C JACOMET

CHU Clermont Ferrand.

Immunotherapie et Infection à VIH

Conflits d’intérêt

Aucun en rapport avec le sujet traité

Les traitements antirétroviraux sont efficaces

• Contrôle de la réplication virale

– 90% des patients traités ont une charge virale plasmatique indétectable < 50 copies/ml

– U=U

• Restauration immunitaire

– Augmentation des CD4

• Amélioration du pronostic des patients indéniable

– Espérance de vie proche de celle de la population générale

Limite de détection

Suppression de la réplication virale

plasmatique

Virus c

ircula

nt

(pla

sm

a)

Temps

DEBUT STOP

HAART

Rebond à l’arrêtNiveaux élevés de charge virale

et de “turnover”

Mais ils ont des limites :

En cas d’arrêt du traitement :

Reprise de la réplication virale du fait de la persistance du VIH

Et certains patients présentent des échappements au traitement ARV du fait de

résistance cumuléesJeune femme née de mère séropositive

enceinte en 2016, puis 2018.

102

103

104

105

106

107

HIV

-1 R

NA (

cop/m

L)

AM

L d

iagnosi

s

AM

L r

ela

pse

HAART HAART

100

200

CD

4+

T-c

ells

(/

L)

HIV-1 RNA

CD4+ T cell count

-22

7

-4

+6

1

+1

08

+3

32

-20

6

-85

+1

59

+5

48

+3

91

300

days

100%

chim

erism

+4

16

400

+9

38

500

600

HIV DNA env

HIV DNA LTR

800

Il existe toutefois un

cas de guérison du

VIH

Viral lo

ad

ART

1 2 30

2-4 weeksBoston A

3 months

Boston B

8 months

Mississippi child

28 months

Timothy

Brown

6 7

Visconti, French Teenager

Limit of detection

Hütter et al. N Engl J Med 2009; Persaud et al. N Engl J Med 2013; Luzuriaga et al. N Engl J Med 2015; Henrich

et al. Ann Intern Med 2014; Saez-Cirion et al. Plos Path 2013; Saez-Crion et al., IAS 2015, Vancouver 2015;.

years

Et quelques cas de rémission à l’arrêt du traitement ARV

Rôle de l’immunothérapie ?

• Traitement des patients en échec

– Ig G anti CD4 (AC IgG4 qui se lie au CD4 et modifie sa

conformation, empêchant l’entrée du VIH dans la cellule)

• Essai de phase 3 : ibalizumab

• Guérison ou « cure » du VIH

– Anti PD1 :

• Données chez les PVVIH atteintes de cancer du poumon: nivolumab

• Données en terme de restauration des fonctions immunitaires épuisées

• Données sur le réservoir viral

Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1Brinda Emu, M.D., N Engl J Med 2018

ARV VIH 4.5 log

CD4médian = 73/mm3

93% R NUC

93% R NNUC

90% R IP

68% R INI

87% R anti CCR5

24% R IF

Résultats

L’ibalizumab semble donc être une molécule d’intérêt en cas d’impasse thérapeutique.

Rôle de l’immunothérapie ?

• Traitement des patients en échec

– Ig G anti CD4 (AC IgG4 qui se lie au CD4 et modifie sa

conformation, empêchant l’entrée du VIH dans la cellule)

• Essai de phase 3 : ibalizumab

• Guérison ou « cure » du VIH

– Anti PD1 :

• Données chez les PVVIH atteintes de cancer du poumon: nivolumab

• Données en terme de restauration des fonctions immunitaires épuisées

• Données sur le réservoir viral

1. Données chez les PVVIH atteints de cancers

• Première cause de mortalité des PVVIH sous ARV

– Morlat AIDs 2014, Hessol AIDS 2015, Silverberg Ann In Med 2015

• Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBPNPC)

– Cancer non lié au SIDA le plus fréquent, lié au tabagisme++°

– De gravité supérieure à celle des sujets immunocompétents : chimiothérapie peu efficace et toxique ( interactions médicamenteuses)

