Lithium in der Prophylaxe der bipolaren Störung

B. Müller-Oerlinghausen

Arzneimittelkommission der

deutschen Ärzteschaft

und

International Group for the Study of Lithium Treated Patients (IGSLI e.V.)

www.igsli.org

Der Referent erklärt, dass keine Interessenkonflikte im Hinblick auf im Vortrag genannte pharmazeutische Produkte bestehen.

DGBS, Hannover 2012

Lithium: Indikationen

klassisch

• Langzeitprophylaxe bipolarer Störungen

• Langzeitprophylaxe unipolarer Störungen

• Therapie der akuten Manie (workshop)

• Therapie der akuten Depression

• Lithium-Augmentation

neu

• Suizidprophylaxe bei Suizidalität

Wesentliche Inhalte des Vortrags beruhen auf der wissenschaftlichen Arbeit kanadischer Kollegen und Pionieren der Lithiumforschung, insbesondere Prof.Martin Alda (Halifax) und Prof.Paul Grof (Toronto) .Mit ihnen besteht eine jahrzehntelange wissenschaftliche Kooperation des Autors innerhalb und außerhalb der internationalen Lithium- Forschungsgruppe IGSLI. Es sei auch gedankt für die Überlassung einiger Abbildungen der genannten Kollegen.

Gründung von IGSLI durch M.Schou, P.Grof,B.Müller-Oerlinghausen, 1986

International Group for the Study of Lithium Treated Patients. (IGSLI ) Berlin 2012

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Einige praktsch wichtge Fragen aus Sicht des Arztes aber auch des Patenten

Wann soll man die Behandlung beginnen ? Wann beenden?

Spielt es eine Rolle, welchen Stmmungsstabilierer ich auswähle für die Primärtherapie ?

Bleibt eine gute Response z.B. auf Lithium stabil über die Zeit ?

Wie lang müssen wir behandeln bevor die Medikaton als unwirksam bezeichnet werden darf ?

Was tun wenn eine bislang effektve Langzeitbehandlung beendet werden

muß ?

Was tun bei ungenügender Response : umstellen oder kombinieren ? Oder ??

Welche Behandlung ist optmal bei rapid cycling ?

Was tun bei Schwangerschaft ?

Wie wirken sich die Medikatonen auf die kognitven Störungen von bipol.

Patenten aus ?

Leitlinien zur Therapie bipolarer Störungen Probleme :

Arzneimittelstudien sind fokussiert auf Medikamente, nicht auf Patienten.

Paul Grof, 2012

Geboren 1954, Mutter von 3 Kindern.

Mit 17 Jahren erstmals eine depressive Phase von mehreren Wochen.

Zwischen ihrem 19.und 28 LJ : zahlreiche klassisch manische Phasen

1982 (28 jährig): 2 Monate anhaltende Depression nach der Geburt ihres 2.Kindes. Im Anschluss daran für lange Zeit jeden Monat ca. 2-3 Tage depressiv.

1985 (31 jährig): wieder eine depressive Phase über einen Monat; mit Suizidgedanken und Panikattacken. Sie remiterte weitgehend ohne Medikament. Nach der Entbindung wieder 2 Wochen depressiv. Sie erhielt Lithium und fühlte sich nach 2 Wochen deutlich besser.

1986 - 2007: Fortsetzung der Lithiumtherapie. Weitgehend phasenfrei bis auf eine Woche Depression in 2002. Medikaton unverändert.

2006: Ansteg des Serumkreatnins auf 100-109 μmol/L, daraufhin wurde Lithium langsam bis ins Jahr 2007 hinein abgesetzt.

June 2008: Psychopathologisch instabiler. Beginn einer Therapie mit Topiramat 50-100 mg. Die Familie beobachtet, dass die Patentn ungewöhnlich ruhig wird und sich innerlich zurückzieht.

April 2009: Tod durch Suizid. Fallbericht von Claire Slaney, RN

Eine bipolare Patentn ...

