TUMORI EREDITARI:dalla biologia molecolare

al trattamento

Prof. Antonio AcquavivaDipartimento di Pediatria, Ostetricia e

Medicina della RiproduzioneUniversità di Siena

acquaw@gmail.com

RETINOBLASTOMA

Retinoblastoma (Rb) Più frequente tumore oculare maligno infantile;

Raramente si sviluppa nell’adulto;

Raro con incidenza di 1 caso/12-20.000 nati vivi/anno;

In Italia circa 60 nuovi casi/anno;

Circa il 60% dei Rb sono sporadici (si manifestano come unilaterali), mentre il restante 40% è costituito da casi familiari/ereditari (quasi sempre bilaterali);

Età media alla diagnosi: 24 mesi per unilaterali 15 mesi per bilaterali

E’ responsabile del 5% di tutti i casi di cecità;

Il RB é oggi curabile e guaribile in circa il 95% dei casi.

CENTRI ESTERI: Losanna,

Parigi, Lione Londra, Essen,

Zurigo,Monaco, Amsterdam

Istituti di Radioterapia,

Anatomia Patologica, Genetica

REGISTRI

TUMORI

SDO

CLIN. PEDIATRICHE U/O CLIN. OCULISTICHE U/O

REGISTRO

ITALIANO

DEL

RETINOBLASTOMA

VENDITORI

DI PROTESI

OCULARI

0

50

100

150

200

250

300

350

400

<1970 1971-1980 1981-1990 1991-2000 2001-2010

154227

263 320378N

um

ero

di n

uo

ve d

iag

no

si

RIR: DISTRIBUZIONE CASI PER PERIODI 1.1.1942- 31.10.2010

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

Unilaterali Bilaterali NN

924

446

25

RIR: DISTRIBUZIONE DEI PZ PER LATERALITA' (10/5/2010)

66%

32%

2%

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

Nu

mero

pazie

nti

0-3 anni 3-5 anni > 5 anni

REGISTRO ITALIANO DEL RETINOBLASTOMA:

distribuzione di 1195 pazienti per fasce d'età.

Unilaterali Bilaterali Totali

0

50

100

150

200

250

300

Nu

me

ro p

azie

nti

0-5

mesi

6-12

mesi

13-18

mesi

19-24

mesi

25-30

mesi

31-36

mesi

37-60

mesi

>60

mesi

REGISTRO ITALIANO DEL RETINOBLASTOMA:

distribuzione di n. 1195 pazienti per fasce d'età

Unilaterali Bilaterali Totali

0

200

400

600

800

1000

1200

Vivi Deceduti Persi al follow up

1159

193 44

Nu

mero

di casi

RIR: STATO DEI PZ RECLUTATI - 31.10.2010

17%3%

83%

0

50

100

150

200

250

300

350

400

<1970 1971-1980 1981-1990 1991-2000 2001-2010

90

157

217

291

355

54 63 36 20210 7 10 9 8

Anno di diagnosi

RIR: STATO DEI PZ PER ANNO DI DIAGNOSI (10.5.2010)

VIVI DECEDUTI PERSI

SECONDE

NEOPLASIE MALIGNE

NON OCULARI

NEL RETINOBLASTOMA

RIR: Seconde Neoplasie Maligne N. 46 = 3%

SESSO

Maschi 26

Femmine 20

LATERALITA’

Unilaterali 12

Bilaterali 34

FAMILIARITA’

Casi Familiari 18

Casi non Familiari 26

Non Noti 2

CASI GENETICI:

Genetici 38

Non genetici 4

Non noti 4

ISTOTIPISarcoma 19

Osteocondroma 1

Carcinoma seno nasale 1

Neopolasia ORL 1

Tumore cerebrale 2

Melanoma 1

Carcinoma della prostata 2

LANL 3

Carcinoma intestinale 1

Glioma fosse nasali 1

Carcinoma mammario 1

RMS rinofaringe 1

Carcinoma renale 1

Carcinoma di Merkel 1

RMS Maxillo facciale 1

SPM tessuti molli 1

SPM seni etmoidali 1

Seminoma testicolare 1

Glioma fosse nasale 1

Estensione neuroblastoma frontale 1

Adenoma pleomorfo Gh lacrimale 1

RMS alveolare orb-temp 1

MODALITA’ TERAPEUTICHE

Chemioterapia 6

Radioterapia 4

Radioterapia+Chemioterapia 4

Mortality from second tumour among long-term

survivors of retinoblastoma: a retrospective

analysis of the Italian retinoblastoma registry

A Acquaviva, L Ciccolallo, R Rondelli, A Balistreri, R Ancarola, R

Cozza, D Hadjistilianou, S De Francesco, P Toti, G Pastore, R

Haupt, M Carli, N Santoro, A Di Cataldo, A Fiorillo, P Indolfi, P

Nucci, A Sandri, F Porta, AB Porcaro, P Tamaro and G Morgese

Oncogene 25, 5350–5357, 2006

Figure 1 Cumulative mortality (time scale age in years) – all causes, Rb and SMNs.

Analysis of the mortality of the Italian Rb patients

A Acquaviva et al

Figure 2 Cumulative survival (time-scale years since diagnosis) – cases

diagnosed before and after 1985 (follow-up scale truncated at 20 years).

Analysis of the mortality of the Italian Rb patients

A Acquaviva et al

Figure 3 Cumulative mortality (time-scale years since diagnosis) by hereditary

vs sporadic Rbs.

Analysis of the mortality of the Italian Rb patients

A Acquaviva et al

Incidenza cumulativa di SNM

0 10 20 30 40 500.0

0.1

1.0

0.05

0.95

%RIR: Latenza di sviluppo di SNM dalla diagnosi di RB

Anni dalla diagnosi di SNM

La latenza media è 13.3 anni.

Timing: 40 mesi e 48 anni.

Il retinoblastoma (OMIM n.180200) é un modello di

tumore ereditario nell'uomo e ha consentito la

scoperta dei geni oncosoppressori.

La predisposizione è legata ad alleli mutanti ad alta

penetranza (80-90%) mappati su un singolo locus (RB1)

sulla banda q 1.4 del cromosoma 13 (mutazioni

puntiformi, delezioni o traslocazioni).

Attualmente sono state identificate oltre 930 diverse

mutazioni, che possono essere suddivise in 2 tipi:

TIPO 1

Missense, in frame,

splicing e mutazioni del

promotore;

Inattivazione parziale

di RB1;

Interessamento

unilaterale.

TIPO 2

Nonsense, frameshift,

delezioni

Perdita completa della

funzione di RB1

Interessamento bilaterale

UNILATERALE 60% BILATERALE 40%

MUTAZIONI

GERMINALI

15 %

MUTAZIONI

SOMATICHE

85 %

MUTAZIONI

GERMINALI

PREZIGOTICHE

90 %

SPORADICO

85 %

FAMILIARE

15 %

RETINOBLASTOMA

*GENETICO: OGNI RB BILATERALE E OGNI RB UNILATERALE MULTIFOCALE

NON – GENETICO GENETICO*

MUTAZIONI

SOMATICHE

POSTZIGOTICHE

10 %

CONSIGLIO GENETICO

INDISPENSABILE

PER

I LUNGOSOPRAVVIVENTI

IN ETA’ FERTILE

RECLUTATI NEL

REGISTRO ITALIANO DEL RETINOBLASTOMA

RETINOBLASTOMA

SPORADICO(circa 60% dei casi)

EREDITARIO(circa 40% dei casi)

Genitori pz affetto:

R trascurabile

Genitori di Rb

ereditario

“de novo”:

R trascurabile

Pz affetto:R trascurabile

Pz “guarito”:ogni figlio con 50%

di probabilità diricevere

la mutazione *

ANALISI DEL RISCHIO ( R ) DI SVILUPPARE IL RETINOBLASTOMA

* e il 90% di rischio di sviluppare retinoblastoma

Abramson DH, 2003

AIEOP

RB

05

PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL

RETINOBLASTOMA

PAZIENTE

OCULISTA

NEONATOLOGO

- PEDIATRA DI

FAMIGLIA

PEDIATRA

ONCOLOGO

NEURORADIOLOGO

PATOLOGO

GENETISTA

BIOLOGO

MOLECOLARE

EPIDEMIOLOGO

RADIOTERAPISTA

CLASSISIFICAZIONE DI

REESE-ELLSWORTHGRUPPO I a) Tumore unico di diametro < 4 dp, all’equatore o dietrob) Tumori multipli di diametro < 4 dp, all’equatore o dietro