• Données d’efficacité et de tolérance des anti -ICP

– Absentes car exclues des essais cliniques

– Mais données de tolérance chez les 1ers patients

2. Données concernant la restauration des

fonctions immunitaires épuisées

Wherry Nat Imm 2011

Dans l’infection VIH , la persistence de l’expression des antigènes conduit à l’épuisement cellules T:• Perte progressive de

fonction• Et expression de

multiples facteursinhibiteurs dont PD-1

Le traitement ARV ne réverse pas complètement ce processus

Le traitement in vitro des cellules T anti-VIH

par anti-PD1 restaure leur nombre et leurs fonctions

Trautmann et al 2006

(même effet que sur cellules T anti-tumorales)

Restauration transitoire des cellules T anti-VIH chez un

patient VIH+ traité par anti-PD1 pour cancer (Patient N°1)

(G. Le Garff et al., AIDS 2017)

3. Données sur le réservoir viralC

on

trib

utio

n to

th

e p

oo

l o

f H

IV

infe

cte

d c

ells

CD4+ CD8+ DN Monocytes0

25

50

75

100

0

20

40

60

80

100

TN TTDTCMCD45RACCR7CD27

+++

+--

-++

TTM TEM--+

---

Co

ntr

ibutio

n(%

) to

th

e H

IV r

eserv

oir

siz

e

Lymphocytes T CD4+:

> 95% du reservoir

Contribution des differentes

sous-populations de CD4 :

- Cellules centrales mémoires ( 30-70%)

- Cellules transitionneles mémoires ( 20-50%)

Blocage de checkpoints immunitaires

Blocage PD-L1 chez des Macaques Rhesus infectés par SIVmac251et contrôlés par ARVs

PD-L1

blockade

Start

ARV

BMS-936559 (8)

Isotype control (5)

5 X 10mg/kg

6 weeks

ARV

TI

Viral load

rebound off ARV

Study design:

SIV

Infection

2 weeks

Blocage de checkpoints immunitaires

TI: treatment

interruption.

• Anti-PD-L1 réduit le rebond virémique

• Un sous groupe de répondeurs a une réduction plus importante

Geometric mean viral loads

0 50 100

150

2

3

4

5

6 559: all

Isotype

Days post-ARV release

Vir

al lo

ad

(R

NA

co

pie

s/m

l)S

IV R

NA

lo

g10

co

pie

s/m

L

Days Post-ARV interruption

SIV

RN

A l

og

10

co

pie

s/m

L

Diminution drastique des Réservoirs viraux

et restauration des cellules T anti-VIH sous anti-PD1

d’un patient VIH+ avec Cancer (Guihot et al. Ann Oncol. 2017)

ICP : Stratégie du “Shock and Kill”

HIV DNAHIV US RNA

HIV proteins

HIV virions

Latent infection

“shock”

Cell death

“kill”

“reduce and control”

“shock (tickle) and kill”

1) Cibler les réservoirs de VIH des cellules T CD4+PD1+?- latents (R Fromentin et al. 2016)- productifs (A Corneau al. 2018, unpublished)2) et purger les réservoirs :- En réactivant le virus avec les ICP + efficaces que anti-LRA (HDAC inhibiteurs, IL-7…)- En restaurant les cellules tueuses anti-VIH pour détruire cellules T CD4+ productrices

En cours: ACTG 5326

blocage de checkpoints immunitaires

•Safety, Pharmacokinetics and Immunotherapeutic Activity of an Anti-PD-L1 Antibody (BMS-936559) in HIV-1 Infected participants on Suppressive cART:

•A Phase 1, Double-Blind, Placebo-Controlled,

•Ascending Single Dose Study

Protocol Chair: Joe Eron

Co-Chairs: John Mellors and Cindy Gay

En France

• Mise en place d’un Centre National de référence Inca des Cancers liés au VIH : CANCERVIH:

– Coordination Pr JP Spano, Pitié-Salpétrière, Paris, France;

– Discute tous les nouveaux cas de PVVIH avec cancers

– Antenne à Clermont-Ferrand ( JO Bay C Jacomet)

• Et Mise en place de la cohorte ANRS CO24 ONCOVIHAC – cohorte type observatoire multicentrique de personnes

vivant avec le VIH (PVVIH) ayant un cancer traité par des anticorps inhibiteurs des checkpoints immunitaires