Familiäre Belastung. ( Erblichkeit bis zu 85%)

Rezidivierender Verlauf – aber mit hoher Variabilität →

Assoziiert mit hoher Komorbidität und Sterblichkeit

Prinzipiell behandelbare Krankheit

Grosse HeterogenitätHeterogenität des Endophänotyps. (Symptomatologie, Verlauf, Genetk, Therapieresponse

Bipolare Störung . Was ist charakteristsch ?

Krankheitsverlauf rezidivierender affektver Störungen( Martn Alda, 2011 )

Familiäre Belastung. ( Erblichkeit bis zu 85%)

Rezidivierender Verlauf – aber mit hoher Variabilität

Assoziiert mit hoher Komorbidität und Sterblichkeit →

Prinzipiell behandelbare Krankheit

Grosse HeterogenitätHeterogenität des Endophänotyps. (Symptomatologie, Verlauf, Genetk, Therapieresponse

Bipolare Störung . Was ist charakteristsch ?

Standardisierte Mortalität (SMR) von Patenten mit affektven Störungen

Ösby et al. 2001

Bipolar SMR ♂ SMR ♀Krebs 1.1* 1.2*

Kardiovaskulär 1.9* 2.6*

Respiratorisch 3.1* 3.2*

Unfälle 3.3* 4.0*

Suizide 15.0* 14.6*

Alle Usachen 2.5* 2.7*

Unipolar SMR ♂ SMR ♀Krebs 1.1* 1.1*

Kardiovaskulär 1.5* 1.6*

Respiratorisch 2.1* 2.4*

Unfälle 2.4* 2.6*

Suizide 20.9* 27.0*

All Ursachen 2.0* 2.0*

Krankh.-Beginn 20.-29 LJ→

Familiäre Belastung. ( Erblichkeit bis zu 85%)

Rezidivierender Verlauf – aber mit hoher Variabilität

Assoziiert mit hoher Komorbidität und Sterblichkeit

Grosse HeterogenitätHeterogenität des Endophänotyps. (Symptomatologie, Verlauf, Genetk, Therapieresponse

Prinzipiell behandelbare Krankheit

Bipolare Störung . Was ist charakteristsch ?

Das Element Lithium ( leichtestes Alkalimetall) wurde 1817 entdeckt.

1871 wurde erstmals Lithiumbromid zur Behandlung der akuten Manie eingesetzt (W. Hammond )

Carl Lange in Dänemark behandelte seit 1870 Patenten mit phasischen Depressionen mit Lithium .

1949 : Die Verwendung von Lithiumchlorid als Kochsalz-ersatz bei Hochdruckpatenten führte in den USA zu schweren ,teilweise tödlichen Intoxikatonen.

1949 behandelte John Cade aus Australien erfolgreich 10 manische Patenten mit Lithium , auf der Basis von vorangegangenen Tierversuchen und auf dem Hintergrund einer völlig falschen Theorie. Er beobachtete auch schon die prophylaktsche Wirksamkeit . →

Durch die Arbeit dänischer, Schweizer und tschechischer, später auch amerikanischer Forscher wurde in den 50er bis 60er Jahren die Wirksamkeit von Lithium als Stmmungsstabilisierer nachgewiesen.

Seit den 80er Jahren wurde zunächst durch deutsche , später internatonale Forschergruppen der antsuizidale Effekt von Lithium entdeckt.

Die Entdeckung des Stmmungsstabilisierers Lithium

Das Element Lithium ( leichtestes Alkalimetall) wurde 1817 entdeckt.

1871 wurde erstmals Lithiumbromid zur Behandlung der akuten Manie eingesetzt (W. Hammond )

Carl Lange in Dänemark behandelte seit 1870 Patenten mit phasischen Depressionen mit Lithium .

1949 : Die Verwendung von Lithiumchlorid als Kochsalz-ersatz bei Hochdruckpatenten führte in den USA zu schweren ,teilweise tödlichen Intoxikatonen.

