ��:� ���� �4� #� B�� � 4���3B�� ��� * �:�3��� ��� 5���+�� �5���+��
*�44�:������L* �44����� �6 ������*������� ����+����6�L"���%��������5�������������4���44�� 4)����4�G�
��5��* �4��� 4D�>���P�=����6�6� 6���46G���4�5�4�=@$��**� ��44��������!���5�����64G���4�B���� 4����
���@�@��4����5�����4����4�-7%-8�5�4��87I"���4�=@$G���� 4�D���.-%�'8���4�5�4��-9I"� �5������4�*� �
��4� ��:� ���� �4� #� B�� ������������� 5��*� ��3� �G�D��� �4���6+������������* 65�46�*�� � �;���D���
5�4�� ��4��4�*� ���4���:� ���� �4������%��������)��
�
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
7
Nombre total de cas d’hypertension pulmonaire
déclarés au système de
pharmacovigilance sous
benfluorex = 699 cas
Mention de cathétérisme cardiaque
droit =
189 cas (27%)
Absence de cathétérisme
cardiaque droit =
510 cas (73%)
Hypertension pulmonaire
confirmée = 105 cas (55,6%)
PAPm � 25 mmHg
Pas d’hypertension pulmonaire
= 17 cas (9%)
PAPm < 25 mmHg
Hypertension pré-capillaire = 49 cas
(46,7%)
PAPm � 25 mmHg Et PAPO � 15 mmHg
PAPm non précisée :
67 cas (35,4%)
Hypertension post-capillaire ou mixte = 45 cas
(42,8%)
PAPm � 25 mmHg
Et PAPO > 15 mmHg
PAPO non précisée :
11 cas (10,5%)
�
��+� ���0��1�#���234����4�5�4������464�*�� ����*6 ����������� �H�������'9�'����<���� 4�'9�-�
�
�
��+� ���0'�1�6*� ����������4��������4�5�4�*� �������������65�� ������*�� ����*6 ����������� �H�������
'9�'����<���� 4�'9�-�
�
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
8
&1 �8������#�����"������!�����#������#����������F�+&*����
)1 :�������#�������"������!�����#������#�����F�&G=����
)1&1����%�������#�"7$����������$��!������� �����!��#����&'� ����$��� ���� ����������#�� ���"������!��
���#������#�����������������!�H�)+�!!.%�D�
��'9�'�9.8� �T���� �7@<)6� ��� ������� �� ����U"G� ��'9�'97--� �@�@�� V� �/���?+"G� �&'9�<99���
�@�@�� V� '9���?+"G� #�'9�9-</� �@�@�� V� '9���?+"G� #��998'/<� �@�@�� V� �7���?+"G� #�'9�9'9��
�@�@�� V� ''���?+"G� #�'9�99<,� �@�@�� V� �7���?+"G� #�'9�'8/8� �@�@�� V� �7���?+"G� #�'9�'8.-�
�@�@�� V� �7���?+"G� #��998'88� �@�@�� V� '9���?+"G� #�<9�'.98� �@�@�� V� ''���?+"G� #�<9�<98,�
�@�@��V��-���?+"G�#�'9�<',8� �5��26�6 �4���� ����C��� ������ �����W"G� #�,99..7�� �@�@��V�'9�
��?+"G� #�,99<7,.� �@�@�� V� ''���?+"G� #�<997<<<� �@�@�� V� �<���?+"G� #�<9�'7,/� �@�@�� V� �,�
��?+")�
)1)1� ���%������� ������� #���� ���� @'� #�������� #���� ��� ���!������� $��� $�������� &� ���� ��,6� &� ����
9����!�#(:7�������@+����(@'������='I�#��������!������#�����8�����������������4�D��
���4�,,%./�5�4��;2�*� ���4����*������� ���� ����6�6�5���� �6��*� ����P�=��1�
- ,�5�4�4� ����������2�*� ���4����� �6 ������*������� ��1�#�'9�'9,8��2�*� ���4����
*������� ��* 6F5�*����� �� 46B3 �� 4��4� ��� �� 6�����+��� 4����B6�� �� 4� ��� :����G� #�'9�'/�,����
#�<9�<9/,�*�� ����� �44�5�64� A� ��4� B��B���*��2��4� �65�44������ ��4� 52� � +��4� 5� ���D��4G� #�'99�'//�
*�� � ��D���� ��� �!�4��� ���� ��� �� 5��4�� �44�5�6��1� �64���4� *�4�F��:���D��4� ��� 45���� �
�2� �5�D��)�
- ��5�4��4��6��D���6�?�@���!����#�'99,/7<"�
- '7�5�4�4� ��������4�?�@�*�4�F5�*����� �4��B�5�����B��B���*��2����44�5�6��
- ���5�4�*�����5�����6��65 �������2�*� ���4����*������� ��*�4�F5�*����� ��*�44�B�����+ ������
- ���4��9�5�4�������+��4��5��;�4��*�4�* 65�46�
���4� /� �:4� B�����4� ��� P�=�� ��� 5���� �� ���� *�4� �;�!�4���5�� �;���� 2�*� ���4����
*������� ���#�'997,<9G� #��9���9�G� #�<99,7�.G� #�-99�.',G� #�'998'7<G� #�'9�<���"� ��� ���
4>�+��� �>���� ?�@��������L:� �� ����L��#��997/.7")�
���4���4��.��� ��� 4�5�4��;���� ��������;�4��*�4���4*���:��)�
)1A1����%�������#�"7$����������$��!�������������!�� ���!�J�)+�!!.%4�#����&*+�����
- )1A1&���������������#����������#����&&�����1�
o �B�5�������+��4��5�6B�D�6��;2�*� ���4����� �6 ������*������� ��* 65�*����� �����4�-
5�4��#'9�,9''.G��'9�<9/9-G�#��997<8-G�#�'997'<,G�#��9��777
o ������ �;2�*� ���4���� *������� �� *�4�F5�*����� �� ���4� ,� 5�4� �#�'999.9-G
#��997/�9G�#�'99.//-G�#�-999/�."
o #��4�* 65�4����4� �������+��4��5����4�'�5�4��#�'997---G�#�-999.,�")
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
�9
- )1A1)�.7$���������������������$��!��������$����$��������#�����B=����� ���!�J�)+�!!.%6����
�����K�&+�!!.%4�
�7��"<���#���B=�����#�"7$����������$����$��������
A@����(B=������'A6+I�#��������!������#��� ��,�
F��/�2����4G�<'������4G�X+��������1�.'���4���6������..���4G�����������<��A�7'���4")� ��=�5�����
���4�<,�5�4��B�5�������������A�<,G.G��6������A�<�G7�����������'9G<�A�.'G-�Y+%�Z)��
F� ���656����4�1� ?��� ��� V� <'� 4���� .-G<I"G� ���:3��� ��V� <�� 4���� .<G<I"G� '9� ��4��*��6���4� �,9G7I"G� 7�
*������4��B�5����4��� �����;�*�6�����4���������.G<I"G�'9�*������4��!*�464������:�5��,9G7I")�
F��� 6������ ���������*� ��6����� ��5���������4�,��5�4�1���������.9����4G��6������<.����4��������
�����A�<99����4)�
����5������5������ ���4� ',� 5�4� 1� ��� �!�+3��� /� 5�4� �'8G'I"G� ���:3��� �.� 5�4� �..G/I"G� 4��� ����
�6��:���D�����5�4��,G�I")�
���656����� �;�!*�4������ A� ��� ��� �� ��� �!�+3������4� 8� 5�4� 1� .� �4��6 ���G� �� �4��6 ���G� ��� �!� ���
����������4*��G����4��6 ���G�@���6 ��������G�������* 65�46)�
