Trastornos Hemato-Oncológicos en el paciente con Síndrome de Down

Acad. Armando Quero HernándezAcad. Gerardo López CruzAcad. Ulises Reyes Gómez

Academia Mexicana de Pediatría

Aspectos epidemiológicos

• Representa la primera alteración cromosómica en el ser humano, originada por un cromosoma 21 adicional

• Prevalencia 1 en 800 recién nacidos• En México 1 en 650 recién nacidos (INNSZ)• Representa el 5% de los abortos espontáneos• Canadá 14.4 x 10,000• Costa Rica 8.71 x 10,000• Republica Checa: 21.03 x 10,000• Finlandia: 29.94 x 10,000• Suecia: 28.21x 10,000

Aspectos epidemiológicos

• Durante el período 200-2011: 8,250 375 nacimientos• Nacidos con MC 62,871• Nacidos con SD: 3076 casos (4.9%)• Prevalencia: 3.73 x 10,000 nacimientos

Sierra R y Cols. Bol Med Hosp Inf Mex 14

Sierra R y Cols. Bol Med Hosp Inf Mex 14

Sierra R y Cols. Bol Med Hosp Inf Mex 14

Condiciones médicas asociadas

BraquicefaliaFisuras palpebrales oblicuasEpicantoPabellones auriculares displásicosPuente nasal deprimidoPiel de nuca redundanteHiperflexibilidadManos anchasBraquidactiliaPliegue palmar transversoRetraso mentalCardiopatía congénita

GastrointestinalEnfermedad de HirshprungEndocrinológicoDermatológicoMusculo-esqueleticoNeurológicoTrastornos de la conductaEnfermedad de AlzheimerInmunológicosHematológico

Hematopoyésis normal

Hematopoyésis normal

Representación esquemática de la hematopoyesis

GATA1

Anomalías hematológicas benignas en el neonato con SD

• Eritropoyesis

a) Aumento en la Hb y Htob) Poliglobuliac) Volumen globular medio altod) Eritroblastosis en sangre periféricae) Diseritropoyésis: celulas en diana, basofilia difusaf) Microcitosis

Dixon et al. Clinical manifestations of hematologic and oncologic disorders in patients with Down syndrome. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2006

Anomalías hematológicas benignas en el neonato con SD

• Leucocitosa) Leucocitosisb) Neutrofiliac) Monocitosisd) Basofiliae) Linfopeniaf) Blastos en sangre periféricag) Displasia en neutrófilos y

monocitos

Dixon et al. Clinical manifestations of hematologic and oncologic disorders in patients with Down syndrome. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2006

Anomalías hematológicas benignas en el neonato con SD

• Megacariocitos

a)Trombocitopenia b)Plaquetas gigantes c)Megacariocitos circulantes o fragmentos del mismo

Dixon et al. Clinical manifestations of hematologic and oncologic disorders in patients with Down syndrome. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2006

Alteraciones hematológicas malignas en T21c

• Mayor riesgo de leucemia aguda

• Incidencia es de 10 a 20 veces mayor para leucemia aguda mieloide, 33 veces mayor para leucemia aguda linfoide que aquellos sin SD

• Para la leucemia megacarioblástica es 500 veces mayor

• La frecuencia de tumores sólidos es idéntica a la población sin SD

Hasle, et al. Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down’s syndrome. Lancet. 2000

Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémico

• Es resultado de la pérdida en la regulación del proceso de proliferación y diferenciación de la serie mieloide

• Frecuencia de 5 a 30% de TAM en SD• 70-90% de los casos tienen resolución

espontánea• 20-30% desarrollan leucemia aguda

entre 1 y 4 años• Es más específico la mutación en el

Gen GATA1 X(11p23)• T 21, Cohesinas.

Fuster.Análisis de GATA1 en los trastornos mieloproliferativos asociados al Síndrome de Down. An Pediatr 2011.

Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémicoPatogénesis molecular del GATA1

• GATA1 presente en SD y TAM al nacer y se ha identificado tan temprano como en las 21 SG

• GATA1 y TAM o SD-LM, desaparecen cuando hay remisión espontánea

• En ausencia de T21, el GATA1 no es leucemógeno

• Las mutaciones ocurren en el GATA1 exon 2

Hematopoyésis fetal anormal en SD

• La mutación del GATA 1 ocurre exclusivamente en el hígado fetal

• La t21 altera el balance de la Stem cell del hígado fetal estímulando a los megacarioblastos y eritroblastos

• GATA1 induce su proliferación

Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémico

• Se inicia intrautero y manifiesta en la primera semana de vida• Manifestaciones clínicas intrautero: hidropesía, anemia,

infiltrando tejidos

Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémicoCaracterísticas clínicas

Clínica ObservacionesIctericia FrecuenteHepato-esplenomegalia ComúnRash Poco frecuente. InespecíficoDerrame pleural, pericardico, ascitis

En el 25% de los casos

Diátesis hemorrágica Por trombocitopenia, CID, disfunción hepática

Fibrosis hepática con o sin falla hepática

Poco frecuente

Disfunción o insuficiencia renal < del 10%

Hidropesía fetalAsintomático 20%

Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémicoCaracterísticas del laboratorio

• Leucocitosis• Linfocitosis• Serie eritroide normal o anemia

leve (10%)• Trombocitopenia o trombocitosis• Blastos basófilos >20%• Fragmentos de megacariocitos

Mielopoyesis transitoria anormal: Síndrome pre-leucémicoTratamiento

• Expectante: la mayoría se autolimita entre 1 y 3 meses• ¿Hematopoyesis hepática fetal anormal?

• Análisis seriado de la BHC y morfología

• La decisión de tratar es individualizada: compromiso hepático grave, ascitis, edema, colestásis,etc

• Citarabina a dosis bajas

• 20-30% desarrollaran LAMK entre 1 y 4 años

Leucemia mieloide aguda en SD

• Incidencia es 10-20 veces superior a la de niños sin SD

• Precedida por varios meses de un síndrome mielodisplásico

• Suele ocurrir en menores de 4 años

• Con cuentas leucocitarias bajas y sin afectar el SNC

• Raro que presente alteraciones citogenéticas recurrentes

Vyas P, Roberts I. Down myeloid disorders: A paradigm for childhood preleukemia and leukaemia and insights into normal megakaryopoiesis. Early Hum Dev. 2006

Leucemia mieloide aguda en SDDefectos hematopoyéticos preleucémicos

• Expansión de la hematopoyesis fetal del Stem cell y PEM

• Promoción de la hipometilación del DNA

• Aumento en la expresión de genes implicados en la proliferación eritroide-megacariocítica

Irene Roberts. Hematopoietic development and leukemia in Down Syndrome.BJH.2014

Leucemia mieloide aguda en SD

• 60-70% es de subtipo LAMK• En el 100% de los casos hay

mutación del GATA1• Anomalías citogenéticas

adicionales en cromosoma 8 y 21

• Mayor sensibilidad a la quimioterapia

• Mayor riesgo de toxicidad

Hitzler JK, Zipursky A. Origins of leukemia in children with Down syndrome. Nat Rev Cancer. 2005

Leucemia megacarioblástica en SD

Grupo Sobrevida(%)

CCG y COG 79%

BFM 91%

MRC 75%

Leucemia linfoblástica aguda en SD

• Incidencia es 10-20 veces superior a la de niños sin SD

• Su presentación es idéntica a la población pediátrica sin SD

• Raro que ocurra antes del año de edad

• No suele afectar al mediastino ni a nivel del SNC

Leucemia linfoide aguda en SDDefectos hematopoyéticos preleucémicos

• Linfopoiesis fetal anormal, con acumulación de precursores B• Aumento en la transformación de los precursores B por la

T21c• Aumento en los rearreglos cromosómicos que media la

detensión de la diferenciación de precursores B (V(D)J,CRLF2)• Supresión de la vía NFAT que explique la rareza de LAL de

célula T en el SD

Irene Roberts. Hematopoietic development and leukemia in Down Syndrome.BJH.2014

Leucemia linfoblástica aguda en SD

• Precursor de célula B es la más común

• Raro el linaje T

• Raro el observar alteraciones númericas y rearreglos MLL y t(9:22)

• Sobrevida actual 80%

• La expansión de los PEM en el SD afecta a las otras series

• La linfopoiesis compensatoria perinatal posiblemente la predisponga a mutaciones leucemógenas

Leucemia linfoblástica aguda en SDComplicaciones

Leucemia linfoblástica aguda en SDSobrevida

Niketa Shah. Outcome and toxicity of chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia in children Down Syndrome. Pediatr Blood Cancer.2009

¡Gracias!