Post on 28-Oct-2019
Hepatitis C!Neuer Therapiestandard 2014!
Eckart Schott!Med. Klinik m.S. Hepatologie und Gastroenterologie !
!
Ansprechraten bei der Therapie der Hepatitis C!
6"
16"
34"42" 39"
55"
70+"
90+"
0"
20"
40"
60"
80"
100"
IFN""6"Monate"
IFN""12"Monate"
IFN/RBV""6"Monate"
IFN/RBV""12"Monate"
PegIFN""12"Monate"
PegIFN/"RBV""12"Monate"
PegIFN/"RBV/DAA""
PegIFN/"RBV/DAA"und"andere""
DAAs 2011
Neue DAAs 2014/2015
Patie
nten
mit
SVR
(%)
Standard IFN
1991
RBV 1998
PegIFN 2001
Adaptiert nach: US FDA, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD
NS3/4A Protease-Inhibitoren!
!SPRINT-2-Studie !§ GT1, therapienaiv!§ eRVR: Negativ zur Woche 8 bis 24!
Lindenbach and Rice, Nature 2005
Erste Daten mit einem Proteaseinhibitor (BILN 2061)!
BILN 2061 10,000,000
1,000,000
100,000
10,000
1,000 0 2 4 6 8
Days
HC
V R
NA
(IU/m
L)
Nonresponders
BILN 2061 Rx Placebo Tx-naive
Placebo
n=12
Hinrichsen, Gastroenterology 2004!!!
1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.
0
20
40
60
80
100
SVR
(%)
Relapser Naive White/
Nonblack
Null Responder
Naive Black
Partial Responder
Cirrhotic Null
Responder
68-75[3,4]
53-62[3-4]
*Pooled TVR arms of REALIZE trial.
75-83[1,2]
52-59[1,2]
29-38[1,6]
14[5]*
Der “alte” Standard: Tripel-Therapie!
Neue Substanzen!
Liang et al. NEJM 2013!
Protease- inhibitoren
Nucleosidische Polymerase-inhibitoren
Nicht nucleosidische
Polymerase-inhibitoren
NS5A Inhibitoren
Cyclophilin- Inhibitoren
miR122 Inhibitor
Wirksamkeit Hoch Hoch Niedrig Hoch Mittel Mittel
Genotyp Abdeckung Eng Breit Eng Mittel Breit Breit
Resistenz-barriere Niedrig Hoch Niedrig Mittel Hoch Hoch
Neben-wirkungen Viele Wenige Unterschiedlich Wenige Wenige ?
DDI Viele Keine ? ? ? ?
Liang et al. NEJM 2013!
Neue Substanzen!
Neue Substanzen!
NS3/4A-Inh. NS5A-Inh. NS5B-Inh. Nuc
NS5B-Inh. Non-Nuc
• Sofosbuvir • Mericitabine • IDX-184
• BI207124 • ABT-333 • ABT-072 • BMS-791325 • Tegobuvir • Setrobuvir • VX-222 • Filibuvir
• Daclatasvir • Ledipasvir • ABT-267 • PPI-668
• ABT-450/r • ACH-1625 • Asunaprevir • Simeprevir • Faldaprevir • Danoprevir/r • GS-9451 • MK-5172 • Vaniprevir
Sofosbuvir (Sovaldi®)!Februar 2014!
SOF/Peg/RBV (1000-1200)!N=256!
0! 12! 24!
§ Genotyp 1, 4, 5, 6!§ Therapienaiv!§ 20% Zirrhotiker!
Wochen!
Lawitz E et al. NEJM 2013!
HCV!Gilead – SOF/PEG/RBV – GT 1/4/5/6 (Neutrino) !
Lawitz et al. presented at EASL 2013 / Lawitz et al. N Engl J Med 2013
0
20
40
60
80
100
GT 1a GT 1b GT 4
% S
VR!
92!82!
96!
HCV!Gilead – SOF/PEG/RBV – GT 1/4/5/6 (Neutrino) !
HCV!Gilead – SOF/PR - Genotyp 2/3 (LONESTAR-2)!
Lawitz et al. AASLD 2013, #LB4!
HCV!Gilead – SOF/RBV – GT 2/3 (VALENCE) !