F� �6���� ��� ���+��4��5� �* 34� ��� �6:��� ��� �;�!*�4������5����� ���4� <.� 5�4� 1� �������� �<.G.� ���4G�
�6�������9<����4G�����������',�A�,97����4)�
F�#����� &?����������4*�6��* 65�46����4�<9�5�4�1�4�����'�*�� ���*������G�4�����<�*�� �'.�*������4�����
4�����,�*�� �<�*������4)���
�/���.� 6���464��B�5�������4���5����������*� 5�� ���'.,G��6������<97��3� �4��.-�A�,7.��3� �4")�
F�����6�4�26��������D��4����5��26�6 �4���5� ���D���� �������������±�65� ����*�"�1
@�������?+�1�8)-�±�,)8���F'-"
@�@�������?+�1�,')/�±�8).��'-F-8"
@�@������?+�1�8).�±�<)'��-�[��-"
�=�����%���%�Z�1�').�±�9).���).�[�,)9"
F���� �4�5��4�4��44�5�6�4��<9���44�� 4%,8"1�
F� #5�6 ��� ���� 4�4�6��D��� �#�'9�'8<'"G�=� 2�4�� 4� �26*����������F������� ��&'9�,9',8"G�
5� 2�4�� ��5����D��� �@='9�<9.,�"G� <� 5�4� �B�5� 4�4*�5���� ��� �������� B����F�55��4�B�� �@='9�'9-77G�
@='9�<9<9/G� #�<9�'8-,"G� .� 5�4� �B�5� 4��� ���� �:4� �5���� ��*�� �@=� ���'9�<��9'G� ��'9�,�<</G�
��'9�,�,'�G� �&'9�,9<9<G� #�'99�-/8G� #�'9�'7/<"G� ��� 5�4� �44�5�6� �B�5� ���� ��: �4�� *������� ��
�#�<9��8--"G� .� 5�4� �B�5� ���� ��������� �4*� ���� �� [� ��4����4��5�� �4*� ���� �� �4� �5��B�� ��� ��!��G�
4��� ���� 2�*�B����������� 4� � �:64��6� F� ���'9�'��8.G� �&'9�,�9<9G� ='9�<9�87G� ='9�,99/�G�
#�<997788G� #�<99,-.-"G� ,� *������4� �B�5� ��� 4��� ���� �>�*�6�� ��� 4������� ���'9�<�<�<G�
@='9�<9.'/G� #�'9�'8<'G� #�'99�.''"G� .� *������4� �B�5� ���� � �+���� *�4�F��:���D��� �44�5�6��
���'9�<9.97G� @�'9�<9,--G� @�'9�<97-,G� @='9�<9.'-G� #�'99,98'G� #�'9�'.7."G� ���� 4� 5�\��4��
�@�'9�,98'-"G�
F� �7� ��44�� 4� ��� ������������ ��5���� �!*�4������ A� ��� ��� �� ��� �!�+3��� D��� ��� :������ �!G� ���
�>�44�5�������A�������� ��5��4�)�
F��B��������1�� ��4��6534�4����5��*��:���464��#�'99�-/8G�#�<9��8--G�#�'9�'7/<"�
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
��
#�'99�-/8� 1� *������� �!*�46� <� ��4� ��� :������ �!� H�4D�;A� 4��� �� ���� ��� �� 526� �B�5� ���
���+��4��5�����;?��@�����6B �� �'997��656�6����H��B�� �'9�<�A��;X+�����.7���4����4����5����!������
�6� �44�� �4*� ���� ����+�]�4� ��@=�5��*��D�6���;?��@�
#�<9��8--� 1� *������� �!*�46� ��� ��4� ��� :������ �!� H�4D�;��� �88.G� * 64������� ���� ��: �4��
*������� ����*��4�'99-G���B�5�?��@�4� ����P�=������6B �� �'9�������656�6������B��: ��'9����;����
�6� �44�� �4*� ���� ����+�])�
#�'9�'7/<� 1� *������� �!*�46� /G-� ��4� ��� :������ �!� H�4D�;��� '998G� 52�J� ��D���� �� 6�6�
���+��4��D�6�������: �4�� 6� �*6 ����6�������'99'G�*��4�����?��@�* 65�*����� ������6B �� �'9�9G��B�5�
