Le récepteur du calcium et ses maladies…

Pascal HouillierUniversité Paris Descartes

INSERM U872, CNRS ERL 7226Hopital Georges Pompidou

P. Wellendorph et al, Br J Pharmacol, 2009

P. Wellendorph et al, Mol Pharmacol, 2009

CaSR and salinity sensing in fishes

100

0

Extracellular Calcium concentration (mM)

Signal%

Sea water

Freshwater

Serum calcium concentration (mM)

Calcium flux

EC

F

u

rin

e

Bone ECF

2.30

150

0

Serum PTHconcentration(pg/ml)

100

50

What maintains serum calcium concentration ?

Approche des relations structure-fonction

Quelques autres localisations de CaSR…

Cortex rénal Médullaire externe

Intestin SNC …/…

Un rôle pour CaSR dans le colon ?

Geibel J. et.al. PNAS 2006;103:9390-9397

©2006 by National Academy of Sciences

CaSR +/+

CaSR +/-

CaSR -/-

CaSR -/-

Inactivation de CASR

Copyright ©2003 American Society for Clinical Investigation

Phénotype murin

H2N

PPP

COOH

Int

560

20 40

80 60100

120 140

160180200

220 240

260280300

320 340

360380400

420 440

460480500

520 540

580

600

606

852

860880

P

990900 920

940960

980 1000 1020

10401060

Ext

1078

Inactivating mutations inFHH and NSHPT

Activating mutations in ADH

The calcium-sensing receptor belongs to family 3 GPCRs

Hypercalcémie familiale bénigne

• Mutation inactivatrice à l’état hétérozygote• Maladie autosomique dominante à

pénétrance totale• Hypercalcémie "asymptomatique"

apparaissant dès la naissance• Concentration de PTH sérique normale,

inappropriée• Calciurie normale ou basse (UCa/UCr < 0,2

mmol/mmol)• Magnésémie normale

CaSR mutant : perte de fonction

Vargas-Poussou, JASN, 2002

CaSR mutant : séquestration

WT C542R

NP

P

M. Ruat, résultats non publiés

Hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère

• Habituellement autosomique récessive• Hypercalcémie néonatale sévère

– retard de croissance– déshydratation extracellulaire

• Concentration sérique de PTH élevée• Déminéralisation osseuse sévère

– déformations de la cage thoracique– fractures multiples– détresse respiratoire

Hypocalcémie autosomique dominante

• Mutation activatrice à l’état hétérozygote

• Hypocalcémie précoce, symptomatique ou asymptomatique

• Concentration sérique de PTH normale, inappropriée

• Calciurie normale ou élevée• Magnésémie basse

Vargas-Poussou, JASN, 2002

CaSR mutant : gain de fonction

CaSR et hypercalciurie

Gain-of-function

mutations in CASR gene induce a

renal leak of calcium

Yamamoto et al, JCEM, 2000

CaSR and model of ion transport in the TAL

Na

2Cl

K

K

Ca, Mg

-

-+

Ca

CaSR

Lumen Cell Interstitium

Cl

PCLN-1

-

PTH

CaSR in idiopathic hypercalciuria

• Petrucci et al, 2000:No significant linkage between CaSR variants and idiopathic hypercalciuria

• Lerolle et al, 2002: No point mutation in CASR gene in families with idiopathic hypercalciuria

• Vezzoli et al, 2002: higher urinary Ca excretion in patients bearing the R990G polymorphism (ARQ/AGQ or AGQ/AGQ)

• Yao et al, 2005: GHS rats have a higher renal content in CaSR protein and mRNA

Peut-on leurrer CaSR ?

Calcimimétiques et calcilytiques

Hyperparathyroidism in CKD patients

O. Moranne et al, Nephrotest study group, J A S N , 2009

Dysregulation of PTH synthesis and parathyroid cells

proliferation in chronic kidney disease

Effet du Cinacalcet sur l’hyperparathyroïdie secondaire

Block et al. New Eng J Med 350 (15): 1516, 2004

Copyright restrictions may apply.Moe, S. M. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2005 20:2186-2193;

Effets à long terme du Cinacalcet

Effets du Cinacalcet dans la maladie rénale chronique

• Expérimental : Effet sur– Sécrétion de PTH– Modulation des gènes

CASR et VDR– Prolifération des cellules

parathyroïdiennes– Hyperplasie

parathyroïdienne– Apoptose

parathyroïdienne– Ostéite fibreuse– Calcifications vasculaires

• Clinique : Effet sur– Sécrétion de PTH

Effets du Cinacalcet et hyperparathyroïdie primitive

Shoback, D. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5644-49

Comparison of predose serum calcium concentrations

in patients receiving cinacalcet or placebo

Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009

Cinacalcet n’augmente pas la densité minérale osseuse

Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009

Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ?

M. Gowen, et al. J. Clin. Invest. 105:1595

Résultats non publiés

Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ?

Conclusion

• CaSR : Molécule originale, cruciale dans le métabolisme du calcium– Propriétés mal comprises– Nombreux rôles mal définis

• Cible thérapeutique– Efficacité biologique certaine des

calcimimétiques et calcilytiques– Effets à long terme ?– Effets directs et/ou indirects ?