Miopatías y enfermedades de la placa neuromuscular.

Dr Alex Espinoza Giacomozzi.

Neurología DIPRECA.

PATOLOGÌA NEUROMUSCULARPATOLOGÌA NEUROMUSCULAR

Disease of Skeletal Muscle

Disease of Skeletal Muscle

Diseases of the Neuromuscular Junction

Diseases of the Neuromuscular Junction

Diseases of the Peripheral Nerve

Diseases of the Peripheral Nerve

Genetically determined Ataxias

Genetically determined Ataxias

Diseases of the Anterior Horn Cell

Diseases of the Anterior Horn Cell

Muscular dystrophies Structural myopathiesAcquired inflamatory

Myotonic disorders myopathiesChannelopathies

Metabolic diseases of muscle

Muscular dystrophies Structural myopathiesAcquired inflamatory

Myotonic disorders myopathiesChannelopathies

Metabolic diseases of muscle

Myasthenia GravisCongenital Myasthenic Syndromes

Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome

Myasthenia GravisCongenital Myasthenic Syndromes

Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome

Spinal muscular atrophyKennedy’s disease

Spinal muscular atrophyKennedy’s disease

Friedreich’s AtaxiaSpinocerebellar ataxia of

Charlevoix-SaguenayAbetalipo-proteinemia

Friedreich’s AtaxiaSpinocerebellar ataxia of

Charlevoix-SaguenayAbetalipo-proteinemia

Guillain-Barre syndromeChronic Inflammatory

PolyneuropathyCharcot-Marie-Tooth

Dejerine-SottasHereditary Neuropathy with

Pressure PalsiesCritical illness polyneuropathy

Guillain-Barre syndromeChronic Inflammatory

PolyneuropathyCharcot-Marie-Tooth

Dejerine-SottasHereditary Neuropathy with

Pressure PalsiesCritical illness polyneuropathy

Enfrentamiento general a un paciente miopático.

• Músculo, es el componente fundamental del aparato locomotor y reservorio energético.

• Cada músculo: miles de fibras musculares.

• Cada fibra: célula de mm a varios cm (largo), 10 a 100 micras de diámetro.

• Sarcoplasma.

• Miofibrillas, retículo sarcoplásmico.

• Mitocondrias.

• Ribosomas.– Cada fibra recibe un axón.

– Unidad motora, grupo de fibras musculares con una inervación en común.

Evaluación clínica.• Anamnesis.

– Edad de inicio.– Evolución.– Antecedentes familiares.

• Examen físico.– Ver contracción, relajación y reposo. Fatigabilidad. Relación con

temperatura.

• Exámenes:– Enzimas musculares.– Electromiografía.– Biopsia muscular.

Patrón de déficits

• Parálisis ocular.– Ptosis, diplopia, estrabismo (no pupila).

– Miastenia gravis, POE, DM Oculofaríngea.

• Parálisis facial bilateral.– Miastenia gravis, distrofias y miopatías

congénitas.

• Parálisis bulbar.– Miastenia gravis.

• Debilidad cervical.– Polimiositis, miastenia gravis y nemalínica.

• Parálisis musc respiratorios.– Maltasa ácida, polimiositis, miastenia

gravis.

• Debilidad proximal.– Miositis inflamatorias y DMP.

• Debilidad distal.– Raro. Avanzadas distrofias.

• Debilidad en musc aislada.– No miopático.

EMG

• En reposo.– Silencio eléctrico, salud de masa muscular. Si existe

contracción es patológico.• Fibrilación (denervatorio) y onda aguda positiva.

– En esfuerzo, potenciales de unidad motora (PUM), voltaje (200 microV a 2 mV), duración (5 a 18 mseg) y número de fases (bi o trifásicos).

– Miopatía:• Actividad espontánea en reposo.• Baja amplitud, voltaje

• Síntoma cardinal miopatías:– Debilidad muscular.

• Síntoma cardinal en enfermedades de placa neuromuscular:– Fatigabilidad.

• Diferencia con alt neurogénica:– Alt sensibilidad.

– Topografía déficit motor.

– Reflejos osteotendíneos.