1949 behandelte John Cade aus Australien erfolgreich 10 manische Patenten mit Lithium , auf der Basis von vorangegangenen Tierversuchen und auf dem Hintergrund einer völlig falschen Theorie. Er beobachtete auch schon die prophylaktsche Wirksamkeit . (→ Med.J Australia )

Durch die Arbeit dänischer, Schweizer und tschechischer, später auch amerikanischer Forscher wurde in den 50er bis 60er Jahren die Wirksamkeit von Lithium als Stmmungsstabilisierer nachgewiesen.

Seit den 80er Jahren wurde zunächst durch deutsche , später internatonale Forschergruppen der antsuizidale Effekt von Lithium entdeckt.

Die Entdeckung des Stmmungsstabilisierers Lithium

Baastrup and Schou, 1967

Frühe exakte Verlaufsbeschreibungen von Lithium-behandelten manisch-depressiven Patenten.

Auf die anfänglichen sehr positven Berichte folgten bald grundsätzliche Zweifel :

“Therapeutscher Mythos” (Blackwell & Shepherd, 1968)

Ja, wirkt es überhaupt ? Wirkt es so gut wie anfänglich behauptet und beobachtet wurde? Sind die positven Studien vielleicht nur Folge methodisch schräger Studienprotokolle ?

Die Lithiumwirkung lässt mit länger dauernder Behandlung nach.

Lithium ist nur bei einer kleinen, wenig repräsentven Gruppe bipolarer Patenten wirksam .

Lithium ist zu toxisch und zu schwierig in der Handhabung. Es gibt bessere und weniger gefährliche Alternatven.

Kontroversen über die Wirksamkeit und Sicherheit von Lithium

Prophylaxeresponse bei verschiedenen Medikatonen in naturalistschen Studien

Substanz Patenten (N) Responder(N)

Responder(%)

� 50% Besserung

Carbamazepin 21 0 0% 38%

Lamotrigin 19 2 11% 58%

Lithium 78 23 30% 58%

Olanzapin 8 2 25% 63%

Valproat 69 9 13% 42%

Garnham et al. 2007

Nötg ist eine zielgerichtete Therapie der bipolarenStörung

Viele, aber nicht alle Patenten zeigen eine Response auf eine Lithium-Langzeitmedikaton

Die bipolare Störung ist eine heterogene Krankheit,- worauf in Leitlinien zu wenig eingegangen wird.

Berücksichtgt werden müssen u.a. folgende Aspekte:

- Klinische Symptome

- Familienanamnese

- Psychiatrische Komorbidität

- Krankheitsverlauf

- Remissions-Qualität, Residualsymptome

- Somatsche Komorbidität, Nebenwirkngsrisiken

Bipolare Syndrome, die DSM-IV Kriterien entsprechen

Variable

Subtyp

Typisch (Klassisch) Psychose-Spektrum “Bipolar Spectrum”

Phänomenologie - Manien

Euphorisch, Psychose stmmungs- kongruent

Psychotsch, oft stmmung- inkongruent

Meistens Hypomanien, impulsiv, agitert

Phänomenologie - Depressionen

Melancholisch Negatv-Symptome, cognitve Defizite

Oft dysphorisch-reizbar

Ko-Morbidität (Psychiatr.)

Nicht typisch Nicht typisch Typisch

Stmmung Unbeeinflussb.abnorme Stmmung

Unbeeinflussbar Labil / hyperreaktv

Klinischer Verlauf Phasisch, volle Remission

Residual (psychotsche)) Symptome

Häufig Rapid cycling

Familienanamnese Affekt. Störungen Psychotsche Erkrankungen Angstst., Substanz-Abh. , Impulskontrollstörung

Medikatonen Lithium? Antpsychotka, CBZ? Antkonvulsiva,Antpsycho-tka?

Alda, 2004

Bipolare Syndrome ,die alle DSM-IV Kriterien entsprechenIndividueller Patent : häufig Schnittmenge !

Klassisch bipolare Störung.

