Post on 16-Feb-2019
Dipendenza da sostanze:
una malattia recidivante.
Lorenzo SOMAINI
Servizio Tossicodipendenze e Alcologia ASL BIELLA
Addiction
Environment
ADDICTION INVOLVES MULTIPLE FACTORS
DRUG
Brain Mechanisms
Biology/GenesJ
ohn S
mith
Jam
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Ann
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Car
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VULNERABILITA’ INDIVIDUALE:
• Asset Genetico (polimorfismi genici di recettori e/o trasportatori di neurotrasmettitori con effetto predisponente o protettivo)
• Endofenotipo Psichico o Struttura di Personalita’ (si sviluppa
epigeneticamente sulla base delle interazioni fra pattern genetico, vita
intrauterina, eventi ambientali salienti durante la fase di sviluppo e
organizzazione del SNC, p.es. modalità di attaccamento parentale)
FATTORI AMBIENTALI:
• Stile educativo dei genitori;
• Ambiente Familiare (p.es. famiglia disfunzionale/caotica);
• Ambiente scolastico;
• Atteggiamento del gruppo dei pari;
• Abitat culturale;
• Disponibilità di sostanze
USO OCCASIONALE
VULNERABILITA’ INDIVIDUALE +
CARATTERISTICHE DELLA SOSTANZA/E +
MECCANISMI NEUROBIOLOGICI
ADDICTION
FATTORI AMBIENTALI
Healthy Heart Diseased Heart
Decreased Heart Metabolism in Heart Disease Patient
ADDICTION IS A DISEASE OF THE BRAINas other diseases it affects the tissue function
Control Cocaine Abuser
Decreased Brain Metabolism in Drug Abuse Patient
Sources: From the laboratories of Drs. N. Volkow and H. Schelbert
High
Low
I PRINCIPALI FOCUS DI 30 ANNI DI RICERCA
NEUROBIOLOGICA SULL’ADDICTION: VERSO UNA
VISIONE D’INSIEME
● Teoria dell’ apprendimento
incentivo (Di Chiara, Nestler);
● Teoria della sensitivizzazione
(Robinson);
● Teoria allostatica o del
controadattamento (Koob);
● Teoria della disregolazione
corticale (Volkov);
● Teoria delle habits (Everitt)
Ippocampo
AmigdalaIpotalamo
Corteccia prefrontale
Corteccia orbitofrontale
Sistema limbico
L’ ADDICTION DALLA PROSPETTIVA
NEUROBIOLOGICA
L’addiction è una sindrome
comportamentale complessa,
epigenetica e cronico-recidivante,
nel cui divenire sono riconoscibili
fasi subentranti (uso
occasionale>uso compulsivo> fase
di stato), sostenute da un
progressivo neuroadattamento dei
principali sistemi cerebrali, sia
affettivi che cognitivi, la cui
mission biologica è favorire le
interazioni individuo-ambiente a
fini evolutivi.
Neuroscienze e tossicodipendenza
• Esistono varie teorie sistemiche e sub-sistemiche sulla neurobiologia delle tossicodipendenze
• Tali teorie poggiano su:1. Approcci di biologia molecolare
2. Modelli farmacologici
3. Fisiopatologia di circuiti neuronali ed aree cerebrali
4. Teorie della mente
• I principali paradigmi di studio:1. Modelli sperimentali animali
2. Modelli neuro-psicologici
3. Genetica
4. Studi su casi brain-damaged
5. Studi psicodinamici
6. Brain imaging
7. ecc. ecc.
La patogenesi della tossicodipendenzapiù livelli coinvolti
• livello “molecolare”
>> sistema DA mesolimbocorticale ed aree di innervazione:
modificazioni della morfologia neuronale, dell’attività dei
neurotrasmettitori, dell’esposizione dei recettori
• livello “funzionale”
>> le aree di innervazione DA (limbico, prefrontale, ipotalamo):
modificazioni neuroplastiche a carico dell’affettività, le risposte allo
stress, apprendimento e memoria, judgment decision making
• livello “sistemico” (olistico)
>> il neural self:
modificazioni della rappresentazione di sé, del proprio
costrutto intenzionale, dell’attribuzione di valori e significati
The dopaminergic
mesolimbic system
A10A9
CPu
Acc
A9-A10
CPu
Acc
Il livello molecolareil core delle ipotesi neurobiologiche sulla tossicodipendenza: il sistema DA VTA – NAC
substantia nigra
area ventrale
tegmentale
Converging Acute Actions of Drugs of Abuse on the Ventral
Tegmental Area and Nucleus Accumbens
From: Nestler EJ, Nat Neurosci, 2005, 8:1445-1449.