������������ ��D�������4�+����5���B��A��;652�5� ���+ �*2��)��;6B����������6�6��6��B� �:����B�5��6534�
���*�����������-%9,%'9������4����5����!����;6�������52�5� 6� �5��� ��4� �?��@)�
- )1A1A�.7$����������$���-��$�����������!�0���#����B+�������/�5�4�6���������4�=@$����'7�5�4�
��4���:� ���� �4�#� B�� "�1�
o @�4�F5�*����� ��1�<'
o ��!���1��<
�7��"<���#���B+�����#�"7$����������$���-��$�����������!�0���D�
F��9�2����4����<-������4G�X+��������-8G<���4���6������A�.9���4�����������<<�A�8'���4"G���=�����
* 65�46����4��'�5�4G�������A�<.G,���6������A�</G-�����������'<G��A�-9G7�Y+%�Z")�
F� ��=��1� <,� ?��G� '.� ���:3��G� '.� ��4��*��6���G� .� 4��� ���4� �;�*�6�� ��� 4������G� ��� ''� *������4�
�!*�464������:�5)�
F� �� 6�� ��� � ��������� *� ��6����� ��5���������4�<8� 5�41��������� /8G�����4� ��6������ .9����4G�
������������A�<99����4")�
F� ����5������ 5������ ���4� '/� ��44�� 41� ��� �!�+3��� �8� 5�4"G� ���:3��� ��'� 5�4"G� ��4��*��6���� �-� 5�4"G�
4��� �����6��:���D������5�4")�
���656����� �;�!*�4������ A� ��� ��� �� ��� �!�+3������4� �,� 5�4� ��4��6 ���� �<G� �4��6 ���� ��� �6������
��4*����")�
F��6����������+��4��5��* 34�����6:������:������ �!��5��������4�</�5�4"�1����������'/����4G��6������
��'����4�����������7�A�,,'����4)�
F�#����� &?����������4*�6��1�4�����'����4�-�5�4G�4�����<����4��9�5�4G�4�����,����4�'�5�4G�����* 65�46�
���4���4���� �4�5�4)�
F�����6�4�26��������D��4����5��26�6 �4���5� ���D���� �������������±�65� ����*�"�1
@�������?+�1��9)7�±�-)���'�F�'9"
@�@�������?+�1�,-),�±���)7��'.�[�7."
@�@������?+�1�',)<�±�-).���.�[�<-"
�=�����%���%�Z�1�'),�±�9)/���).�[�,)/"
F�����B��B���*��2����4�����6��A��;652�5� ���+ �*2������4�79I���4�5�4��<.�5�4%,-"G��B�5����4�'��5�4�
��������;����52� � +���5� ���D���*�� � ��*��5���������*��4������%����������*��4����B��B���� �)�@�� �
��4�8���� �4�5�4G����4>�+����>����2�*� ���4����*������� ����!����.�5�4"G��>������4����4��5��5� ���D������
5�4"�������5��4��5� ���D����>�4��*�4���5�����6���'�5�4")�
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
�'
F��;6B���������4��5��4��6 6��5�����46D������ �����4��.�5�4��* 34�52� � +���5� ���D��G����/��6534�4����
5��*��:���464������-�52�J���4�*������4� 52� � +�5��!�1��B�5�����6534�����65��*��4������5� ���D���
�B�������52� � +������'��6534�A�^<����^7�*�4�F�*6 ���� �4)�
3�8���%��$"���D�$���#��������������$�8����
�
,�(������������#�������������
��:������0��1�#���234�����5��*� ��4�����4� 64�����4��:����4����5�� 4���4�:����4�4�55�44��4�*�� ���4�
5�4��;2�*� ���4����� �6 ������*������� ��* 65�*����� ��
� @ ���� �:�����H�4D�;���
<�%�'%'9���
���������9�%9�%'9�'����
<9%9.%'9�'��.����4"�
���������9�%9/%'9�'����
<�%9<%'9�-��<<����4"�
��: �� ������ ��� 5�4�
�;2�*� ���4���� *������� ��
�65�� 64�
,-9� �',� .88�
��: �����5�4��;?��@�* 6F
5�*����� �� �I� ��4� 5�4�
�65�� 64"�
8-��'�I"� �'���9I"� ,8��/I"�
#�!� ������%��
�+�� ��6�����G� ��4� M���F
��!N"�
')-�
.��M<�F7<N�
'�
.9�M,7F/8N�
�
�)8�
..�M<�F7'N�
��=�G����I"�
?���
���:3���
��4��*��6����
#�#�
�
,8��-'I"�
-7��.�I"�
<8��,�I"�
�,���-I"�
�
�9��7<I"�
�9��7<I"�
-��,'I"�
-��,'I"�
�
<'��.-I"�
<���.<I"�
'9��,�I"�
7���.I"�
����5�����4G���I"�
F��� �!�+3���
F���:3��%#���6��:���D���
F��4��*��6����
�
',��<,I"�
<7��-,I"�
7����I"�
�
<��,<I"�
<��,<I"�
����,I"�
�
/��'8I"�
�/��./I"�
���,I"�
�� 6������ ���������*� �
:������ �!� ��6�����G� ���4�
M���F��!N"�
<8�M�F<<.N� <.�M.F'/.N� <.�M�F<99N�
�6����������+��4��5��* 34�
�6:�������;�!*�4������
��6�����G����4�M���F��!N"�
����M'F<88N� �<.�M'7F<�'N� �9<�M',F,97N�
��=���;�!*�4������A����
��� ����� �!�+3���
��G����I"�
�
�
<<��<,)/I"�
�
�
,��'-I"�
�
�
8���7)<I"�
&?�G����I"�
F'�
F<�
F,�
�
�9���'G,I"�
.'��/.G-I"�
8����G�I"�
�
-��-.I"�
,��,,I"�
9�
�
���<)<I"�
'.��7.)/I"�
<���9I"�
@� ��3� �4�26��������D��4����P�=��
@�������?+� 7�±�-��9F''"� 7).�±�,��'F�-"� 8)-�±�,)8���F'-"�
@�@�������?+� ,.�±��'��'-F79"� <.)<�±�8)'��'/F--"� ,')/�±�8).��'-F-8"�
@�@������?+� �9�±�<���F�-"� �<�±�')<��8F�/"� 8).�±�<)'��-�[��-"�
�=�����%���%�Z� ')-�±�9)/���)<F,)<"� <)<�±�9).��')<�[�,)<"� ').�±�9).���).�[�,)9"�
�
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
�<
�
��+� ���0<1�=��*� ��4�����4�����4�������+��4��5�������������5������*�� ���4�,8�5�4��>?��@�4� ����
*6 �����9�%9/%'9�'����<�%9<%'9�-�
��+� ���0,�1�=��*� ��4�����4�����4�������+��4��5�������������5������*�� ���4��-.�5�4��>?��@� �5��464�
��*��4����5���� 5����4���������<�%9<%'9�-�
�
@� ��� ��� ���: �� ������ ��� 5�4� �65�� 64G� ��� * �*� ����� ��4� 5�4� �>?��@� 5���� �6�� *� � ��4� 64�����4�
�6�����64� ��� 5��26�6 �4��� 5� ���D��� � ���� �������� 1� '�I� �� 4� ��� * ���� � :����� 5��� �� /I�
�5����������� ���:������0�")� 6������4� ��4� 5� �5�6 �4��D��4���4�5�4� �**� �64� �4����� 4������ �4����
5�� 4�������*4G��E���4����������*�� �5���� ��� �:����������������������4����656����4��>�!*�4������
A������� ����� �!�+3�����7I�B� 4�4�<-I��� 4����:���������'9��")��
#� ����*6 ����������4��A�H�� G����5��*� ��4�����4�����4�������+��4��5������4�����4����������5��������4�
5�4� ���� �� ��� *� 4�4���5�� �>��� ��� �� A� ��� ������5������ ��4� ,8� 5�4� �;?��@� 5���� �6�� ��� 4�4�3���
������������*2� ��5�B�+����5�����+� ���0<")���*��4�����6:������4��B�G������������������4����+��4��54�
��� ��� ��� ������5������ ��4� 5�4� �4�� �:4� B6�� *� � �**� �� A� '9��� _� �6������4G� ��� '9�'� A� '9�,� ���
���B���!�5�4�����6�6����+��4��D�64����� ��7�����<�5�4�4������>���6�"����������64����� ���-����'��5�4�
4������>���6�")��
�
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
�,
��:������0'�1�#���234�����5��*� ��4�����4� 64�����4��:����4����5�� 4���4�:����4�4�55�44��4�*�� ���4�
5�4��;2�*� ���4����*������� ��*�4�5�*����� �������!���
� @ ���� �:�����H�4D�;���
<�%�'%'9���
���������9�%9�%'9�'����
<9%9.%'9�'��.����4"�
���������9�%9/%'9�'����
<�%9<%'9�-��<<����4"�
��: �� ������ ��� 5�4�
�;2�*� ���4����
*������� ���65�� 64�
,-9� �',� .88�
��!8��� #�� ���� #�.���
$���-��$�������� I�#�������
#�������"�
.7���-)�I"� �,����)<I"� ,-��.),I"�
#�!� ������%��
�+�� ��6�����G� ��4� M���F
��!N"�
7)/�
.'�M,9F7�N�
.�
./�M,,F//N�
�
<)-�
.9�M<<F8'N�
��=�G����I"�
?���
���:3���
��4��*��6����
#�#�
�
-���/-I"�
<7��-.I"�
,���.9I"�
�-��''I"�
�
����/8I"�
7��-/I"�
7��-/I"�
-��<.I"�
�
<,��/.I"�
'.��-7I"�
'.��-7I"�
.���<I"�
����5�����4G���I"�
F��� �!�+3���
F���:3��%#���6��:���D���
F��4��*��6����
�
'9��<7I"�
'.��,8I"�
.����I"�
�
-��/�I"�
'��'8I"�
�
�
8��<<I"�
�<��,7I"�
-���8I"�
�� 6������ ���������*� �
:������ �!� ��6�����G�
���4�M���F��!N"�
.9�M<F<.9N� -7�M.F'�.N� .9�M�F<99N�
�6����������+��4��5��* 34�
�6:�������;�!*�4������
��6�����G� ���4� M���F
��!N"�
/.�M'F<9-N� �.'�M-F'/.N� ��'�M7F,,'N�
�
��=���;�!*�4������A����
��� ����� �!�+3���
��G����I"�
�
�
''��<'),I"�
�
�
,��'7)-I"�
�
�
�,��<�)�I"�
&?�G����I"�
F��
F'�
F<�
F,�
�
'��,G/I"�
�,��<'G-I"�
'-��-7G�I"�
'��,G/I"�
�
�
<��,')8I"�
,��-/)�I"�
�
�
�
-��'8G,I"�
�9��-7G7I"�
'����G/I"�
@� ��3� �4�26��������D��4����P�=��
@�������?+� ���±�.��9F'8"� �'�±�<)<��.F�-"� �9)7�±�-)���'F'9"�
@�@�������?+� ,��±�����'�F.-"� ,��±�����'-F/�"� ,-),�±���)7��'.F7."�
@�@������?+� '��±�.���9F<-"� '9�±�')<���/F'."� ',)<�±�-).���.�[�<-"�
�=�����%���%�Z� <�±�9)8���)-F-)�"� ').�±�9)-��')<�[�<)�"� '),�±�9)/���).�[�,)/"�
�
����E���*�� ���4�?�@�*�4�5�*����� �4������!��4����:������0'"G����* �*� �������4�5�4�B����64���������
6+���������.G,I�B� 4�4��-)�I��� 4����:�����H�4D�>�������'9��")����4����5�4���4�?�@�*�4�5�*����� �4G����
4�!�� ����� �������� �B�5� ��+���������� ��� ��� * �*� ����� �>2����4� ��� 4� D��� ��� 6*� ������� ��4�
����5�����4� �4���4������ �� ���� �!�+3������4�<<I�B� 4�4�<7I� �� 4����:��������<�%�'%'9��"���� 4��4�
B� ���������4����656����4��>�!*�4������A������� ����� �!�+3����<�)�I�B� 4�4�<'),I")�
���4� ��4� ���!� ��*�4� �>��������� �?��@� ��� *�4�5�*����� �� �����!��"G� ��4��������4� ��4� @�@�� ��� ��4�
@�@����* ���� �:��������<�%�'%'9��������������4��A�H�� ���4�����6�4����'9�-�����6�6�5��*� 6�4�
*� � ��� ��4�� ��� #������� ��* 34� B6 ���5������ ��� �>6+����6� ��4� B� ���5�4� *� � ��� ��4�� ��� ��452� "� ��� ��4�
64�����4���� �� ��B����*�4��������6 ��5��4�+����5���B�)��
Comité technique de pharmacovigilance du 17/11/2015 –ANSM CRPV PARIS HEGP
�-
,��(� ��������������$��$���������#�� ��,��
�
��4�5�4��>2�*� ���4����*������� ��52�J���4�*������4�������6�6��!*�464����:������ �!�5����������A�
E� �����+��4��D�64�����65�� 64�4*�����6��������4�4�3���������������*2� ��5�B�+����5�)����4�G��G-�
5�4��>?��@�* 65�*����� ��5���� �6��*� �����6��������5��26�6 �4���5� ���D���� ��������6�6��65�� 64�*� �
���4�4� ������ ��3 ��*6 ��������4��B�����*2� ��5�B�+����5������������H�������'9�'�A������� 4�'9�-G�5��
D����4����+�D���*� � �**� ������6�����6�����������+��4��5��>��B� ������8���4� �� ��B6�4� ��;��4��:���
���5�4�4��B�4)�K��:�������G���4�5� �5�6 �4��D��4���4�5�4� �**� �64��� 4��������� ��3 ��*6 ��������4��B��
4��:����� 4�*� *�4�:��4� A� 5����4� ��4� 5�4� * 656�������� �**� �64)� ��� �!�4��� �6������4� ���� ������
����������� ��� ��� * �*� ����� ��� ���: �� ��� 5�4� ��5�����64� �!*�����:��4G� ���������� *�� � ��4� 5�4�
� ��4��4� *� � ��4� ��:� ���� �4)� @�� � ��� 5 ��3 �� ��� �6��������� �>���� 2�*� ���4���� *������� �G� D���
�65�44������� 6���4�������>���5��26�6 �4���5� ���D���� ���G�/7)/I���4�5�4�=@$�������������5��������
5��� ��4���������'9)/I���4�5�4�� ��4��4�*� ���4���:� ���� �4�#� B�� )�
=�4� ����6�4GF� *� 4�4���5�� ��� ��� ������5������ ��� 5�4� �>?�@GF� ���+� �6���� ��� ���+��4��5GF� * �:�3������
5���+�� ��4� 5�4� *� � ��4� ��:� ���� �4G� ���4� ��5������ A� * �*�4� � ��� *�� 4����� ��� 4��B�� ���
*2� ��5�B�+����5��4�������4��������64�����6 ����4)� ��4�* �*�4��4������ ��4��44������4�5�4�*� ���4�
��:� ���� �4����D��������* 34� �52� 52�����4� ��� 5�������� ����� ��� 6���4�������>���5��26�6 �4���
5� ���D���� ����*�� �5�:�� ���4�5�4��>���6 E�G�����B�5�* 65�4����4� ��>X+���B�5���������������44��5�)�
�
-�����������8�8���%��$"������
�
&1�A���������� $�� ���� ����������� ���� ���� ���� �$� ��� ����� �������������� ���� <��B� '���� $�� ����
;�������������<��� �����$�6�� �����@������������$�����C����������������$�9���������%C�9(�����
���� C������� D��������� �������� %CD�(+� �������� ��� ���� E������������ �������� �$� @���� ���� /����
<��������������%E�@/<(��C��@����F��2..>�G���-.%2.(�2!>-H#-"