GRUPPO IIa) Tumore unico di diametro tra 4-10 dp, all’equatore o dietrob) Tumori multipli di diametro tra 4-10 dp, all’equatore o dietro

GRUPPO IIIa) Ogni tumore anteriore all’equatoreb) Tumore unico di diametro > 10 dp, dietro all’equatore

GRUPPO IVa) Tumori multipli, alcuni di diametro >10 dpb) Ogni tumore che si estende anteriormente all’ora serrata

GRUPPO Va) Tumori massivi che coinvolgono più della metà della retinab) disseminazione nel vitreo

1 diametro papillare (dp) = 1,5 mm

Shields CL, Mashayekhi A., Demirci H, Meadows AT, Shields JA :“

The Philadelphia Classification for Retinoblatoma:

Application to Current Therapy”

International Symposium on Retinoblastoma–Paris 2003

TNM CLASSIFICATION FOR RETINOBLASTOMA

( AJCC/UICC TNM, 6th edition January 2003)

PRIMARY TUMOR (pT)

___ pTX: Primary tumor cannot be assessed

___ pT0: No evidence of primary tumor

___ pT1: Tumor confined to the retina, the vitreous, or subretinal space. No optic nerve or choroidal invasion

pT2: Minimal invasion of the optic nerve and/or optic coats

___ pT2a: Tumor invades optic nerve up to, but not through, the level of the lamina cribrosa

___ pT2b: Tumor invades choroid focally

___ pT2c: Tumor invades optic nerve up to, but not through, the level of the lamina cribrosa and invades the choroid focally

pT3: Significant invasion of the optic nerve and/or optic coats

___ pT3a: Tumor invades optic nerve through the level of the level cribrosa but not to the line of resection.

___ pT3b: Tumor massively invades the choroid

___ pT3c: Tumor invades the optic nerve through the level of the lamina cribrosa but not to the line of resection and

massively invades the choroid

___ pT4: Extraocular tumor extension that includes any of the following: invasion of optic nerve to the line of resection;

invasion of orbit through the sclera; extension both anteriorly or posteriorly into the orbit; extension into the brain; extension to,

but not through, the chiasm; extension into the brain beyond the chiasm

REGIONAL LYMPH NODES (pN)

___ pNX: Regional lymph nodes cannot be assessed

___ pN0: No regional lymph node metastasis

___ pN1: Regional lymph node metastasis

DISTANT METASTASIS (pM)

___ pMX: Cannot be assessed

pM1: Distant metastasis

___ pM1a: Bone marrow

___ pM1b: Other sites

*Specify, if known: _______________________

MARGINS

___ Cannot be assessed

___ No tumor at margins

___ Tumor present at surgical margin of optic nerve

IRSS Classification of Retinoblastoma (2006)

Stage 0. Patients treated conservatively

Stage I. Eye enucleated, completely resected histologically

Stage II. Eye enucleated, microscopic residual tumour

Stage III. Regional extension

a. Overt orbital disease

b. Preauricular or cervical lymph node extension

Stage IV Metastatic disease

a. Hematogenous metastases (without CNS involvement)

1. Single lesion

2. Multiple lesions

b. CNS extension (with or without any other site of regional

or

metastatic disease)

1. Prechiasmatic lesion

2. CNS mass

3. Leptomeningeal and CSF disease

GRUPPO I - TUMORI PICCOLI ( a 3 mm)

a) tumori piccoli ( a 3 mm) dell’estrema e media periferia

b) tumori piccoli ( a 3 mm) del polo posteriore

GRUPPO II - TUMORI MEDIO-PICCOLI (> 3 < 6 mm)

a) senza seeding vitreale

b) con seeding vitreale focale

GRUPPO III - TUMORI MEDIO-GRANDI ( 6 10 mm)

a) senza seeding vitreale

b) con seeding vitreale focale

GRUPPO IV - TUMORI GRANDI ( > 10 mm)