‘Manisch-depressiiv’

Psychose Spectrum

Schizoaffectve St.

“Bipolar spectrum “/

‘”Bipolar temperament”’

Alda, 2004

Variable Lamotrigin(N = 7)

Lithium(N = 14)

Statstk p

Alter 35.0 ± 8.6 44.5 ± 11.0 t19 = 2.2 < 0.05

Geschlecht (M:W) 2 : 5 4 : 10 � 2 = 0.0 n.s.

Alter bei Krkhts.beginn 18.0 ± 5.1 25.6 ± 5.7 t19 = 3.0 < 0.01

Verlauf vor Therapiebeginn :

� 2 = 13.9 < 0.001

Phasisch, Vollremission 14% 86%

Phasisch, minimale Residualsympt. 14% 14%

Chronisch fluktuierend 72% 0%

Passmore et al. 2003

Responder auf Lithium bzw. Lamotrigi21 Familien von bipol.Patenten. (164 Probanden )

p = 0.009 (� 2 = 11.7, df = 3) Passmore et al. 2003

Verteilung affektver Störungen bei Verwandten von Lithium-bzw.Lamotrigin-Respondern

Non-Response : What comes next ?

Bei Prophylaxe-Non-Response sollte die erste Frage nicht sein :

Welches Medikament nehmen wir nun ?

Sondern :

Weiß ich alles Notwendige über meinen Patienten ?

Paul Grof, 2012

Differenzielle Indikation - Lithium

Lithium 1. Wahl, wenn

• „typische“ bipolare Störung• mit voller interepisodischer Remission• nur stimmungskongruente psychotische Symptomatik in

der Akutphase• Manien euphorisch• Phasenfrequenz nicht höher als 2 Phasen / Jahr• Familienanamnese 1. Grades positiv für bipolare Störung

• Suizidalität in der Anamnese

Grof et.al 1993,Calabrese et.al 1996,Greil et.al.1997,Baldessarini 2000,Bowden 2001, Passmore et.al. 2003Pfennig et.al.2010

Differenzielle Indikation – Antikonvulsiva als Stimmungsstabilisierer

• Antikonvulsiva überlegen bei atypischer bipolarer Störung, d.h.

• nicht affektiven Residualsymptomen im Intervall

• stimmungsinkongruenten psychotischen Symptomen

• psychiatrischer Komorbidität

• Überwiegen von manischen Episoden

Differenzielle Wirksamkeit von Valproat

• Verträglichkeit in der Langzeitbehandlung der Epilepsie sehr gut evaluiert. Aber cave: Frauen im gebärfähigen Alter ! Teratogen.

• Wirksamkeit bei akuter Manie unbestritten, besonders bei dysphorischen und gemischten Manien

• prophylaktische Wirksamkeit nicht ausreichend untersucht, daher Einsatz nur nach Lithium und Carbamazepin (EMA hat Zulassung für diese Indikation zurückgezogen !)

• Vorteile:– Loading-Strategie– geringe pharmakologische Interaktionen– bei rapid cycling Verläufen

Bowden, Müller-Oerlinghausen, 1998

Bedeutung „atypischer“ Neuroleptika

• atypische NL werden von manischen Patienten wesentlich besser toleriert als typische NL

• atypische NL sind möglicherweise bei der Langzeit-behandlung atypischer bipolarer Verläufe oder rapid cycling eine wichtige Ergänzung der pharmakologischen Alternativen ( s.neue S3-Leitlinie)

• Wirksamkeit in kontrollierter Studie bedeutet noch nicht Empfehlung zur Anwendung! (Nutzen-Risiko-Kosten beachten)

„Atypische“ Neuroleptika sind keine Stimmungsstabilisierer

• Ihre zunehmende Anwendung ist induziert u.a. durch eine inakzeptable Ausweitung des Konzepts der bipolaren Störung.

• Die ubiquitäre Verordnung als anxiolytische, Sedative; antidepressive Zusatzmedikation geht schliesslich in LZM über.