– Fasciculaciones.

– Reflejo ideomuscular disminuido.

Clasificación de miopatías.

• Distrofia muscular progresiva.• Miopatías inflamatorias.• Miopatías metabólicas.• Miopatías endocrinas.• Miopatías tóxicas.• Miopatías congénitas.• Miotonías.• Miopatía y sd miasténicos.

Miopatías congénitas.

INTRODUCCION

• M.C. Son un grupo de enfermedades hereditarias que se caracterizan por su comienzo congénito, curso generalmente benigno y presencia de rasgos morfológicos característicos.

Clasificación ( modificada )• 1- Miopatías con alteración en la maduración o desarrollo

muscular:

a) Miopatía miotubular asociada al cromosoma X

b) Desproporción congénita de tipos de fibras (21%)• 2- Miopatías con anormalidades nucleares:

a) Miopatías centronucleares (14%)• 3- Miopatías con alteración de las proteínas miofibrilares y

citoesqueléticas:

a) Miopatías concores :

- Enfermedad con concores centrales(16%)

- Enfermedad con múltiples minicores (10%)

b) Miopatía nemalínica. (20%)180 casos de Fardeau y Tome

Características clínicas

• Comparten muchas características clínicas y patológicas, con severidad variable.

• Inicio precoz.

• Casos severos: disminución o ausencia de movimientos fetales y partos complicados, seguidos de hipotonía y respiración poco efectiva. Incapacidad para alimentarse.

• Más comunmente, el primer año presentan hipotonía, debilidad, infecciones respiratorias frecuentes.

• Patrón difuso, mayormente proximal.

• Niños pequeños y delgados.

• Paresia facial, voz nasal. Raro disfagia.

• Ptosis y oftalmoparesia puede ocurrir.

Laboratorio• CK suele ser normal o solo ligeramente elevado.

• EFS usualmente normal, a veces un patrón miopático o irritabilidad.

• No hay evidencia de defecto en unión neuromuscular.

• A veces la Bp muestra carácter distrófico como aumento de tejido conectivo endomisial.

• Suele ser necesario más de una biopsia.

• Inmunohistoquímica suele no ser necesaria para el diagnóstico. Sí ayudaría en la nemalínica con Ac contra alfa- actinina.

Miopatía nemalínica

• La más común de las miopatías congénitas.

• Se caracteriza por presencia de bastoncillos o cuerpos nemalínicos en las fibras musculares, generalmente en el sarcoplasma, aunque también pueden aparecer en el núcleo.

• Patogenia desconocida.

Nemaline rod myopathy, Gomori trichrome (GT) stain. Dark blue structures are seen only with this stain. They

contain Z disk material, including alpha-actinin and tropomyosin

**Bastones también se ven en miopatías VIH, y algunas por drogas.

MULTIPLES BASTONCILLOS EN MIOPATIA NEMALINICA

Rojo: con Tricrómico Gomori en corte por congelación. Azul con azul toluidina

• Acúmulos de alfa actinina.

En resumen Nemalínica:• Formas precoces: hipotonías congénitas.

• Debilidad muscular proximal o generalizada, afectación facial.Artrogriposis ocasional.

• Rostro alargado, inexpresivo. Labio superior en V invertida, paladar ojival.

• Musc. Extraoculares: no afectados.

• MFM torácicas, hiperlordosis, espina rígida.

• Puede presentar pie caído.

• Fallecen de infecciones respiratorias.

• Curso lentamente progresivo, la > parte lleva vida activa.

Miopatías inflamatorias

Generalidades.

• Grupo heterogeneo de desórdenes caracterizados por inflamación del músculo esquelético, con daño de fibra y debilidad clínica.

• Existen dos categorías de miopatías.– Idiopática.

– Infecciosa.

•Dermatomiositis

•Polimiositis

•Miositis por cuerpos de

inclusion

MYOPATIAS INFLAMATORIAS

Dermatomiositis.

• Se puede presentar a cualquier edad. Incluso infancia.

• Mujeres se afectan más que hombres. 50 – 60 años.