il livello molecolareopiates binding of opiate receptors in the nucleus accumbens
1. ↑ dopamine release 2. ↑ cAMP in post-synaptic cell
G proteins
•Attività fasica (70–100 ms post stimulus latency, 200 ms
duration) è correlata a stimoli insoliti, nuovi, che destano“ricerca e interesse” (affettivamente salienti). Induce larappresentazione di nuovi obiettivi e a predire una reward apartire da tali stimoli
•Attività tonica: rilascio lento e prolungato di DA,
correlato al mantenimento della rappresentazione delmantenimento di un obiettivo nella memoria di lavoro e asupportare l’attenzione durante l’esecuzione delcomportamento
Alboitiz et al., Behav & Brain Sci, 2007
Come la dopamina permette la valorizzazione di
esperienze significative (“rewarding”)
Ogni volta che facciamo un’esperienza significativa il rilascio “fasico” di dopamina
nell’accumbens, nell’amigdala e nella corteccia prefrontale permette una rapida
associazione di dati sensoriali, motori e di situazioni contestuali immediatamente
precedenti all’esperienza stessa. In tal modo è possibile creare una “teoria causale”
dell’esperienza, di come questa si potrà verificare nel futuro e di come possiamo
diventare abili a riprodurla
DopamineNeurotransmission
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
0 1 2 3 4 5 hrTime After Amphetamine
% o
f B
as
al R
ele
as
e
AMPHETAMINE
0
50
100
150
200
0 60 120 180Time (min)
% o
f B
as
al R
ele
as
e
EmptyBox Feeding
Di Chiara et al.
FOODVTA/SN
nucleus accumbens
frontalcortex
il livello molecolareil ruolo fisiologico degli eventi CREB- correlati
Effetti positivi
Effetti negativi
• Il CREB è una delle più note proteine di trascrizione genica presente nel Sistema Nervoso Centrale che si attiva in tutti i processi esperienza-dipendenti.
• Il CREB è considerato il principale marker biologico dell’ adattamento neuronale indotto dalle droghe.
• Il CREB è anche coinvolto nella plasticità indotta dagli anti-depressivi, nei processi di apprendimento e memoria, nella lateralizzazione emisferica, nella patogenesi di malattie neuro-psichiatriche come il morbo di Alzheimer, la schizofrenia, la depressione, i disturbi d’ansia
Nestler, 2005
il livello molecolare1. il sistema dei kappa oppioidi
Sostanze di abuso / stress
Attivazione del CREB
Aumento
della trascrizione
genica delle dinorfine
overdrive delle attività K
mediate
inibizione pre-sinaptica della
dopamina nel circuito
VTA-NAc
Synapse
Major coexpression of kappa-opioid receptors and the dopamine transporter in
nucleus accumbens axonal profiles.Svingos et al., 2001
• Il DAT e il KOR sono localizzati in specifiche aree della membrana
plasmatica dove si evidenzia una sovrapposizione della distribuzione dei rispettivi
markers.
• I KOR sono localizzati in aree startegiche dove svolgono una azione diretta
presinaptica sulla liberazione e/o sul reuptake di dopamina.
DAT
KOR
il livello molecolareil ruolo del sistema dei kappa oppioidi – dinorfina sul rilascio di dopamina
• ↓ DA nel n. accumbens indotta da cocaina e oppiati
• ↓ l’autosomministrazione di cocaina
• ↓ i fenomeni di sensitization indotti dalla cocaina
• ↓ la place preference indotta da cocaina
• Rinforzo negativo su stimoli rewarding
IL LINK DOPAMINA - GLUTAMMATO
• La stimolazione dei DA1 aumenta l’esposizione sulla superficie cellulare dei recettori GluR1, attraverso il sistema delle kinasi cAMP dipendenti (PKA)
• Questo fenomeno favorisce la stimolazione dei recettori AMPA, NMDA e l’induzione di fenomeni LTP
• Si viene così a stabilire una “saldatura” dei circuiti glutammatergici che si connettono con il Nucleus Accumbens conseguente alla variazione di DA indotta dalle droghe
Wolf, 2004
Co-localizzazione sinaptica dopamina/glutammato: ruolo
fondamentale della dopamina nell’ acquisizione di schemA
comportamentali esperienza - dipendenti.