• Ihre echte Langzeitwirksamkeit ist unbekannt. ( Studien methodisch inadäquat, Ergebnisse bei unkritischer Interpretation irreführend)

• Ihre Nebenwirkungen sind bedenklich v.a. im Hinblick auf die kardiovaskuläre Exzessmortalität aff. Störungen.

Malhi et.al., Bipol Dis 2011

Versorgungssituation bipolarer Patienten (2012)

Prävalenz der bipolaren Störung:1% (konservativ, behandlungsbedürftige Fälle) = 820.000 Personen

Lithiumverordnung innerhalb GKV: ca. 50.000 Patienten

Rationale Therapie ?

Antikonvulsivaverordnung:477.000 Patienten bei einer Prävalenz der Epilepsie von 0,8% = 656.000 Personen

EMBLEM : eine europäische prospektive Beobachtungsstudie über 2 Jahre an 2.219 bipolaren Patienten

Bellevier F: Bipol. Dis 13:377-386 (2011) ---Sponsor Ely Lilly

•Ergebnisse : ca. 30 % der Pat. gaben SV in der Vorgeschichte an. Diese unterschieden sich von den Pat. ohne SV u.a. dadurch, daß sie signifikant häufiger Antidepressiva und Benzodiazepine , nicht aber Stimmungsstabilisierer, eingenommen hatten, dass ihre Compliance schlechter war und daß eine Behandlung erst zu einem späteren Zeitpunkt begonnen worden war.

•Fazit 1 der Autoren : „Es ist bedauerlich, dass nur maximal ein Fünftel bipolarer Patienten in Europa das einzige Medikament ( d.h. Lithium ) erhält, für das eine antisuizidale Wirksamkeit belegt ist.

•Fazit 2 der Autoren : „Die Ergebnisse der Studie sollten die Ärzteschaft motivieren, eine stimmungsstabilisierende Therapie so früh wie möglich einzuleiten, um damit das Suizidrisiko zu reduzieren.“

Lithium bleibt die wirksamste phasenprophylaktsche Medikaton und ist praktsch ohne Alternatve

Der Mortalitäs-senkende Effekt dürfte spezifisch sein und muss bei der Therapiefindung berücksichtgt werden.

Eine optmierte Lithium-Therapie verlangt spezielle Kompetenz.

Das Nebenwirkungsrisiko muss durch sorgfältges Monitoring und Patentenedukaton so niedrig wie möglich gehalten werden.

Es gibt zuverlässige Prädiktoren für gute Response auf Lithium : Patenten, die vermutlich nicht auf Lithium positv reagieren, sollten auch nicht damit behandelt werden. Es gibt für sie Alternatven.

Fazit und Schlussbemerkungen

Ich bin sicher nicht ganz objektv gegenüber Lithium. Ich habe es selber über 30 Jahre lang ständig eingenommen – abgesehen von einer anfänglichen Phase von für mich sehr schädlicher Non-Compliance .Ich verdanke Lithium, dass ich noch am Leben bin, und das gilt für hunderttausende anderer Patenten mit bipolaren Störungen.

…

Lithium ist kein einfach zu handhabendes Medikament, aber : sind denn die Manie oder die Depression einfach zu handhabende Krankheiten ?

Kay Redfield Jamison, PhD In: Bauer, Grof, Müller-Oerlinghausen (Hsgb.): Lithium in Neuropsychiatry, 2006

Differenzielle Indikation - Carbamazepin

Carbamazepin gemäß Zulassungsstatus immer 2. Wahl

Klinisch sinnvoll 1. Wahl bei

• „atypischer“ bipolarer Störung• stimmungsinkongruente psychotische Symptome in der

Akutphasen• Familienanamnese 1. Grades negativ für bipolare Störung• vorausgehende Manien gemischt oder dysphorisch

• Problematisch ist das Nebenwirkungs-und Interaktionsspektrum

Bowden und Müller-Oerlinghausen,1998

Charakteristka exzellenter Lithium-Responder

Grof et al. 1993; Calabrese et al. 1996; Greil et al. 1997; Baldessarini 2000; Bowden 2001; Passmore et al. 2003

“Klassischer” bipolarer Endophänotyp, d.h.

