StellenwertStellenwert in in derderkalkuliertenkalkulierten AntibiotikatherapieAntibiotikatherapie

imim KrankenhausKrankenhaus zuzubehandelnderbehandelnder mittelschwerermittelschwerer

und und schwererschwerer InfektionenInfektionen

ERTAPENEMERTAPENEM

The chemical structure of ertapenem sodium

Hammond M L The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Einteilung der Carbapeneme nach PEG• Carbapenem Gruppe 1

Imipenem, Meropenem

• Carbapenem Gruppe 2Ertapenem

Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG) zur kalkulierten parenteralen Initialtherapie intraabdomineller Infektionen bei Erwachsenen

Vogel F, Bodmann KF u. Expertenkommission der PEG Chemotherapie Journal 2004;13, 46-105

ERTAPENEMZugelassene IndikationenEU:

� Intraabdominelle Infektionen

� Pneumonie

� Akute gynäkologische Infektionen

Zusätzlich in den USA :

� Haut - und Weichteilinfektionen

� Komplizierte Harnwegsinfektionen

ERTAPENEMERTAPENEMmikrobiologischesmikrobiologisches//

pharmakokinetischespharmakokinetischesProfilProfil

Antibakterielles Spektrumvon Ertapenem

Gramnegative Aerobier

Citrobacter freundiiEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacaeEscherichia coliHaemophilus influenzaeHaemophilus parainfluenzaeKlebsiella oxytocaKlebsiella pneumoniaeMoraxella catarrhalisMorganella morganiiProteus mirabilisProteus vulgarisSerratia marcescens

221292365

1.596726104267904255248323133144

Zahl der Stämme

0,250,51

0,0160,060,1250,030,060,0160,060,030,1250,25

MHK90 (mg/L)

Fuchs et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45: 1915-8; Livermore et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45: 1860-7

Non-Fermenter sind resistent

AnaerobierBacterioides spp.Clostridium spp.Eubacterium spp.Fusobacterium spp.Peptostreptococcus spp.Porphyromonas asaccharolyticaPrevotella spp.

Grampositive Aerobier Streptococcus pyogenesStreptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae (PSSP und PRSP)Streptococcus viridans-GruppeStaphylococcus aureus (MSSA)KNS (Methicillin-sensibel)

56514714405716

Zahl der Stämme411306

1.096

76833520

0,50,06

10,51

0,030,5

MHK90 (mg/L)0,016 0,06

1

20,25

2

MRSA, KNS (Methicillin-resistent) & Enterokokken sind resistent

Fuchs et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45: 1915-8; Livermore et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45: 1860-7

Antibakterielles Spektrumvon Ertapenem

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Zeit [h]

Kontrolle

Piperacillin/Tazobactam11,5/1,4 mg/L

Ertapenem 10 mg/L

ERTAPENEMSchnellere bakterizide Wirkung in-vitro

Im Vergleich zu Piperazillin/Tazobactam auch bei Problemkeimen

z.B. bei Klebsiella Pneumonia (ESBL+)

Dorso et al. 102nd General Meeting of the American Society of Microbiology (ASM) May 19-24, 2002

log 1

0 k

olon

iebi

lden

deEi

nhei

ten/

ml

**Therapiebeginn, n=169 Ertapenem und n=172 Piperacillin/TazobactamFriedland I et al. 13th European Congress of Clinical and Microbiology and Infectious Disease (ECCMID), Glasgow, UK, May 10-13, 2003

Resistente Enterobakterien

ERTAPENEMKein Risiko

für die Selektion resistenter Enterobakterien imVergleich zu Piperazillin/Tazobactam

Patie

nten

in P

roze

nt(%

)

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

Ertapenem Piperacillin/Tazobactam

Therapiebeginn** Therapieende Jeglicher Zeitpunkt nach Therapiebeginn

*P<0,001

*

*

Plasma concentrations of total ertapenem in healthy adult subjects following a single 1g

intravenous dose infused over 0.5 h.

Nix D E et al.The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Ertapenem pharmacokinetics

Nix D E et al.The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Dosierung bei Niereninsuffizienz*

1 x 0,5 g** ≤≤≤≤ 30

nein31�59

nein60�90

Dosisanpassung erforderlich

Kreatinin-Clearance(ml/min/1,73 m2)

*In der EU wurden bisher keine Dosierungen für Patienten mit fort-geschrittenerNiereninsuffizienz und Hämodialyse-Patienten ausgesprochen.

**FDA-Empfehlung: Wenn Ertapenem innerhalb von 6 Stunden vor Beginn der Hämodialyse verabreicht wird, sollen nach Beendigung der Dialyse 150 mg appliziert werden.