• Patogénesis.– Es un desorden microangiopático mediado humoralmente.

– Depósitos vasculares de IgM, C3 evento inmunológico primario es la generación de Ac contra antígenos de la pared de vasos intramusculares evoluciona a daño isquémico de la fibra muscular.

Clínica.

• El cuadro evoluciona de semanas a pocos meses. Aunque puede presentarse en forma aguda (días) o lentamente progresivo (años).

• Motor:– La debilidad puede ser precedida meses antes de:– Fatiga. Dolor y contractura muscular, disminución de la

actividad y sd febril.

• Debilidad:– Flexores de cuello. Cintura escapular y pélvica.

• Quejas:– Debilidad en levantarse del piso, de una silla, subir escaleras y

llevar EESS sobre su cabeza.

• Es mayor la debilidad proximal, aunque tb se puede haber distal.

• 33% presenta disfagia.

• Raro, disartria, amasia.

• Rash:– Precede a lo motor.

– Afecta primero a dedos y periorbitario.

– Decoloración púrpura de párpados (rash heliotropo), con edema periorbitario, mejillas, frente.

• Compromiso de manos:– Regiones periungueales con eritema escamoso.

• Lesiones papular, eritematosas y escamosas sobre nudillos (signo de Gottren).

• Eritema macular cara, cuello, cara anterior de tórax o sobre hombros y espalda (signo del chal).

• En niños aparece en 30 a 50% calcificaciones subcutáneas, en adultos no.

• Estas lesiones son dolorosas.• Variante que desarrolla rash pero no debilidad:

dermatomiositis amiopática.

Laboratorio.

• Evaluación incluye:– Pruebas musculares.– Electrocardiograma.– Biopsia de músculo.

• Creatinin kinasa, marcador más seguro, sensible y específico de destrucción muscular, elevado en más del 90% de los pctes. Niveles sobre 50 veces el valor normal.

• Los niveles se correlacionan con la gravedad de la debilidad.

• Aldolasa.

• Mioglobina.• Lactato deshidrogenasa. Elevados, pero

• Aspartato aminotransferasa. No aportan mayor

• Alanina aminotransferasa información.

• VHS elevado levemente, no correlacionado con gravedad.

• ANA + en 25 a 50%.

• Ac miositis específicos están asociados a HLA (limitados en clínica).

• Ac Jo – 1 + en pctes con enfermedad intersticial pulmonar.

Electromiografia

• Útil en la demostración de la naturaleza miopática del desorden.

• Ayuda en la determinación de que músculo biopsiar en casos leves.– Aumento de la actividad espontánea.

– Potenciales de fibrilación.

– Positive sharp waves.

– Ocasionalmente descargas pseudomiotónicas o complejos repetitivos.

Tratamiento.

• Corticoesteroides.

• Controversia en vía de dosis, régimen de dosis, duración de terapia y parámetros de monitoreo.

• Trials no controlados y retrospectivos:– Prednisona reduce mortalidad y mejora función.

• Cuadros severos:– Solumedrol IV 20 a 30 mg/Kg/al día por 3 a 5 días.

• VO 1,5 mg/Kg/día como dosis única en la mañana.– Luego de 2 a 3 semanas de terapia VO, cambiar a régimen a

dias alternativo. NO CK como determinante monitoreo.

• Pcte debe ser controlado 1 vez al mes.

• Cuando las fuerzas han retornado o se produjo un plateau (4 a 6to mes), se puede iniciar tapering bajando 5 mg cada 2 a 4 semanas.

• Si hay remitencia en este período dar 1,5 mg/Kg diario.

•

• Ig IV:– Efecto benéfico en trials doble ciegos y estudios controlados.

2g/Kg entre 2 a 5 días. Repetido cada 2 a 6 semanas por 3 meses.

• 50% de síntomas flu – lika.

Polimiositis.

• Entre los 50 a 60 años. Raro en niños y cuando ocurre es dentro de un “sd de overlap”.

• Clínicamente se presenta similar a dermatomiositis, evolución de semanas a meses, con debilidad de flexores de cuello y proximal simétrico.

