27 Nov 2009Dar es Salaam 1

David Coulter

Summary of content

What is a signal?Recognising a signalWhat can be achieved by you?Clinical assessment of individual eventsClinical review of collated eventsPrinciples of signal detectionTa

27 Nov 2009Dar es Salaam 2

Definition 1

A signal refers to ‘reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship being unknown or incompletely documented previously’.

WHO

27 Nov 2009Dar es Salaam 3

Definition 2

In practice it means, a strong suspicion of an adverse reaction that has not been recognised previously

27 Nov 2009Dar es Salaam 4

27 Nov 2009Dar es Salaam 5

Recognising a signal

Signal identification

Record

Collate

Look!!

27 Nov 2009Dar es Salaam 6

Recognition of a signal 1

How do we know when events are not recognised reactions?Martindale*DrugDex*Physicians Desk Reference (PDR).  All available on website of Micromedex Healthcare Series www.thomsonhc.com

27 Nov 2009Dar es Salaam 7

Recognition of a signal 2

You don’t need to do data mining (BCPNN), or proportional reporting ratios (PRR), or disproportionality analysis to identify signalsCareful clinical assessment of your own events data is the quickest and most satisfying way.

27 Nov 2009Dar es Salaam 8

Recognition of a signal 3

Routine clinical appraisal facilitates the earliest possible  generation of hypotheses Automated signal detectiongood for testing hypothesesidentifying missed signalsstill needs clinical confirmation

27 Nov 2009Dar es Salaam 9

Recognition of a signal 4

Clinical review the quickest methodcarefulinformedsystematicstandardisedclinical reviewIn your centre

27 Nov 2009Dar es Salaam 10

27 Nov 2009Dar es Salaam 11

27 Nov 2009Dar es Salaam 12

What can be achieved –by you?

What can be achieved?

Example:  IMMP ‐omeprazoleHyponatraemiaDry mouth Taste disturbanceInterstitial nephritisPolydypsia / polyuria Polymyositis

27 Nov 2009Dar es Salaam 13

Omeprazole

Hepatitis Angioedema / urticariaBone marrow depression Carcinoid tumourGastric polypsDiarrhoea 

27 Nov 2009Dar es Salaam 14

Omeprazole

HallucinationsAmnesia / confusionHeadache MyalgiaGynaecomastia / galactorrhoea

27 Nov 2009Dar es Salaam 15

Omeprazole

Paraesthesia Pruritus RashExtrapyramidal symptomsBlood dyscrasias

27 Nov 2009Dar es Salaam 16

27 Nov 2009Dar es Salaam 17

Clinical assessment of individual events

27 Nov 2009Dar es Salaam 18

COX‐2 inhibitors and disturbance of vision

Example 1

M 78Shoulder painRofecoxib 50 mg onceWoke next morning with

no vision right eye6/18 left eye

Recovered next day

27 Nov 2009Dar es Salaam 19

Example 1

M 81Osteoarthritis kneeCelecoxib 100mg dailyCentral loss of visionOnset after each morning dose, recovering after a few hoursNo recurrence after withdrawal

27 Nov 2009Dar es Salaam 20

Example 1

These 2 case reports can be called the INDEX CASESContain good information

close time relationshippositive dechallengeone had rechallenge

27 Nov 2009Dar es Salaam 21

Example 1

Now we look for information that may strengthen the signal:Other case reportsWHO database (Vigibase)LiteratureMechanism

27 Nov 2009Dar es Salaam 22

Example 1Other reports of eye problems‐blurred vision

Patient Dose Onset

Rof M 58 ? 1 week

Cel F 53 200mg 4 months

Cel F 59 200mg 1 week

Cel F71 200 ?

27 Nov 2009 Dar es Salaam 23

Example 1WHO reports

CelecoxibBlindness 12Temporary blindness 4Vision abnormal 181

RofecoxibBlindness 22Temporary blindness 5Vision abnormal 167

27 Nov 2009Dar es Salaam 24

Example 1Literature search

One case report with celecoxibOrange spots in both visual fields.  (Lund & Neiman, 2001)

No reports with rofecoxibVisual field defects have been reported rarely with the traditional NSAIDs

27 Nov 2009Dar es Salaam 25

Example 1Mechanism

Interference with retinal blood flow by inhibition of prostaglandins and related substances.  

27 Nov 2009Dar es Salaam 26

Example 1Conclusion

Two good index casesSeveral supporting casesSupporting cases in WHO databaseSimilar reports for related drugsA plausible mechanismOnly one similar report in the literatureWe have a signal!

27 Nov 2009Dar es Salaam 27

27 Nov 2009Dar es Salaam 28

Clinical review of collated events

27 Nov 2009Dar es Salaam 29

COX‐2 inhibitors and prothrombotic disorders

Demo

Cluster of events

27 Nov 2009Dar es Salaam 30

27 Nov 2009Dar es Salaam 31

Profile of Incidents - Celecoxib and Rofecoxib n=131 n=71

00

64

23

56

1

54

332

4

51

1

4

934

7

00

21

8

00001

3

5

29

8

5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Acciden

tsAlim

entary

AutonomicCirc

ulatory

Endocrine/M

etabolic ENT

Eyes

Haemato

logica

lHep

atobilia

ryIm

munologic

alInfec

tions

Musculosk

eletal

Neoplas

msNeu

rologic

alPsy

chiat

ricRes

pirato

ry

SkinUro

genita

l

System Organ Class

% o

f Tot

al In

cide

nts

CelecoxibRofecoxib

27 Nov 2009Dar es Salaam 32

27 Nov 2009Dar es Salaam 33

Prothrombotic events

Summary of findingsNo difference in rates of IHD / stroke between rofecoxib & celecoxibHigher rate of prothrombotic events than comparatorsShorter time to onset of death than comparatorsDifferences in death rates due to prothrombotis eventsHigher rate of cardiac dysrythmias with celecoxib

27 Nov 2009Dar es Salaam 34

27 Nov 2009Dar es Salaam 35

Principles of signal detection

Remember

Treatment dates ‐starting date & endingDate of onset of eventWas the patient on the drug when the event began?Calculate onset timeEffect of dechallenge / rechallenge

27 Nov 2009Dar es Salaam 36

Signal assessment

Other questionsCould the problems be caused by a disease?

The disease being treatedA co‐morbid condition

Could the problems be caused by another drug?Are the events caused by related drugs?Is it relevant or important?

27 Nov 2009Dar es Salaam 37

Look for non‐random features

GenderAgeDuration to onset

Survival / life table analysis

27 Nov 2009Dar es Salaam 38

Non‐random features

Differences in meansPatients with reaction v patients in cohortt‐test

Differences in ratesRR with CI

Survival or life table analysisClustering around a certain durationDifferences between medicines

Multiple logistic regression

27 Nov 2009Dar es Salaam 39

Collate reports clinically

By Clinical Category (CC)Then in clinically related groups

Anatomical functional changeClinical sub‐group

Primary event termSecondary event term

Motto:

Sort & see & pursue27 Nov 2009Dar es Salaam 40

Identifying early signals

Report your signals to:your advisory committee &/or regulatory authoritylocal health practitionersthe Uppsala Monitoring Centrelocal ADR bulletinmedical journal

27 Nov 2009Dar es Salaam 41

Signal identification

Record

Collate

Look!!

27 Nov 2009Dar es Salaam 42

27 Nov 2009Dar es Salaam 43

Thank You

27 Nov 2009Dar es Salaam 44