Holland et al. (2001) ASCPT, Poster PI-61

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

• Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz⇒ Keine Dosisanpassung erforderlich

• Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz⇒ Keine Dosisanpassung erforderlich bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance>30 mL/min/1,73 m2

⇒ Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz: Elimination von ~30% der Dosis (1g unmittelbar vor der Hämodialyse) während einer 4-stündigen Dialysesitzung

Fachinformation

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

• Keine Hemmung des Stoffwechsels, der durch die 6 hauptsächlichen Isoenzyme von Cytochrom P450 vermittelt wird*

• Keine Hemmung des Glycoprotein P vermittelten Transportes*

• Geringer Einfluss auf die Plasmaproteinbindungvon Warfarin*

• Peneme und Carbapeneme können die Serum-Konzentrationen von Valproinsäure senken

*Daten aus In-vitro-Studien

Fachinformation

ERTAPENEMERTAPENEM

beibei schweren schweren intraabdominellenintraabdominellen

InfektionenInfektionen

Adäquate kalkulierte initiale Antibiotika-Therapieintraabdomineller Infektionen verringert die Letalität

deutlichErgebnisse einer retrospektiven Analyse (n=365)

Bare M et al. 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Milan, Italy; 2002.

12%

23%

0%

10%

20%

30%

Adäquate kalkulierte initiale Antibiotikatherapie (n=290)

Inadäquate kalkulierte initialeAntibiotikatherapie (n=75)

% L

etal

ität

ERTAPENEMBreite und starke in-vitro-Aktivitätbei intraabdominellen Infektionen

Livermore et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45,6: 1860-67

Isolate Anzahl der getesteten Isolate

ErtapenemMHK90*2 %res.

Pip./ tazo.*3 MHK90*2 %res.

Imipenem MHK90*2 %res.

Escherichia coli 248 0.03 0 128 14 0.5 0

Enterobacter cloacae 118 1 0 256 24 2 0

Klebsiella pneumoniae 243 0.06 0 256 14 1 0.5

Proteus mirabilis 115 0.06 0 1 7 8 6

Haemophilus influenzae 242 0.12 ND 0.125 1 2 ND

Pseudomonas aeruginosa 130 16 30 256 22 16 17

Enterococcus faecalis 120 16 55 8 NA 4 5

Staphylococcus aureus MSSA*1

241 0.25 0.4 2 0.4 0.12 0.5

Streptococcus spp.*4 67 0.5 ND 2 NR 0.25 0.9

Bacteroides fragilis group 81 2 1 4 0 0.5 1

ND: not determined, NA: not available, NR: not recommended, re.: resistent, *1MSSA:methicillinsensibler Staphylococcus aureus, *2 MHK:Minimale Hemmkonzentration, *3 Pip./tazo.:Piperacillin/Tazobactam, *4spp.: Speciae

83 847574 69

41

0102030405060708090

100

Generalisierte Peritonitis Nicht-Appendix Post-Op.

ERTAPENEMHöhere Erfolgsraten bei Patienten

mit schweren intraabdominellen Infektionen

94% 92%

n=60 n=53 n=80 n=80 n=20 n=22

Solomkin et al. Annals of Surgery 2003; 237,2,235-245

Ertapenem 1g 1x täglich Piperazillin/Tazobactam 3,375g 4x täglich

Erfo

lgsr

ate(

%)

83 87 89 90

7574

88

50

82

41

0102030405060708090

100

GeneralisiertePeritonitis

LokalisierterProzess

Multiple Abszesse EinzelnerAbszess

Post-Op.

94% 92%

n=60n=53

n=75n=69

n=9n=4

Ertapenem 1g 1x täglich Piperazillin/Tazobactam 3,375g 4x täglich

n=59n=67

n=20n=22Er

folg

srat

e in

Pro

zent

(%)

ERTAPENEMHöhere Erfolgsraten bei Patienten

mit schweren intraabdominellen Infektionen

SolomkinSolomkin et al. et al. AnnalsAnnals of of SurgerySurgery 2003; 237,2,2352003; 237,2,235--245245

Recommended antimicrobial regimens for patients with intra-abdominal infections

Single agentsampicillin-sulbactamcefotetancefoxitinertapenemimipenem-cilastatinmeropenempiperacillin-tazobactamticarcillin-clavulanic acid

Combination regimensaminoglycoside (amikacin, gentamicin, netilmicin, tobramycin)

plus an anti-anaerobic drugaztreonam plus clindamycincefuroxime plus metronidazoleciprofloxacin plus metronidazolethird-/fourth-generation cephalosporin (cefepime, cefotaxime,

ceftazidime, ceftizoxime, ceftriaxone) plus an anti-anaerobic drug

Goldstein E J Snydman D R The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Algorhythmus bei CAPATS 2001, IDSA 2003