C. Pittinger and RS Duman, 2008 CA Mc Clung and EJ Nestler, 2008
LTP ED APPRENDIMENTO ASSOCIATIVO ALLA BASE
DELLE MEMORIE ESPERIENZA-DIPENDENTI
Prima LTP
Dopo LTP
Long Term Potentiation (LTP) Apprendimento Associativo
I SISTEMI MULTIPLI DI ELABORAZIONE E
CONSERVAZIONE DELLE MEMORIE E LE STRUTTURE
CEREBRALI ASSOCIATEMEMORIA ESPLICITA: RICORDO COSCIENTE DI LUOGHI,
PERSONE, OGGETTI, FATTI ED EVENTI
MEMORIA IMPLICITA, INCONSCIA: PROCEDURE, ABILITÀ PERCETTIVE E MOTORIE, ASSUEFAZIONE, SENSIBILIZZAZIONE, CONDIZIONAMENTO
Modificata da ER Kandel, 2007
L’ESPOSIZIONE ALLE DROGHE INDUCE
Una alterata soglia della attivazione dopaminergica striatale:
cambiamenti persistenti- nei fattori emozionali e motivazionali,- nei parametri comportamentali,capaci di perdurare a grande distanza di tempodalla interruzione della droga
Una traccia psico-biologica = “memoria dell’addiction”
- memoria della perdita di controllo nei confronti della sostanza- memoria degli effetti della sostanza
(Heyne et al., 2000; Berke and Hyman, 2000)
il livello molecolare1^ conclusione
• Il sistema DA mesolimbocorticale, sollecitato dall’assunzione di droghe, avvia un profondo processo di modificazioni del fenotipo neuronale nelle aree di innervazione, in primis nel nucleus accumbens
• Tali modificazioni sono mediate dal CREB e da altre proteine c-AMP dipendenti (es: PKA):
1. Il CREB stimola la trascrizione genica con sintesi ex-novo di modulatori sinaptici (es la dinorfina), che determina la disregolazione del sistema mu/kappa degli oppioidi con conseguente attivazione delle attività kappa mediate (disforia, anedonia, riduzione della sensazione degli effetti high delle sostanze, ipertono dell’asse HPA
2. Le PKA provoca l’esposizione recettoriale (glutammato) sulla superficie cellulare stimolando così i processi LTP ed la saldatura delle connessioni sinaptiche nelle varie aree raggiunte dalla DA e coinvolte nel processo della dipendenza
Cronogramma neurobiologico della dipendenza
C-fos; Arc; Homer 1°; narp: zif/268
Social use
- FosBRegulated relapse
BDNF/CBPE Compulsive relapse
il livello funzionale
affettività
Panksepp, 2003
I sistemi affettivi costituiscono uno dei principali processi chiave
dell’adattamento evolutivo: la regolazione del comportamento
“l’affettività, come il pensare, il comportarsi e il divenire “addicted” non è
un processo che può essere compreso solo a partire dalle molecole
cerebrali”
Social bonding Contact comfortBrain opioid receptors
• Euforia
“L’affetto di base dell’euforia (riflesso di suzione, contatti corporei intimi) permette lo sviluppo degli aspetti affettivi dell’eccitazione sessuale, del desiderio, della tenerezza, della preoccupazione amorevole”
• Disforia
“l’affetto di base della disforia (risposta primitiva al pianto), evolve nella rabbia e nell’aggressività”
il livello funzionaleaffettività – euforia e disforia
Kernberg, 2005 (modificato)
Conjecture
Addictions do not exist without
changes in affective feelings
(various experiences of goodness
and badness)
Panksepp, 2003
il livello funzionaleaffettività e addiction
The neurochemical focal point for the antireward neurotransmitter system are:
CRF Dynorphine Norepinephrine NPY
L’asse HPA è attivato in corso di sindromi
astinenziali indotte da tutte le sostanze
d’abuso
La disregolazione dell’asse HPA e un
abnorme risposta allo stress persistono
