Post on 05-Apr-2015
PRISMS
4-Jahres-Ergebnisse
PRISMS : Prevention of Relapses and Disability by Interferon-beta 1a subkutaneously in Multiple Sclerosis
PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636
Design und Basisdaten
PRISMS Studiendesign und Patientenverteilung
Rebif 44 µg x 3
Plazebo
Rebif 22 µg x 3
184
167
187
189
14867
215
167
87
85
76154230
Studienstart 2 Jahre 4 Jahre 90% 79,5%
Beschreibung Vorteil Nachteil
Original ITT
3 Gruppen (P, 22, 44)
wie ursprünglich randomisiert
die Original -gruppen bleiben
erhalten
Bias gegen die Behandlung
Haupt-Wirkungs Model
Vergleich zwischen Plazebo in Jahr 1/2, und 22 und 44 (Jahr 1-4)
bester Vergleich der Effekte zwischen
Plazebo und Verum
Carry over Effekte,
Mischung aus 2 und 4 Jahre Behandlung
4-Behandlungs-gruppen-Modell
4 Gruppen (P/22,
P/44, 22, 44) verglichen am
Ende der 4 Jahre
bester Vergleich frühe gegen
späte Behandlung
geringe Patientenzahl in
den Gruppen P/22 und P/44
Statistische Analyse
Patienteneinschlußkriterien
• Gesicherte Diagnose einer schubförmigen MS
• EDSS 0 - 5,0 (beeinträchtigte und behinderte Patienten)
• Mindestens 2 Schübe in den letzten 2 Jahren
• Stabiler neurologischer Zustand in den 4 Wochen vor Therapiebeginn
• Keine vorangegangene Interferon-, Cyclophosphamid-Therapie oder Bestrahlung
• Keine Azathioprin-, Cyclosporin A- oder andere immun-suppressive Therapie im Jahr vor Studieneintritt
Plazebo/
22 x3 Plazebo/
44 x3 Rebif 22 x3 Rebif 44 x3
MS Dauer (Mittel)
8,5 7,6 10.0 9.9
EDSS (Mittel) 3,0 2,6 2,7 2.7
Schübe in 2 Jahren Mittel
2,6 2,6 1.8 1.7
EDSS-Änderung (Mittel)
0,5 0,4 0,2 0,2
Bestätigte Progression in
2 Jahren 40% 39% 29% 28%
BOD (Mittel) 3949 4091 2975 3442
T2-Aktivität (Median)
3,0 3,5 1,0 0,5
Basisdaten zu Beginn des 3. Behandlungsjahrs
Beeinflussung der Schubaktivität
1,02
0,8
0,72
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
Placebo / Verum Rebif 3x22µg Rebif 3x44µg
Sch
üb
e p
ro J
ahr
Reduktion der Schubrate nach 4 JahrenITT-Analyse
Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22µg x3 oder 44µg x3
p < 0,001p < 0,001
- 22 %- 29 %
p < 0,025 in Jahr 3+4
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Plz. / 22 x3 Rebif 22 x3
p = 0,0004
- 19.2 %
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Plz. / 44 x3 Rebif 44 x3
p = 0,0001
- 32 %
Reduktion der Schubrate 2 Jahre 4 Jahre 2 Jahre 4 Jahre
behandelt behandelt behandelt behandelt
Differenzierung früher / später Therapiebeginn
Sch
ubra
te
Schubfreie Patienten nach 4 Jahren ITT-Analyse
14,4 19,06,70
5
10
15
20
Placebo/Verum Rebif 22 x3 Rebif 44 x3
+115%
+185%
% s
chub
frei
Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 3x22µg oder 3x44µg
p < 0,001p = 0,016
31,7
23,1
14,8
0 5 10 15 20 25 30 35
Rebif 44 µg x3
Rebif 22 µg x3
Plazebo/Verum
+ 56%
+ 114%
Zeit bis zum 2. SchubITT-Analyse, Median
p < 0,001
p < 0,006
p = 0,046
Monate
Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22µg x3 oder 44µg x3
Beeinflussung der
Behinderungsprogression
Jahre
Rebif 44 µg x3 vs Plazebo / Rebif Jahr 1-4 : p = 0,047
Rebif 44 µg x3 vs 22 µgx3 Jahr 3-4 : p= 0,036
Rebif 44 x3
Plazebo / 22x3 *
Plazebo / 44 x3*Rebif 22 x3
0 1 2 3 4
1.0
0.8
0.6
0.4
An
teil
pro
gre
ssio
nsfr
eie
r P
atie
nte
n
* * Plazebo-Patienten nach 2 Jahren umgestellt auf Verum 22 µg x3 oder 44 µg x3 Rebif
Behinderungsprogression um 1 EDSS
Zeit zur ersten Progression um 1 EDSS (ITT-Analyse 40 % Perzentile)
42,1
35,9
24,2
0 10 20 30 40 50
Rebif 44µg x3
Rebif 22µg x3
Plazebo / Verum
Jahr 1-2 Plazebo + Jahr 3-4 Rebif 22 µg x3 oder 44 µg x3
p = 0,047
+74%
Monate
0,34
0,22
0,17
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
Plazebo 22 µg x3 44 µg x3
Plazebo = 187 Patienten Jahr 1-2;
Rebif 22 µg x3 = 189 Patienten Jahr 1-2, 252 Patienten Jahr 3-4;
Rebif 44 µg x3= 184 Patienten Jahr 1-2, 254 Patienten Jahr 3-4
Anzahl Progressionen / Patient und Jahr Hauptwirkungs-Modell
Plazebo 2,9 Jahre
22 µg x3 4,5 Jahre (+ 1,6 Jahre )
44 µg x3 5,9 Jahre ( + 3,0 Jahre )
Zeit zur EDSS-Progressionum 1,0 Punkte:
p = 0,001 - 50 %
p = 0,03
- 23 %
Pro
gre
ssio
nen
/ P
at.