Risiko-stratifizierung

CAP

Ambulant StationärNormalstation

Keine Risiko-faktoren

Mit Risiko-faktoren

Ohne Risiko fürPs. aeruginosa

Mit Risiko fürPs. aeruginosa

Risikofaktoren fürPs. aeruginosa:

� Vorausgegangene Hospitalaufenthalte

� Strukturelle Lungen-Erkrankungen

Therapieoption bei stationärer CAPATS 2001, IDSA 2003, PEG 2004

• Orale Initialtherapie bzw. orale Sequenztherapie

• Cefuroxim-AxetiloderAmoxiclav/Sultamicillinplus neueres Makrolid

• Fluorchinolon III/IV

• Ohne Risiko für Ps. Aeruginosa

• Cefuroxim/Ceftriaxonoder Amoxiclavoder Carbapenem IIplusneueres Makrolid

• Fluorchinolon III/IV

Algorhythmus bei ITS- CAPATS 2001, IDSA 2003

Keine Risiko-faktoren

Risiko-stratifizierung

CAP

Ambulant Überwachungs-station

StationärNormalstation

Mit Risiko-faktoren

Ohne Risiko fürPs. aeruginosa

Mit Risiko fürPs. aeruginosa

Ohne Risiko fürPs. aeruginosa

Therapieoption bei ITS- CAPATS 2001, IDSA 2003, PEG 2004

• Mit Risiko für Ps. Aeruginosa

• Cephalosporin IIIboder Ureidopenicillinohne/mit BLI oder Carbapenem Iplus Ciprofloxacinoder Aminoglykosid

• Ohne Risiko für Ps. Aeruginosa

• Aminopenicillin/BLIoder CephalosporinII/IIIaoder Carbapenem IIplusFluorchinolon III/IVoder Makrolid

• Fluorchinolon III/IV

Ertapenem versus ceftriaxone for thetreatment of community-aquiredpneumonia in adults: combined

analysis of two multicentrerandomized, double-blind studies

Ortiz-Ruiz G, Vetter N, Isaacs R, Carides A, Woods G L, Friedland I

Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53, Suppl. S2: ii59-ii66

Efficacy and safety of ertapenem in CAP

Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Incidence (percentage of all bacteria isolated) of pathogens identified at

baseline in microbiologically evaluablepatients with CAP

Ortiz-Ruiz G et al.The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Treatment group

Ertapenem CeftriaxoneEfficacy clinical cure rate clinical cure rate % Differenceresponse Population n % (95% CI) n % (95% CI) (95% CI)

Clinical at TOC clin eval 364 91.9(89.1-94.7) 294 92.0(88.9-95.1) 0.0(-4.5 to 4.4)

Clinical at TOC micro eval 196 91.3(87.4-95.3) 162 92.7(88.7-96.7) -1.3(-7.5 to 4.8)

Clinical at DCPT clin eval 363 95.2(93.0-97.4) 293 94.4(91.7-97.1) 0.8(-2.9 to 4.5)

Clinical clin MITT 463 85.7(82.5-88.8) 371 85.6(82.1-89.2) 0.0(-5.0 to 5.0)

Clinical micro MITT 241 90.5(86.8-94.2) 196 89.5(85.3-93.8) 1.0(-5.1 to 7.0)

Primary and supportive efficacy analysesfor patients with CAP treatedwith ertapenem or ceftriaxone

Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Clinical cure rates, by stratum, in clinically evaluable patients with community-aquired

pneumonia at the TOC visitErtapenem Ceftriaxone

Stratum n/m % response (95% CI) n/m % response (95% CI)

Age ≤≤≤≤ 65 years 203/223 91.0 (87.3-94.8) 165/179 92.2 (88.2-96.1)

Age > 65 years 123/141 93.6 (89.6-97.7) 105/115 91.3 (86.1-96.5)

PSI ≤≤≤≤ 3 254/274 92.7 (89.6-95.8) 196/209 93.8 (90.5-97.1)

PSI > 3 81/90 90.0 (83.8-96.2) 74/85 87.1 (79.9-94.2)

Overall 335/364 92.0 (89.2-94.8) 270/294 91.8 (88.7-95.0)

Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Clinical and laboratory drug-related AEsassociated with ertapenem and ceftriaxone in

patients with CAP I

Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Ertapenem Ceftriaxone(n=478) n(%) (n=379) n(%)

Clinical AEsdiarrhoea 24 (5.0) 17 (4.5)nausea 8 (1.7) 7 (1.8)oral candidiasis 6 (1.3) 8 (2.1)headache 3 (0.6) 5 (1.3)phlebitis/thrombophlebitis 4 (0.8) 4 (1.1)vomiting 5 (1.0) 3 (0.8)

Clinical and laboratory drug-related AEsassociated with ertapenem and ceftriaxone in

patients with CAP II

Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Ertapenem Ceftriaxone(n=478) n(%) (n=379) n(%)

Laboratory AEs n/m(%) n/m(%)

increased ALT 36/440 (8.2) 24/341 (7.0)

increased AST 30/443 (6.8) 22/346 (6.4)

increasedalkaline phosphatase 14/450 (3.1) 7/351 (2.0)

increased platelet count 13/462 (2.8) 4/364 (1.1)

Ambulant erworbenePneumonie• Leichte � mittelschwere

Pneumonie Patienten > 65 Jahre ohne Begleiterkrank.