per settimane e mesi dall’ultima
assunzione
L’asse HPA è attivato in condizioni di
eventi stressanti di natura psicologica, o
dai “drug related cues”
La disregolazione dell’asse HPA è
associata al craving ed alle ricadute
nell’uso di sostanze
il livello funzionaleaffettività e risposte allo stress
il livello molecolare1^ conclusione
• Il sistema DA mesolimbocorticale, sollecitato dall’assunzione di droghe, avvia un profondo processo di modificazioni del fenotipo neuronale nelle aree di innervazione, in primis nel nucleus accumbens
• Tali modificazioni sono mediate dal CREB e da altre proteine c-AMP dipendenti (es: PKA):
1. Il CREB stimola la trascrizione genica con sintesi ex-novo di modulatori sinaptici (es la dinorfina), che determina la disregolazione del sistema mu/kappa degli oppioidi con conseguente attivazione delle attività kappa mediate (disforia, anedonia, riduzione della sensazione degli effetti high delle sostanze, ipertono dell’asse HPA
2. Le PKA provoca l’esposizione recettoriale (glutammato) sulla superficie cellulare stimolando così i processi LTP ed la saldatura delle connessioni sinaptiche nelle varie aree raggiunte dalla DA e coinvolte nel processo della dipendenza
il livello funzionalela corteccia prefrontale
• Riceve input da tutte le regioni somato-sensitive
• Riceve input dai settori bio-regolatori (dopamina, noradrenalina, serotonina)
• Classifica e costruisce categorie di significati sulla base di criteri di “rilevanza” personale
• Ultima elaborazione cognitiva
• Effettua processi decisionali
CA
PUTStriatum
VTA/SN
CG
VM/DL
OFC
nucleusaccumbens
il livello funzionalela corteccia prefrontale nelle tossicodipendenze
• Circuito orbito-frontale:
inibizione - disinibizione
• Circuito dorso-laterale:
previsioni/decisioni rispetto ad eventi
esterni
• Circuito ventro-mediale:
previsioni/decisioni rispetto
a stati interni
Dopamine D2 Receptors are Lower in Addiction
Cocaine
Alcohol
DA
DA
DA
DA DADA
DA
Reward Circuits
DADA DA
DA
DA
Reward Circuits
DA
DA
DA
DA DA
DA
Drug Abuser
Non-Drug Abuser
Heroin
Meth
control addicted
Adapted from Volkow et al., Neurobiology of Learning andMemory 78:610-624, 2002.
Becomes SubordinateStress remains
IndividuallyHoused
GroupHoused
Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.
**
S.003 .01 .03 .1
0
10
20
30
40
50
Cocaine (mg/kg/injection)
Dominant
Subordinate
Becomes DominantNo longer stressed
Isolation Can Change Neurobiology
Effects of a Social Stressor on Brain DA D2 Receptors and Propensity to Administer Drugs
Brain Glucose Metabolismin Cocaine Abusers (n=20) and Controls (n=23)
40
45
50
55
60
Controls Abusers
mic
rom
ol/
100
g/m
in
40
45
50
55
60
Controls Abusers
mic
rom
ol/
100g/m
in
CG
OFC
CG
P < 0.005
P < 0.01
Volkow et al., AJP 156:19-26, 1999.
2n
d D
2R
Ve
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Effects of Tx with an Adenovirus Carrying a DA D2 Receptor Gene into NAc in DA D2 Receptors
0
10
20
30
40
50
60
Per
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D2
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4 6 8 10 24
p < 0.0005
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-100
-80
-60
-40
-20
0
Time (days)
4 6 8 10 24
p < 0.001
p < 0.001
p < 0.001
p < 0.01p < 0.01
0
Overexpression of DA D2 receptors reduces alcoholself-administration
Thanos, PK et al., J Neurochem, 78, pp. 1094-1103, 2001.