Zeuzem et al. AASLD 2013, #1085!
HCV!Gilead – SOF/RBV - HIV-Koinfektion (Photon-1) !
Sulkowski et al. AASLD 2013, #212!
§ Genotyp 1, 2, 3!§ HIV-Koinfektion!§ Zirrhose erlaubt!§ Stabile ART !
Sulkowski et al. AASLD 2013, #212!
HCV!PGilead – SOF/RBV - HIV-Koinfektion (Photon-1) !
Curry MP et al., AASLD # 213
Sofosbuvir 400 mg + Ribavirin 1000-1200 mg !
N=61! Therapiedauer 24-48 Wochen !
§ Patienten mit HCV Zirrhose und HCC!§ Except MELD Listung!§ Child ≤7!§ Tacrolimus, MMF, Prednisolon erlaubt!§ Keine Antikörper!§ Keine HBV/HIV Koinfektion!§ Crea Clearance <60 ml/min.!
HCV!Gilead – Transplantation!
Sofosbuvir 400 mg + Ribavirin 1000-1200 mg !
N=61! Therapiedauer 24-48 Wochen !
Curry MP et al., AASLD # 213
Zeitpunkt!
% A
nspr
eche
n! !
93!
64!
HCV!Gilead – Transplantation!
Curry MP et al., AASLD # 213
HCV!Gilead – Transplantation!
Simeprevir!April 2014!
HCV!Pipeline: Janssen – QUEST-1 und -2!
Jacobson et al. AASLD 2013, #1122!
§ Therapie-naiv!§ QUEST-1: US und Europa, Peg-a2a!§ QUEST-2: Europa, Peg-a2a oder Peg-a2b!
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HCV!Pipeline: Janssen – QUEST-1 und -2!
Jacobson et al. AASLD 2013, #1122!
§ Therapie-naiv!§ QUEST-1: US und Europa, Peg-a2a!§ QUEST-2: Europa, Peg-a2a oder Peg-a2b!
!
HCV!Pipeline: Janssen – QUEST-1 und -2!
Jacobson et al. AASLD 2013, #1122!
§ Therapie-naiv!§ QUEST-1: US und Europa, Peg-a2a!§ QUEST-2: Europa, Peg-a2a oder Peg-a2b!
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Faldaprevir!Herbst 2014!
HCV!Pipeline: Boehringer Ingelheim – STARTVerso1 und 2!
Yoshida et al. AASLD 2013, #1114!
§ Therapie-naiv!§ Genotyp 1!
!
ETS: !HCV-RNA < 25 U/ml !zur Woche 4 und !TND zur Woche 8!
HCV!Pipeline: Boehringer Ingelheim – STARTVerso1 und 2!
Yoshida et al. AASLD 2013, #1114!
HCV/HIV Co-infektion!Pipeline: Boehringer Ingelheim – STARTVerso4!
Rockstroh et al. AASLD 2013, #1099!
§ Therapie-naiv oder Relapser!§ Keine Zirrhose!§ ART-naiv oder stabil unter Therapie!
!ETS: !HCV-RNA < 25 U/ml !zur Woche 4 und !TND zur Woche 8!
HCV/HIV Co-infektion!Pipeline: Boehringer Ingelheim – STARTVerso4!
Rockstroh et al. AASLD 2013, #1099!
§ Therapie-naiv oder Relapser!§ Keine Zirrhose!§ ART-naiv oder stabil unter Therapie!
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Interferonfreie Therapien!
HCV!Sofosbuvir/Simeprevir (COSMOS)!
Jacobson et al. AASLD 2013, #LB3!
Jacobson et al. AASLD 2013, #LB3!
HCV!Sofosbuvir/Simeprevir (COSMOS)!
Sulkowski M et al, NEJM 2013
§ Sofosbuvir (NUC/Gilead) und Daclatasvir (NS5A/BMS)!§ Genotyp 1-3!§ Therapienaiv!
HCV!Sofosbuvir/Daclatasvir!