• Puede estar asociado a dolor. 30% disfagia. 10% enf intersticial pulmonar (Ac anti Jo – 1). Poliartritis en 45%.

• Músculo cardíaco puede estar comprometido.

Laboratorio.

• CK sérica elevada 50 veces el valor normal.

• ANA + en 30%.

• Ac miositis específicos +.

• Ac anti Jo – 1 en 20%.

• EMG: similar a dermatomiositis. Con patrón miopático de actividad espontánea aumentada, unidades motoras polifásicas pequeñas y reclutamiento temprano.

Tratamiento.

• No difiere de dermatomiositis.

• Agente ppal, corticoides.

• Papel de Ig IV es menos conocido que en dermatomiositis.

• En general la respuesta es menor que en dermatomiositis.

DM PM IBMEdad Adultos

Niños>18 >50

Sexo F > M F > M F < M

Inicio Agudo Subagudo Crónico

Debilidad Proximal Proximal Cuadricepsdistal

Rash + - -

Neoplasia + - -

Colagenopatía + + -

CK +++ ++ +

ICQ MAC MHC MHC

Distrofias musculares.

• Las distrofias musculares son miopatìas geneticamente determinadas, usualmente causadas por un disturbio en la sìntesis de una proteìna estructural especìfica.

• Tambièn las podrìamos definir como entidades que afectan principalmente al mùsculo estriado y que tienen en comùn un patròn distròfico de necrosis-regeneraciòn caracterìstico en la biopsia muscular.

• La mayor parte de las distrofias tienen como causa anormalidades que involucran a las llamadas proteìnas estructurales.

• Componentes del citoesqueleto de la fibra muscular y del sarcolema:– Complejo de Glicoproteìnas asociadas a la

distrofina.

DISTROFIAS MUSCULARES PROGRESIVAS

Type Onset Age (years) Clinical Features Other organ systems involved

Duchenne Before 5 1.Progressive weakness of girdle muscles.2.unable to walk after age 123.progressive kyphoscoliosis4.Respiratory failure in 2dor 3d decade.

CardiomyopathyMental impairment

Becker 5-25yr

early childhood to adult

1.Progressive weakness of girdle muscles2. able to walk after age 15.1.3. respiratory failure may develop by 4th grade

Cardiomyopathy

Emery-Dreifuss Childhood to adult Elbow contractures, humeral and perineal weakness

Cardiomyopathy

Limb-Girdle early childhood to adult

Slow progressive weakness of shoulder and hip girdle muscles

Cardiomyopathy

DISTROFIAS MUSCULARES PROGRESIVAS

Type Onset Age (years) Clinical Features Other organ systems involved

Congenital At birth or within 1st few months

.Hypotonia, contractures, delayed milestonesProgression to respiratory failure in some;

CNS andEye abnormalities

Facioscapulohumeral Before age 20 Slowly progressive weakness of face, shoulder girdle, and foot dorsiflexion

DeafnessCoat’s (eye) disease

Oculopharyngeal 5th to 6th decade Slowly progressive weakness of extraocular, pharyngeal, and limb muscles

______

Myotonic Usually 2nd decade May be infancy if mother affected

Slowly progressive weakness of face, shoulder girdle, and foot dorsiflexion

Cardiac conduction defectsMental impairment CataractsFrontal baldnessGonadal atrophy

GUILLERMO DUCHENNE

DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER

• Distrofia de Duchenne:

• Enfermedad de herencia recesiva ligada al cromosoma X.

• Dicho gen codifica la producciòn de distrofina.

• En la distrofia de Duchenne hay total carencia de distrofina.

• Frecuencia: de 1:3.500.

DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER

• Comienza entre los 2 y 4 años con retraso motor (40%), marcha anormal (30%), transtorno del lenguaje y el habla (8%).

• Excepcionalmente el inicio de los sìntomas es muy precoz, expresado por hipotonìa desde la lactancia temprana.

• Los signos caracterìsticos son: Debilidad de musculatura escàpulo-pèlvica, hipertrofia o seudohipertrofia gemelar, debilidad de los flexores del cuello.

DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER

• CI lìmite y ràpida progresiòn.