Preoccupation/anticipation “craving” stage
• Prevede il coinvolgimento BLA(conditioned reinforment) e ilprocessamento di informazionicontestuali da parte dell’ippocampo. Lefunzioni esecutive dipendono dallacoteccia prefrontale ed includono lerappresentazioni di contingenza, dioutcome e dei valori associati all’uso disostanze.
• Il neurotrasmettitore maggiormentecoinvolto è il glutammato. Fibreglutammatergiche proiettano dalleregioni frontali e dalla BLA verso lostriato.
Nell’addiction, le regioni della corteccia prefrontale preposte alla valutazione e al controllo del comportamento vengono funzionalmente “escluse” (ipofrontalità funzionale)
Pur essendo in grado di distinguere sia in grado di capire ciò che andrebbe fatto, il paziente dipendente non è capace di utilizzare tali conoscenze per orientare il proprio comportamento.
Per tali motivi, sul piano delle funzioni cognitive, l’addiction si riconosce per un’incapacità di valutare la portata delle proprie decisioni e può essere definita come una “incapacità di prendere decisioni corrette sulla propria persona”
Bechara, 2004
Goldberg, 2003
il livello funzionalel’ipotesi neurobiologica dell’impairment frontale
Addiction: tra learning e relapse
“Learning”
VTA (DA)-NAC:Sostiene
(reward/motivazione)
l’apprendimento dei
comportamenti d’abuso
“Relapse”
PFC laterale:Implementa le valutazioni
cognitive
ACC:Monitora il successo delle
valutazioni cognitive
craving
drug use
L’ipotesi : nell’addiction vi è anche uno
sbilanciamento dei sistemi cognitivi
Il sistema Bottom - up è un sistema a rapida
azione che innesca gli “appetitive behaviors(viene rinforzato tramite un apprendimento associativo
abnorme, e il sistema dello stress)
Il sistema Top – down è un sistema più
riflessivo che “pesa” il reward, l’evitamento
del rischio, il punishment, e le conseguenze a
lungo termine delle scelte
Sistema cognitivo e comportamento
Sistema
impulsivo
Sistema
riflessivo
L’addiction è anche un problema di judgment decision making?
Influenze bottom –up
attraverso il sistema
dell’amigdala e insula
Elaborazione di stati
affettivi tramite VMPC
L’alterazione della VMPC
• modif affettività
• rid. Capacità decisionali
• alterato funz. sociale
Nature Neuroscience
Decison-making, impulse control and loss of willpower to resist drug: a
neurocognitive perspective.
Bechara et al 2001
Nei soggetti con dipendenza da alcol e stimolanti si osserva un
impairment del decision makingnon uniforme
63 % dei DUS aveva performance
nel range di VM27 % dei controlli aveva performance nel range di VM
Neuropsychologia
Decison-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal
Cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers.
Bechara et al 2001
Psychopharmacology
Cerebellar gray matter volume correlates with duration of
cocaine use in cocaine-dependent subjects.
Minyoung et at 2007
Riduzione media della densità
materia grigia in
41 pz cocainomani vs 40 Ctr
• Corteccia premotoria
16.6%
• COF di destra
15.1 %
• Cort. Temporale bilat
15.9 %
• Talamo
12.6 %
• Cervelletto bilaterale
13.4 %
Riduzione bilaterale
della densità della
• PFC (BA 8,9,10,11,47)
• Insula (BA 13)
• C. temporale (BA 21,38)
Corteccia
prefrontale
Insula
Psychopharmacology
Prefrontal and temporal gray matter density decreases in opiate dependence.
Lyoo et 2006
Verbal learning test (RAVLT)
Punteggio A.S.I
Exp and Clinical Psychopharmacology
Methadone maintenance improves cognitive performance
after two months of treatment.
Gruber et at 2006
• DSST
•Trail-making
misurazione della
velocità
psicomotoria/cognitiva
• Two-back task
memoria di lavoro e
a breve termine
• Recognition memory
• Free recall
Memoria a lungo termine
Drug and Alcohol Dependence
A dose-effect study of repeated administration of buprenorphine/naloxone
On performance in opioid-dependent volunteers.
