NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE

MARCO ADOLFO TOBAR MARCILLORESIDENTE SEGUNDO AÑO MEDICINA INTERNA

Aparición de tumores en 2 o más glándulas

NEM 1 NEM 2

Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990

Neoplasia endocrina múltiple

• Adenoma paratiroideo (90%) • Tumor enteropancreático (30-70%)• Gastrinoma (40%), insulinoma (10%),

glucagonoma (<1%)• Adenoma hipofisiario (30-40%)• Prolactinoma (20%), somatotropinoma (10%)

• Tumores asociados • Tumor adrenal cortical (40%) feocromocitoma

(<1%) lipomas (30%), angiofibromas faciales (85%), colagenomas (70%), meningiomas (8%)

NEM 1

Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990

Incidencia rara

Prevalencia de 1 en 40.000

1-18% en HPT 1rio

16-38% en gastrinomas

3% en tumores

hipofisiarios5-81 años

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Neoplasia endocrina múltiple 1

Herencia Autosómica dominante Esporádica (8-14%) Mutaciones de novo

(10%)

Mortalidad sin tratamiento 50% a los

50 años

11q13 Menina

Regula la transcripción,

estabilidad genómica división celular y

proliferación

Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990

Neoplasia endocrina múltiple 1

Gen: MEN

Proteina: Menina

Actividad: Supresor tumoral

Herencia: Autosómico Dominante

Cromosoma 11

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GEN NEM 1

4000 mutaciones descritas en la literatura

45% son deleciones que suponen la pérdida de material genético 25% son mutaciones que dan lugar a una proteína truncada

15% inserciones con aparición de material genético nuevo

10% mutaciones en los puntos de corte y empalme de los exones

GEN NEM 1

Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990

Menin interacting proteins as clues toward the understanding of multiple endocrine neoplasia type 1. Ariane Poisson. Cancer Letters 189 (2003) 1–10

Molecular pathology of the MEN1 gene. Agarwal SK, Lee Burns A, Sukhodolets KE, Kennedy PA, Obungu VH, Hickman AB, Mullendore MESanta Anna-A S, Oliver B, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJAnn N Y Acad Sci. 2004;1014:189

Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990

GEN NEM 1

Manifestaciones clínicas

• Hipercalcemia asintomática• Nefrolitiasis, osteítis fibrosa, síntomas insidiosos• Calcio sérico y PTH aumentadas • Se diferencia del esporádico en afectación

poliglandular, relación hombre mujer 1:1, edad de presentación.

Hiperparatiroidismo primario

Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990

El 18% de pacientes con hiperparatiroidismo primario tienen NEM 1

Tratamiento : Extirpación quirúrgica (total vs subtotal)Subtotal: Hipercalcemia recurrente a los 10 años del 40-60%

Paratiroidectomía total con autotrasplante de paratiroidesRecurrencia de la hipercalcemia 50% a los 10 años.

Tratamiento

Indicaciones quirúrgicas similares a las del hiperparatiroidismo primario esporádico.

Tratamiento medico con cinacalcet

Adicionalmente la presencia de la enfermedad de úlcera péptica causados por un gastrinoma.

• Producción de ácido gástrico marcada + úlceras recurrentes (SZE)

• Metástasis a nódulos peripancreáticos

• Diagnóstico: Concentración de gastrina sérica en ayuno y pH gástrico <2

• Médico/ Quirúrgico

Gastrinomas

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Manifestaciones clínicas

Manifestaciones clínicas

• Hipoglicemia • Insulina, péptido C y proinsulina elevados• Se presenta a edad mas temprana que el

esporádico• Multiples tumores de pequeño tamaño• Diazóxido/Ocreotide/ Cirugía

Insulinoma

Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990

Manifestaciones clínicas

• Eritema migratorio, pérdida de peso, anemia, estomatitis

• Hiperglucagonemia• Análogos de somatostina

Glucagonoma

• Diarrea, hipokalemia y aclorhidria • Aumento de las concentraciones de VIP• Análogos de somatostatina/ cirugía

VIPomas

Manifestaciones clínicas

• 60% secretan prolactina, 25% GH, 5% ACTH• Amenorrea, infertilidad, galactorrea,

síndrome de Cushing, síntomas compresivos

• Cabergolina / Bromocriptina • Ocreotide• Resección transesfenoidal• Radioterapia

Adenomashipofisiario

s

Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990

Manifestaciones clínicas

Otros tumores

TUMORES CARCINOIDES 2.6 a 5%

Carcinoide timico no funcionante mas frecuente en hombres.Carcinoide bronquial mas frecuente en mujeres.