- Typische Manien und Depressionen

- Psychiatrische Komorbidität sehr selten, etwa im Bereich der Normalbevölkerung

- Unbehandelt ist der Verlauf eindeutg phasisch mit spontanen Remissionen und Rezidiven

- Selten rapid cycling oder unterschwellige Stmmungsschwankungen, eher niedrige Phasenzahl

-Bipolare St. ( und positve Lithium response) kommt auch in der Verwandtschaft vor, aber keine Schizophrenie.

Bei diesem Phänotyp ist in mehr als 80% mit positver Lithiumresponse zu rechnen.

Redukton der Mortalität unter Lithiumlangzeitprophylaxe in Abhängigkeit vom Behandlungssetng

Study N Beobachtungs-jahre

Setting SMR(95% CI)

Kumul. SMR

Coppen etal.1991(UK) 103 1133 Spezialamb.0.6

(0.3 – 1.1)

1.2

Ahrens et al. 1995 (D) 827 5616 Spezialamb.1.1

(0.7 – 1.7)

Kallner et al. 2000 (S) 217 2294 Spezialamb. 1.6

Vestergaard and Aagaard 1991(D) 133 1197

Kommunal-Krkhs, Praxen

4.4(2.7 – 6.6)

2.4

Nilsson 1999(S) 362 3911 dto. 1.8

(1.4 – 2.2)

Differenzielle Indikation - Lithium

Lithium 1. Wahl, wenn

• „typische“ bipolare Störung• mit voller interepisodischer Remission• nur stimmungskongruente psychotische Symptomatik in

der Akutphase• Manien euphorisch• Phasenfrequenz nicht höher als 2 Phasen / Jahr• Familienanamnese 1. Grades positiv für bipolare Störung

• Suizidalität in der Anamnese

Nebenwirkungen

Häufig und klinisch relevant• Tremor (15-25%)• Störung der Schilddrüsenfunktion • Störung der renalen Konzentrationsleistung

(25%)• gastrointestinale Störungen• Gewichtszunahme infolge Appetitsteigerung

Häufig, aber nicht relevant• Leukozytose

Kontrovers diskutierte Nebenwirkungen

• Störung der Schilddrüsenfunktion:hohe Prävalenz in der mitteleuropäischen Bevölkerung

• Gewichtszunahme:entspricht wesentlich dem Erwartungswert in der Normalbevölkerung

• kognitive Störungenin großer kontrollierter Studie nicht nachgewiesen

• sexuelle DysfunktionenLithium Schlusslicht unter den Psychopharmaka

Langzeitbehandlung der bipolaren Störung mit Lithium

Häufigkeit sexueller Dysfunktionen unter Pharmaka

Gesamt n=535 Antihypertensiva 36% Psychopharmaka 25% Lipidsenker 14% div. andere 25%

Psychopharmaka n=135

Antidepressiva 43% Neuroleptika 49% Antikonvulsiva 12% Tranquilizer 4% Lithium 1%

Aus Phönix-Datenbank, Spontanerfassungssystem der AkdÄ

Trizyklika 12%MAO-Hemmer 14%SSRIs/Trazodon 74%

Praxis der Lithium-Einstellung II

Routinekontrollen

• Lithium-Serumspiegel 3-monatlich• Kreatinin, Elektrolyte im Serum 1/2-jährlich• Blutbild 1/2-jährlich• Schilddrüsenhormonstatus jährlich• EKG jährlich• Nüchtern-Blutzucker nur bei Klinik• Urinstatus nur bei Klinik

The BALANCE trial

Geddes et al. 2010

Berghöfer et al. 2008

Stability of treatment response to lithium

Lithium im Trinkwasser ????

Esoterik oder wissenschaftliche Herausforderung?