Mintzer et al 2004
• Deficit di attenzione dose nei
dipendente in MMT;
• Deficit W-M in entrambi;
• Verbal memory peggiore nei
MMT vs BPN/NLX
BMC Clinical Pharmacology
Methadone vs buprenorphine/naloxone during early opioid substitution treatment: a
naturalistic comparison of cognitive performance relative to healthy controls
Rapeli et al 2007
Drug and alcohol Dependence
Impaired decision-making in opiate-dependent subjects:
Effect of pharmacological therapies.
Pirastu et al 2006
• Le differenze delle performance nel IGT tra MMT vs CTR e BPN
sono risultate significative;
• Tra coloro che hanno avuto performance negative il 40% MMT;
22% BPN e 29% CTR;
• Differente IQ tra MMT-BPN vs CTR ma non significativa tra
coloro in trattamento.
il livello funzionalepossibili spiegazioni
• Ipofrontalità (funzionale, post-damage)
• Ipersensibilità alla reward
“Miopia del futuro”
Bechara, Damasio, 2000 -2004
Le droghe ridisegnano a loro piacimento le mappe neurali del
cervello, distorcendo motivazioni ed affettività (sistema
limbico) ed influenzando negativamente le capacità
decisionali (aree sub-neo-corticali):
● Gli aspetti comportamentali dell’addiction sono caratterizzati dalla compulsività nella ricerca e nel consumo della sostanza e dalla tendenza a ricadere, anche dopo anni dall’ ultima assunzione (addicted memory);
● I fattori causali visti si combinano variamente fra loro nel modificare complesse funzioni cerebrali, inducendo progressivamente fenomeni disfunzionali di neuroadattamento che rappresentano il substrato neurobiologico della psicopatologia dell’addiction;
CONCLUSIONI
Nell’addiction, le regioni della corteccia prefrontale preposte alla valutazione e al controllo del comportamento vengono funzionalmente “escluse” (ipofrontalità funzionale)
Pur essendo in grado di distinguere sia in grado di capire ciò che andrebbe fatto, il paziente dipendente non è capace di utilizzare tali conoscenze per orientare il proprio comportamento.
Per tali motivi, sul piano delle funzioni cognitive, l’addiction si riconosce per un’incapacità di valutare la portata delle proprie decisioni e può essere definita come una “incapacità di prendere decisioni corrette sulla propria persona”
Bechara, 2004
Goldberg, 2003
il livello funzionalel’ipotesi neurobiologica dell’impairment frontale
CircuitiMesolimbicocorticali>CPF> Corteccia Motoria>DS
Dopamina Glutammato
Acquisizione Dopamino-Dipendente di Drug-Seeking
Esecuzione Glutammato-Dipendente di Drug-Seeking
Modificata da Koob 2010
● Sintomatologia negativa (depressione/disforia, ansia), legataall’ipofunzione dopaminergica del brain reward system ed all’impairmentdel sistema di modulazione della risposta allo stress;
● Sensibilizzazione nei confronti di cue-drug, drug-prime e stressors;
● Ridotto controllo delle funzioni cerebrali esecutive sul comportamentodrug-seeking;
● Impairment cognitivo: difficoltà nei compiti attentivi, nelle funzioni diproblem solving e decision making (Bechara, 2005; Nestler 2005);
● Riduzione del valore motivazionale degli stimoli gratificanti naturali econseguente relativa incapacità di iniziare e portare a compimentocomportamenti adattivi normalmente incentivati dagli stessi;
● Mantenimento nel tempo, anche dopo molti anni dall’ ultima assunzionedi droga, della tendenza al craving ed alla ricaduta; (Kalivas and Volkow,2005).
ENDPOINT DELL’ADDICTION
Cos’è un oppiaceo?