ANGIOFIBROMAS/COLAGENOMAS

85% de frecuenciaMas de 3 angiofibromas y un colagenoma tiene S 75% E 95%.

Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990

NEM 1

Seguimiento

• NEM 2 A• Carcinoma medular de tiroides (CMT)

90%• Feocromocitoma (50%)• Adenoma paratiroideo ( 20-30%)

• Carcinoma medular de tiroides familiar (100%)

• NEM 2B • CMT (>90%)• Feocromocitoma (40-50%• Anormalidades asociadas

NEM 2

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Autosómico dominante

Protooncogén RET

10q11.2

Receptor tirocin cinasa

Ganancia de función

Correlación genotipo-fenotipo

Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658

Neoplasia endocrina multiple 2

NEM 2 A

Existen 4 subtipos

NEM 2 A clásica

NEM 2 A con liquen amiloidotico cutaneo

NEM 2 A con enfermedad de Hirschsprung

Cáncer medular de tiroides familiar

GEN RET

GEN RET Cromosoma (10q11.2)21 Exones

RECEPTOR TIROSIN QUINASA

ACTIVACION DE RECEPTORES TIROSIN QUINASA EN CANCER

MEDULAR DE TIROIDES

Fisiopatología

Fisiopatología

NEM 2 ACarcinoma medular de tiroides

• Tumor neuroendocrino de células parafoliculares

• Hiperplasia multicéntrica (penetrancia 100%)• Hiperplasia reactiva

• Hiperparatiroidismo // tiroiditis linfocítica crónica // ERC // cáncer folicular de tiroides.

Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658

Cáncer medular de tiroides

Clinical manifestations and diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2. Cornelis J. uptodate. Ago 2015

Nódulo tiroideo solitario

3er década de la vida

Calcitonina <27 ng/dl en H,<17 ng/dl en M

BAAF + inmunohistoq

uímica

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Cáncer medular de tiroides

Cáncer medular de tiroides

TIROIDECTOMIA TOTALCuración

Reducción de la carga tumoralPaliación

RADIOTERAPIAPALIATIVA

Carcinoma Medular Tiroides + Feocromocitoma

Retirar primero feocromocitoma

SEGUIMIENTO

Levotiroxina restaurar / mantener el eutiroidismo; monitorización seriada de la

calcitoninaBrandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658

Cáncer medular de tiroides

Se produce en el 50 % de los pacientes con MEN 2.

Algunas mutaciones RET están asociados con una penetrancia más alta de feocromocitoma.

High penetrance of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia 2 caused by germ line RET codon 634 mutation in Japanese patients. Tsuneo Ima. European Journal of Endocrinology (2013) 168 683–687

Edad media de presentación de 25 a 32 años, se presenta generalmente después del CMT.

Feocromocitoma

50% Bilaterales (30-100%)

Metanefrinas

fraccionadasResección

previa

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Feocromocitoma

ADRENALECTOMÍA

Bilateral Unilateral

1/3 CIRUGÍA UNILATERALrequieren cirugía de feocromocitoma suprarrenal

restante.

LIMITADO A PACIENTES CON FEOCROMOCITOMA

BILATERAL

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Feocromocitoma

Prevalencia según

mutación Subclínico

PTH alta + hipercalcemia

Hiperplasia paratiroiea

multiglandular

Otras alteraciones:• Amiloidosis tipo

liquen cutáneo• Enfermedad de

Hirschsprung

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Adenoma paratiroideo

HIPERPARAIDECTOMIA

HipercalcemiaNefrolitiasis

HipercalciuriaPérdida ósea

Paratiroidectomía subtotal : eliminación de tres y medio glándulas, con timectomía

cervical y con injerto de antebrazo

Médico: bifosfonatos

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Adenoma paratiroideo

Autosómica dominante

CMT + feocromocitoma

Elevada mortalidad en

CMT

3era-4ta década de la vida

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Neoplasia endocrina múltiple 2B

• Más tempranamente y más agresivo

Carcinoma medular de tiroides

• Lengua y labios

Neuromas en la mucosa

Ganglioneuromas intestinales

• No hay afección aórtica, ni ectopia de cristalino

Hábito marfanoide

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Neoplasia endocrina múltiple 2B

Seguimiento

Cribado genético

Identificación de caso índice Análisis genético secuenciando exón 10 y 11Si no se encuentra alteración 8, 13, 14, 15 y 16

Búsqueda dirigida en familiares de 1er y 2do grado

Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658

GRACIAS