senza seeding vitreale e/ o sottoretinico

con seeding vitreale focale e/ o sottoretinico focale

con seeding vitreale massivo e/ o sottoretinico

con distacco retinico satellite

CLASSIFICAZIONE OFTALMOSCOPICA AIEOP RB 05

STADIO I AC0 = non invasione coroidea

C1 = infiltrazione superficiale focale o diffusa di coroide

CC0 = non infiltrazione del corpo ciliare e/o dell’ iride

CA0 = non interessamento della camera anteriore

ON0 = non invasione del nervo ottico

ON1 = invasione del n. ottico - lamina cribrosa esclusa

V0 = non seeding vitreale

STADIO I BC2 = infiltrazione a tutto spessore della coroide S1 = infiltrazione della metà interna della sclera S2 = infiltrazione a tutto spessore della sclera

CC1 = infiltrazione del corpo ciliare e/o dell’ iride

CA1 = cellule libere in camera anteriore (pseudoipopion)

CA2 = infiltrazione del trabecolato

ON2 = invasione n. ottico – lamina cribrosa compresa (linea di resezione libera)

ON3 = invasione n. ottico oltre la lamina cribrosa (linea di resezione libera)

V1 = seeding vitreale focale

V2 = seeding vitreale massivo

STADIO IION4: invasione del n. ottico fino alla trancia di sezione.

ON5: invasione delle guaine del nervo ottico. LCR indenne.

P1 : invasione dei vasi penetranti

STADIO IIIO1: diffusione ai tessuti orbitari

N1: diffusione ai linfonodi loco-regionali

STADIO IVON6 : pleiocitosi neoplastica liquorale

ON7 : localizzazione al chiasma ottico

ON8 : metastasi encefalica

M1 : metastasi linfoematogene

PROTOCOLLO AIEOP RB 05: CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA

• Rischio Nullo

• Rischio standard

• Rischio medio

• Rischio alto

Retinoblastoma:

finalità del trattamento

1) Salvare la vita;

2) Conservare l'occhio;

3) Mantenere la funzione visiva, anche se minima;

4) Conseguire di una buon effetto cosmetico.

INDICAZIONI ALL’ENUCLEAZIONE ?

SI NO

ESAME ISTOLOGICO

CLASSIFICAZIONE

PATOLOGICA

FASCE DI RISCHIONULL

STANDARDMEDIOALTO

CLASSIFICAZIONE. OFTALMOSCOPICA

GRUPPIIIIIIIIV

TERAPIAFOCALE

TERAPIA FOCALE+ CHT+/- RT

NO TERAPIA CHT +/- RT

CHT * TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI

EMOPOIETICHE

RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA

PROTOCOLLO AIEOP RB 05

ITER DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO

GROSSO

FOCOLAIO

PARAMACULARE

PRIMA E DOPO

IL 1° CICLO DI

CT

CARBOPLATINO+ ETOPOSIDE

1) Identificazione di marcatori di suscettibilità e/o predittivi di

risposta alle terapie citostatiche: alterazioni nell’espressione

di geni codificanti proteine regolatorie del ciclo cellulare

nella “retinoblastoma genes family”. L’identificazione di tali

proteine consentirà lo sviluppo e l’impiego di farmaci

demetilanti a scopo preventivo o terapeutico;

2) Ricerca di correlazione genotipo-fenotipo e fattori

prognostici, per modulare la terapia antiproliferativa.

PRINCIPALI STUDI BIOLOGICI IN CORSO

Il tuo pediatra ha fatto la

ricerca per il

RETINOBLASTOMA?

Quello di Joey non l’ha fatto!

Nato 5/7/199-Deceduto 22/12/2000

Se tu vedi una macchia biancastra

quando dovresti vedere il fondo

rosso dell’occhio va

immediatamente da un oculista!

Potresti salvare la vita di tuo figlio!

COMMENTI E CONCLUSIONI

Grazie per l’attenzione !

“ IL MEGLIO FINISCE SEMPRE PER ACCADERE E

IL FUTURO E’ MIGLIORE DI QUALUNQUE PASSATO ”Teilhard de Chardin