• Apariciòn posterior de retracciòn aquiliana, escoliosis y pèrdida de la ambulaciòn antes de los trece años.

• Signo de Gowers o maniobra de pararse trepando sobre si mismo es positivo.

• La expectativa de vida no sobrepasa la mitad de la tercera dècada.

• La muerte se debe a fallo respiratorio agudo o miocardiopatìa dilatada refractaria a tratamiento.

MANIOBRA DE GOWERS

DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER

• Estudios:• CK elevada: Hasta 10.000 mu/ml.• Estudios de conducciòn nerviosa: Normales.• EMG de aguja en reposo: Presencia de

fibrilaciòn, ondas positivas y descargas de alta frecuencia.

• Patròn voluntario està compuesto por unidades motoras en general polifàsicas, breves y de baja amplitud.

DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER

• Biopsia muscular: Muestra un patròn distròfico con intensa fibrosis endomisial, fibras hipercontraìdas, diferentes grados de necrosis.

• Tècnicas de inmunohistoquìmica y de Western Blot: Se demuestra una ausencia total de distrofina.

DISTROFIA DUCHENNE MICROSCOPÌA

DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER

• DISTROFIA DE BECKER:• Frecuencia: 1:18.450 varones.

• Sintomatologìa: Se inicia generalmente a los 5-15 años de edad, aunque los casos màs leves son de presentaciòn màs tardìa.

• Patròn de debilidad muscular similar a la de Duchenne.

• Con frecuencia existe intolerancia al ejercicio y mioglobinuria, y en ocasiones calambres.

DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER

• La clìnica es menos grave que en la forma Duchenne y los pacientes pierden la deambulaciòn unos 16 años despuès del comienzo de la enfermedad o incluso màs tardiamente.

• No es infrecuente la afectaciòn cardiaca, generalmente en forma de miocardiopatìa dilatada.

• EMG: Hallazgos menos acentuados que en la forma Duchenne.

DISTROFIA OCULO-FARINGEA

DISTROFIA FACIOESCÀPULOHUMERAL

Miopatias mitocondriales

Abordaje diagnóstico de enfermedades mitocondriales

• Determinación del acido láctico

• Enzimas musculares

• EMG

• Biopsia muscular

• Microscopia electrónica

• Neuroimágenes

• Estudio molecular

Enzimas musculares

• Suelen ser normales o discretamente elevadas.

Biopsia muscular• La fibras rojo rasgadas son caracteristicas(tincion de tricromico Gomori) y expresan un cambio

morfologico secundario a una fosforilacion oxidativa defectuosa.

• Son fibras que se forman al cortar el músculo congelado se tiñen rojo en la periferia por acumulo de mitocondrias.

• Aparecen en mutaciones y deleciones del ADNmt que codifica RNAt no se ven en los que codifican proteinas estructurales (NARP y MILS)

• Oftalmoplejia externa progresiva.

• Sd de Kearns – Sayre.

• Encefalomiopatia mitocondrial con acidosis láctica y episodios de stroke-like (MELAS).

• Sindrome de Leigh de herencia materna (MILS).

• Encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE).

• Neuropatia ataxica sensitiva con disartria y oftalmoparesia (SANDO)

Miastenia Gravis.

Definición

• La Miastenia Gravis (MG) es una enfermedad autoinmune que afecta la transmisión neuromuscular por presencia de anticuerpos antirreceptores de Ach, presentándose debilidad muscular fluctuante que aumenta con el ejercicio y disminuye con el reposo o con fármacos anticolinesterásicos.

Normal MG

Epidemiología

• La prevalencia aprox. es de 1 /10.000

• Puede ocurrir a cualquier edad, pero se presenta principalmente en 2 peaks:– 20-30 años, Mujeres > Hombres – 60-80 años, Hombres > Mujeres

Presentación Clínica• El comienzo del cuadro es generalmente insidioso, pero

con frecuencia es subagudo y rara vez agudo.

• Se caracteriza por debilidad muscular fluctuante, que empeora al final del día.

• Puede existir compromiso ocular, bulbar o generalizado.