Non-cirrhotic adults with plasma HCV RNA ≥ 105 IU/mL
Chronic HCV GT 1a/1b (N = 126)*
*12-week groups (G and H) enrolled and independently randomized after 24-week groups (A, C, and E) n = 41
n = 15
n = 14 Group C: DCV + SOF
Group E: DCV + SOF + RBV Follow-up
n = 41
n = 15
Group A: SOF × 7 d, then DCV + SOF Follow-up
Follow-up
Follow-up
Follow-up
Group G: DCV + SOF
Group H: DCV + SOF + RBV
SVR12 Week 24 SVR24 SVR4 SVR48
SVR4 Week 12 SVR48 SVR12 SVR24
Chronic HCV GT 2/3
(N = 44)
n = 16 Follow-up
Group D: DCV + SOF Follow-up
Group F: DCV + SOF + RBV Follow-up
n = 14
Group B: SOF × 7 d, then DCV + SOF
n = 14
Follow-up
SVR12 Week 24 SVR24 SVR4 SVR48
HCV!Sofosbuvir/Daclatasvir!
Sulkowski M et al, NEJM 2013
SVR4
HCV RN
A < LLOQ (%
pa2
ents)
Week 4 SVR12
N =!
EOT a 15 14 15 41 41 !
SVR24
15 14 15 !15 14 15 41 41 ! 15 14 15 41 41 ! 15 14 15 !
C: DCV + SOF
A: SOF LI + DCV
E: DCV + SOF + RBV
G: DCV + SOF (12-‐wk)
H: DCV + SOF + RBV (12-‐wk)
Missing
87! 93! 73! 78!76! % of patients with HCV RNA < LLOQ-TND!
100! 100! 100!100!100! 100! 95!98!100! 100! 100! 100!100! 93! 100!100!
95! 98! 95! 93b!
Genotyp 1!
HCV!Sofosbuvir/Daclatasvir!
Sulkowski M et al, NEJM 2013
Genotyp 2/3!
SVR4
HCV RN
A < LLOQ (% paD
ents)
Week 4 SVR12
N =!
EOT a 16 14 14 !
SVR24
94! 88! 88! 86! 93!88!
16 14 14 ! 16 14 14 ! 16 14 14 ! 16 14 14 !
D: DCV + SOF
B: SOF LI + DCV
F: DCV + SOF + RBV
Missing
% of patients with HCV RNA < LLOQ-TND!
88! 79! 64! 94! 93! 100! 100!88! 79! 93!88! 86! 100!88! 93!
86!
a EOT includes patients who discontinued early, with last visit considered EOT.!
HCV!Pipeline: BMS!
Chayama et al. AASLD 2013, #211!
Lawitz et al. AASLD 2013, #215!
HCV!Pipeline: Gilead – SOF/LDV – GT 1 (LONESTAR)!
HCV!Pipeline: Gilead – SOF/LDV – GT 1 (LONESTAR)!
Lawitz et al. AASLD 2013, #215!
Lawitz et al. AASLD 2013, #215!
HCV!Pipeline: Gilead – SOF/LDV – GT 1 (LONESTAR)!
Kowdley et al, AASLD 2012, #LB1
§ ABT 450/r (Proteaseinhibitor)!§ ABT 267 (NS5A Inhibitor)!§ ABT 333 (NN NS5B Inhibitor)!§ Therapienaiv oder Nullresponder !§ GT1!
HCV!Pipeline: Abbvie!
Kowdley et al, AASLD 2012, #LB1
§ ABT 450/r (Proteaseinhibitor)!§ ABT 267 (NS5A Inhibitor)!§ ABT 333 (NN NS5B Inhibitor)!§ Therapienaiv oder Nullresponder !§ GT1!
HCV!Pipeline: Abbvie!
Ausblick!
2013 2014 2015 2016!
Nächste Generation PI + PR!§ Simeprevir (Janssen)!§ Faldaprevir (BI)!
Gilead (GT 1,3,4,5,6)!Sofosbuvir + PR!
Gilead!Sofosbuvir!+ Ledipasvir !
Abbott!4+1 interferonfrei !
BMS!Daclatasvir + Asunaprevir !GT1b !
Interferonhaltig!
Interferonfrei!
Gilead (GT 2)!Sofosbuvir + R!
Gilead/Janssen!Sofosbuvir + !Simeprevir!
Gilead/BMS!Sofosbuvir + !Daclatasvir!