Post on 05-Oct-2020
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous Nephropathy:
The clinical syndrome and risk markers of progression
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy: key notes
• Most common cause of the nephrotic syndrome
• Idiopathic vs secondary MN– Malignancy a cause in the elderly
• Natural history– Unchanged despite more aggressive conservative therapy
– Progressive renal failure in 40-50% of patients
• Immunosuppressive therapy– Improves outcome
• Risk markers– Allow accurate prediction of prognosis
• MN may recur after Renal Transplantation– Recurrences more likely in LRD transplantation
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
incidence of primary glomerulopathies
0
5
10
15
20
25
30
France Spain Italy Netherlands
inci
denc
e (N
/mill
ion)
IgAN
MGN
FSGS
Membranous nephropathy: incidence
Deegens et al 2006
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
0
10
20
30
40
MGN FSGS MCN IgA Amyloid MPGN SLE
Pat
ient
s(%
)
van Paassen 2004
Membranous nephropathy: most common cause of nephrotic syndrome in a caucasian population
Epidemiology of non-nephrotic MN? biopsy bias, never nephrotic good prognosis
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
idiopathic SLE Drugs (gold, NSAIDpenicillamine)
malignancy other
Membranous Nephropathy: secondary causes
80.9% 6.1% 7.8% 3% 3.1%
N = 658Noël 1979
Donadio 1988
McTier 1986
Hay 1992
Murphy 1988
Stirling 1998
��������� ��� �����
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy: increased risk of malignancy
Adapted from Lefaucheur 2006
Malignancies in MN
05
101520253035
18-54 55-64 >65
Age group
Mal
igna
ncie
s(%
)
Men
Women
Malignancies in MN
02468
101214
18-54 55-64 >65
Age group
Sta
ndar
dize
d in
cide
nce
ratio
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
How to recognize malignancy-associated MN?
Pathology?
• IgG1 IgG4 staining
• glomerular mononuclear cell count
Evaluation of patient?
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Clinical syndrome
• Inborn error age 50 yrs• Auto-immunity men
innate no other AIDinduced remitting-relapsing
early relapse after Tx• Planted antigen early relapse after Tx
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Renal Function Deterioration (%, corrected)
010203040506070
Davison
McTier
Donadio
Cattran
CameronPon
ticell
iSch
iepatti
Zuche
lliPon
ticell
i
Durin
Nephrotic MN: natural history in 1980 - 1995
Adapted from DuBuf et al 2005
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
7 (10%)Severely nephrotic
27 (38%)Renal failure
35 (51%)Stable renal function:
Overall course in 69 patients
membranous nephropathy: no improvement in natural history in the last decade
P. DuBuf et al QJM 2004;97:353
P.DuBuf et al AmJKD 2005;46:1012
ACE-inhibition does not improve outcome
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy
High risk patients can be identified with reasonable accuracy
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
• Genetic factors• Age• Histology• Hypertension • Renal function > ����������• Proteinuria: duration and severity• Urinary excretion of IgG• Urinary excretion of ß2-microglobulin
membranous nephropathyidentification of high risk patients
� ����� � � ������ ����� � � ��
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Uß2m2
UIgG
Combined
Proteinuria1
Uα1m
Specificity
88 %
82 %
94 %
88 %
88 %
Sensitivity
83 %
84 %
79 %
66 %
84 %1. Data from Cattran 2. Threshold values:
Uß2m > 500 ng/min. UIgG > 230 mg/day. Uα1m > 40 µg/min Combined = Uß2m > 500 ng/min and UIgG > 230 mg/day
Membranous nephropathy:risk prediction
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy:risk prediction
Branten et al 2005
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
100
100
80
60
40
20
0
Ren
al S
urvi
val (
%)
Follow Up (months) 80604020
UIgG < 230 mg / Day
UIgG > 230 mg / Day
Membranous nephropathy:risk prediction
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy: recurrence after transplantation
�������������� ��������������
120
108
96
84
72
60
48
36
24
12
0
���� ����������������
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
LRD: 61%
Cadaveric 23%
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Recurrent MGN << de novo MGN
Recurrence rate: 32%
Onset of recurrence: 12 months
(range 3 –38 months)
Risk factors: LRD transplantation
(5/8 vs 2/13)
Graft failure due to recurrence:
20-40%
Treatment??
no evidence
UMC Nijmegen 2003
Membranous nephropathy: recurrence after transplantation
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy
Can we make a difference?