• La mayoría inicia el cuadro con síntomas oculares• 10-15 % están limitados a compromiso ocular al cabo

de 3 años• El curso de la enfermedad es variable, aunque

progresivo

Presentación Clínica

• El cuadro ocular puede presentarse con ptosis y/o diplopia. En algunos casos fotofobia.

• Puede simular cualquier patrón de oftalmoplejia (parálisis del III o VI par, oftalmoplejia internuclear).

• El compromiso bulbar es eventualmente común (disfagia, disartria, disfonía (hipernasal).

• Disminuye la expresión facial, puede haber fatiga mandibular.

• Generalmente progresa en el tiempo, de tal forma que dentro de 2 años desde su aparición, un 90% presenta compromiso bulbar o de EE, proximal y simétrico.

• La debilidad muscular es indolora

Compromiso ocular

Clasificación de Osserman

• GRUPO I (Ocular):– 15-20%.– afectación musculos oculomotores.– si no se generaliza a los 2 años es poco probable que lo haga.

• GRUPO II (Generalizada):– leve o IIA 30%– grave o IIB 20%– afectación musculos craneales, tronco, extremidades pero no

la respiración– asociada a hiperplasia timica o timoma.– responde a los anticolinesterásicos.

Clasificación de Osserman

• GRUPO III (Aguda Fulminante):– 11%

– debilidad general aguda o subaguda y en menos de 6 meses afectación de la musculatura bulbar o respiratoria.

– asociada a alta incidencia de timoma.

– pronóstico grave.

• GRUPO IV (Tardía Grave):– 9%

– debilidad permanente con posible afectación respiratoria.

– mala respuesta a anticolinesterasicos y corticoides

Osserman, 1958

Clasificación de Osserman (Modificada en 1971)

Causas de Exacerbación

• Disminución o abandono de fármacos en pacientes tratados

• Enfermedades sistémicas o infecciones (principalmente IRA)

• Fiebre• Disfunción Tiroídea (Hipo o Hipertiroidismo)• Embarazo, post-parto y ciclo menstrual• Stress físico o emocional• Drogas que afectan la transmisión neuromuscular• Post-Cirugía• Post-Timectomía

Enfermedades Asociadas

• Enfermedades del Timo, hiperplasia o timoma

• Otras enfermedades autoimmunes: tiroiditis, Enf. de Graves, AR, LES, anemia perniciosa

• Frecuentemente historia familiar de enf autoinmunes

Timo y MG

• La principal anomalía en la MG parece ser el fracaso de la tolerancia inmunológica hacia los propios antígenos. El timo tiene importancia en la inducción de esta tolerancia

Timoma (Rx Tórax)

Timoma (TAC Tórax)

Anticuerpos Anti-AchR

• Predominantemente IgG• Son detectables en:

– 75-94% de pacientes con MG generalizada– 29-79% de pacientes con MG ocular

• Existen 3 mecanismos patogénicos:– 1. Los AC anti-AChR se unen al sitio de unión de

Ach bloqueando el receptor– 2. Los AC anti-AChR se unen al receptor

conduciendo a su internalización e interrupción– 3. Los AC anti-AChR se unen al complemento

destruyendo la placa terminal (mecanismo más común)

Diagnóstico

• Cuadro Clínico

• Test de Tensilon

• Medición de Anticuerpos Anti-AchR

• Electromiografía (EMG)

• Exámenes complementarios

Estimulación Repetitiva

Diagnóstico Diferencial

• Sd. Eaton-Lambert• Miopatías• Atrofia Muscular Espinal

• ELA• Siringobulbia

• ACV• EM• Oftalmopatía Tiroídea• Tu Orbitario• Sd. Wernicke• Dehiscencia del elevador palpebral

• Sd. Miller-Fisher• Distrofia oculofaríngea

Debilidad de EE

Debilidad Bulbar

Diplopia/Ptosis

Diplopia + Debilidad Bulbar

Tratamiento

• Todas las pautas recomendadas son empíricas• Fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa• Coticoides• Inmunosupresores• Plasmaféresis• Inmunoglobulinas• Timectomía