• Mittelschwere bis schwere Pneumonie Patienten > 65 Jahre mit Begleiterkrank.

• Patienten aus Alters- und Pflegeheimen

• Schwere Pneumonie mit Bild einer Sepsis ohneRisikofaktoren f. P.aeruginosa

Nosokomial erworbene Pneumonie• Punktwert bis 2, z.B. ältere

Patienten ohne besondere Risikofaktoren wie strukturelle Lungenerkrankungen mit �Early onset� (bis Tag 4) der Pneumonie

ERTAPENEMEmpfehlungen der PEG

zur kalkulierten initialen Antibiotika-Therapie von im Krankenhaus zu behandelnden Pneumonien

ERTAPENEMTypische Patientenbilder für den Einsatz bei im

Krankenhaus zu behandelnden Pneumonien

� Pneumonie beim Patienten im Altenheim � Pneumonie beim multimorbiden Älteren� Aspirationspneumonie� Pneumonie bei Alkoholiker� Poststenotische Pneumonie� Pneumonie bei HNO/neurologischen Patienten

! Empirische Kombinationstherapie ggf. mit Makroliden/Fluorchinolonen bis Erregeridentifizierung

ERTAPENEM bei der Behandlung von

• schweren Haut � und Weichteil Infektionen

• akuten gynäkologischen Infektionen

• komplizierten Harnwegsinfektionen Infektionen

Treatment of complicated urinary tractinfection in adults: combined analysis of

two randomized, double-blind, multicentretrials comparing ertapenem and ceftriaxone

followed by appropriate oral therapy

Wells W G, Woods G L, Jiang Q, Gesser R M for theProtocol 014 and 021 Study Groups

Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53, Suppl. S2: ii67-ii74

Efficacy and safety of ertapenem in UTI

Wells W G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Favourable microbiological response assessments in microbiological evaluable

patients with complicated UTIErtapenem Ceftriaxone

Stratum/subgroup n/m % response (95% CI) n/m % response (95% CI)

At test of cure

acute pyelonephritis 116/127 91.3 (86.4-96.2) 99/106 93.4 (88.6-98.1)

other complicated UTI 113/129 87.6 (81.9-93.3) 105/118 89.0 (83.3-94.7)

mild-to-moderate infect. 117/135 86.7 (80.9-92.4) 107/120 89.2 (83.6-94.8)

severe infection 112/121 92.6 (87.9-97.3) 97/104 93.3 (88.4-98.1)

overall 229/256 89.4 (85.6-93.2) 204/224 91.1 (87.4-94.9)

Wells W G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Most common drug-related clinical and laboratory AEs reported during ertapenem and ceftriaxone

therapy in patients with complicated UTI

Wells W G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2

Ertapenem Ceftriaxone(n=468) (n=372)

Clinical AEsdiarrhoea 29 (6.2) 26 (7.0)nausea 23 (4.9) 17 (4.6)headache 22 (4.7) 14 (3.8)infused vein complication 16 (3.4) 14 (3.8)vaginitis 12 (2.6) 12 (3.2)abdominal pain 6 (1.3) 11 (3.0)

Laboratory AEsincreased ALT 17/420 (4.0) 16/327 (4.9)increased AST 16/445 (3.6) 12/348 (3.4)

ERTAPENEMVorteile in der kalkulierten initalen Antibiotikatherapie

mittelschwerer �schwerer Infektionen

• Dosierung: 1 x 1g/täglich • Breites Wirkspektrum auf gram-negative und gram-positive

Aerobier, Anaerobier und ESBL*-Bildner• Keine Kombination mit Anaerobier-Mittel erforderlich• Starke mikrobiologische Wirksamkeit• Schnelle Bakterizidie � auch bei Problemkeimen (ESBL*)• Sehr keine Selektion resistenter Entrobacteriacae und

ESBL-Bildner• Kurze Therapiedauer in klinischen Studien• Hohe Erfolgsraten in klinischen Studien insbesondere bei

schweren Infektionen• Breit von der PEG** zur kalkulierten initialen

Antibiotikatherapie von mittelschweren � schweren Infektionen ohne Pseudomonas Risiko empfohlen

*ESBL: Extended Spectrum ß-Lactamase, **PEG: Paul Ehrlich Gesellschaft