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
••••••••
••••••••••••••••
••••nijmegen
MGN as cause of ESRD
0
20
40
60
80
100
120
140
160
1991-1995 1996-2000 2001-2005
Pat
iënt
s (%
)
Nijmegen
Netherlands
Treatment guidelines affect the incidence of ESRD
1991: introduction of treatment guidelines in the Nijmegen area
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy
Thank you for your attention
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy
Natural history
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Chlorambucil is effective in MN..
Ponticelli et al Kidney Int 1995
RENAL SURVIVAL IN TREATED AND UNTREATED PATIENTS
TREATED
UNTREATED
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
..also when used in high-risk patients
Torres et al Kidney Int 2002:61: 219-227
$��������$ �
$�������
Ren
al s
urvi
val (
%)
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
0 20 40 60 80 100 120 1400
20
40
60
80
100
Treatment Group
Historic Controls
Time (months)
Aliv
e w
ithou
t dia
lysi
s (%
)
Cyclophosphamide is also effective..
P. DuBuf et al NDT 2004:19: 1142-1148
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
cyclophosphamide is more effective than chlorambucil
39(43%)
52(57%)
91Chlorambucil
17(17%)
85(83%
102Cyclophosphamide
Renal functionstable/improved deteriorated
Patients (N)
DuBuf et al AJKD 2005; 46:1012-1029Cyclophosphamide vs chlorambucil in patients with MN and CRF
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Alternative immunosuppressive agents in MN..
Ciclosporin
Tacrolimus
Mycophenolate
Rituximab
ACTH
Have been used, with short-term efficacy, few long-term data..
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Conclusion: efficacy of MMF may depend on dose and concomitant use of prednisone
Mycophenolate in membranous nephropathy
DuBuf et al AJKD 2005; 46:1012-1029
# ����&
##'�(�)����
*���� ����� ��(+,-���� ����
����.&�
##'�����
*���� ����� ������
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Treatment of Membranous Nephropathy
Q: which is the preferred regimen/cytotoxic drug?
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Treatment of membranous nephropathyChlorambucil vs cyclophosphamide
Ponticellli etal JASN 1998
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Time (months)
Cum
ulat
ive
inci
denc
e of
rem
issi
on (
%)
0 10 20 30 40 50 600
25
50
75
100 cyclophosphamide
chlorambucil
p<0.02
Branten et al QJM 1998; 91: 359 - 366
Treatment of membranous nephropathyChlorambucil vs cyclophosphamide
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
0 20 40 60 80 100 120 1400
20
40
60
80
100
partial and complete remissions
complete remissions
Time (months)
Rem
issi
ons
(%)
P. DuBuf et al NDT 2004:19: 1142-1148
Cyclophosphamide in membranous nephropathy
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Treatment of membranous nephropathyChlorambucil vs cyclophosphamide
15 (18%)
9 (11%)
82Chlorambucil
43 (41%)
25(25%)
102Cyclophosphamide
Remissionscomplete partial
Patients (N)
DuBuf et al AJKD 2005; 46:1012-1029Cyclophosphamide vs chlorambucil in patients with MN and CRF
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy recurrence aftertransplantation
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Prognostic factors in membranous nephropathy
Proteinuria Progressive Stable Odds Sens Spec
> 8 g/d > 6 months
31 16 13.7 66 88
< 8 g/d < 6 months
17 120
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy
Incidence
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Chlorambucil in membranous nephropathy
Cumulative incidence of remissions of proteinuria in treated and untreated patients
Ponticelli et al Kidney Int 1995
TREATED
UNTREATED
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Membranous nephropathy
Membranous nephropathy and malignancy
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
Age (yrs) Male patients Female patients
Malignancy(%)
SIR Malignancy(%)
SIR
18 – 54 2.3 10.2 2.1 9.5
55 – 64 9.5 8.6 9.1 13
>= 65 28.9 10 17.9 13.2
Membranous nephropathy: increased risk of malignancy
SIR = standardized incidence ratio; data from Lefaucheur 2006
���������� ����������������������������������������������������������������������
���������� !��� ���� "������#�� $��%�
••••••••
••••••••••••••••
••••nijmegen
MGN as cause of ESRD
0
20
40
60
80
100
120
140
160
1991-1995 1996-2000 2001-2005
Pat
iënt
s (%
)
Nijmegen
Netherlands
Cyclophosphamide decreases the incidence of ESRD
1991: introduction of cyclophosphamide in the treatment of MGN in the Nijmegen area
Limited use of immunosuppressive therapy in other parts of the Netherlands