u.
Jahr
Zeit bis zur Behinderungs-Progression um 1 EDSS-Punkt
(berechnet aus Kaplan-Meier-Analyse)
+ 3,0 Jahre
0 2 4 6 8
44 µg x3
22 µg x3
Plazebo
Jahre
+ 1,6 Jahre
5,9
4,5
2,9
Akkumulierte Behinderung nach 4 Jahren (IDSS, ITT-Analyse)
333,5 268 138,30
50
100
150
200
250
300
350
400
Plazebo/Rebif Rebif 22 x3 Rebif 44 x3
p = 0,14
Me
dia
n A
UC
p = 0,034
- 58,5 %
spät beh. früh beh. hoch + früh behandelt
p = 0,005 Jahr 3-4
- 47,6 %
Beeinflussung der MRT-Aktivität und
Gesamtläsionslast
4 4
2,6
1,5
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
Plaz. / 22 µg x3 Plaz. / 44 µg x3 22 µg x3 44 µg x3
Plaz. / 22 µg x3 Plaz. / 44 µg x3 22 µg x3 44 µg x3
Jahr 1-4
p < 0,0001
p = 0,0009
p < 0.0001
T2-aktive Läsionen pro Patient und AufnahmeLä
sion
en
% Änderung BOD Jahr 1-44-Behandlungsgruppen
9,7
7,2
3,4
-6,2
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
Placebo 3 Placebo3xRebif 3x22Rebif 3x44
% Ä
nd
eru
ng
BO
D
22 µg x3 44 µg x3
p = 0,003
p = 0,009
Plazebo / 22 µg x3
Plazebo / 44 µg x3
p = 0,011
Sicherheit und Verträglichkeit
Häufigste unerwünschte Ereignisse (UE) Patienten mit UE in den ersten 3 Monaten
Plazebo 22 µg x3 44 µg x3
Kopfschmerz 43,9 % 47,1 % 54,2%
Grippeähnliche 24,1 % 24,9 % 27,2%Symptome
Reaktionen an 21,9 % 60,8 % 61,9 %der Injektionsstelle *
Müdigkeit 15,5 % 14,3 % 18,5 %
Muskelschmerz 8,0 % 12,7 % 13,6 %
Fieber * 6,4 % 13,2 % 11,9 %
* signifikanter Unterschied zur Plazebogruppe.
Zusammenfassung
• Die signifikanten Behandlungseffekte bleiben über
4 Jahre erhalten.
• Die hohe Dosis Rebif® 44µg x3 ist 22µg x3 in allen
Hauptendpunkten (Behinderung, Schübe, MRT) im Verlauf
der Behandlung überlegen.
• Die frühe Therapie erzielt, verglichen mit später
beginnender Behandlung, überlegenen Behandlungseffekt.
• Die Raten neutralisierender Antikörper blieben konstant,
reduzierten aber die klinischen- und MRT-Effekte.
PRISMS 4-Jahres ErgebnisseZusammenfassung
PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636
• Bestätigung der Dosis-Wirkungsbeziehung von IFN-beta 1a
– Die signifikante Überlegenheit von Rebif® 44µg x3 im MRT nach 2 Jahren zeigt sich im 3.und 4. Behandlungsjahr auch in den klinischen Endpunkten
• Durch die frühzeitige Therapie mit Rebif® 44µg x3 gewinnt der Patient deutlich mehr Therapieeffekt
Schlussfolgerungen aus den PRISMS-4-Jahresergebnissen
PRISMS Study Group (Hughes et al.) Neurology 2001; 56:1628-1636