Ries et al. 2009
• L’oppio è il succo essiccato del papavero Papver somniferum
• Gli oppiacei sono sostanze che hanno sull’organismo lo stesso effetto dell’oppio
• Alcuni oppiacei derivano dall’oppio, mentre altri sono prodotti di sintesi
Analgesia
(alterazione della percezione del dolore)
Sonnolenza (i problemi complessi cognitivi e la memoria episodica sono inibite, ma la coscienza di fondo e la coordinazione non sono alterate a basse dosi)
Cambiamenti dell’umore
Young, Opiates cognition, In: Cognition + Addiction, 2007
Effetti degli oppiacei
Principi di base per il trattamento medico
Fiellin et al., 2006; Davies et al, 2009; Gowing et al, 2001; World Health Organization, 2009
OMS, Organizzazione mondiale della sanità; UNODC, Ufficio delle Nazioni Unite contro la droga e il crimine; UNAIDS, Programma delle Nazioni Unite contro HIV/AIDS; AUSAIDS, Programma australiano contro l’AIDS; HIV, virus da immunodeficienza umana; AIDS, sindrome da immunodeficienza acquisita
• La dipendenza da oppiacei è un disturbo medico cronico recidivante di confermata natura neurobiologica
• La definizione della dipendenza da oppiacei come disturbo medico cronico è approvata dall’OMS
– La buprenorfina e il metadone sono presenti negli elenchi dei farmaci essenziali
– L’uso di terapie mediche è indispensabile
– Benefici medici, economici e sociali
– Il trattamento funziona ed è basato su dati dimostrati
– I controlli al trattamento NON devono limitare la disponibilità
– L’accesso ai farmaci essenziali rientra nel diritto umano alla salute (legge internazionale)
– Iniziative congiunte da parte di OMS, UNODC, UNAIDS, AUSAID
1. La tossicodipendenza è un disturbo complesso ma trattabile che agisce sulla funzione cerebrale e sul comportamento
2. Non esiste un trattamento adatto per tutti i pazienti
3. La terapia deve essere immediatamente disponibile
4. Un trattamento efficace deve rispondere a diverse esigenze del soggetto, non esclusivamente all’abuso di droga
5. Mantenere il paziente sotto trattamento per un periodo adeguato è un fattore fondamentale
6. La terapia comportamentale o il counselling sono fattori fondamentali del processo di trattamento
7. È dimostrato che la terapia farmacologica (e.g., metadone, buprenorfina o buprenorfina-naloxone), soprattutto in combinazione con quella psicosociale, aiuta i consumatori di oppiacei a trovare un equilibrio di vita e a ridurre l’uso di droga
National Institute of Drug Abuse, 2009
Criteri fondamentali del trattamento della tossicodipendenza (parte 1 di 2)
8. Il piano terapeutico del paziente deve essere riconsiderato e modificato continuamente in modo da adeguarsi alle trasformazioni dei bisogni del soggetto
9. I pazienti con disturbi mentali concomitanti devono essere sottoposti contemporaneamente al trattamento di tali disturbi soggiacenti
10. La disintossicazione dall’eroina deve essere seguita da una terapia di mantenimento o di stabilizzazione che agisca sull’uso di droga a lungo termine
11. Durante il trattamento è necessario monitorare l’eventuale persistenza nell’uso di droga da parte del paziente
12. I programmi di trattamento devono contemplare anche la terapia contro le infezioni concomitanti come HIV ed epatite C
National Institute of Drug Abuse, 2009
Criteri fondamentali del trattamento della tossicodipendenza(parte 2 di 2)
Ricerca
Outcome: “Tutti i cambiamenti osservati nel paziente (sintomi, comportamenti,
funzionalità) che possono essere ragionevolmente ricondotti al trattamento” 1
Cessazione uso
della sostanza …..
•Craving
•Autonomia
•Lavoro
•Criminalità
Clinica
…..
….
….
•Riduzione gravità dei sintomi
•De-stigmatizzazione
•Qualità di vita
…..
…..
…..
…..
…...
•Inclusione sociale
•Indipendenza economica
•Carico assistenziale
Pazienti
Decisori politici
Cittadinanza
Quali obiettivi per quali esiti?
1) Mc Lellan et al, J Subst Abuse Treat, 2007
STAGE:
SOCIAL USE
STAGE:
REGULATED RELAPSE
STAGE:
COMPULSIVE RELAPSE
Caratterizzata da fenomeni dineuroplasticità transitori, indottidalle droghe: reversibili, se l’usodelle stesse cessa.
Caratterizzata da modificazionineuro-plastiche molecolari ecellulari transitorie di maggioredurata giorni - mesi
Caratterizzata da modificazionineuroplastiche stabili chesostengono craving , drug-seekinge drug/intake.
Fattori ambientali/sociali
Endofenotipo psichico
Fattori genetici
Neuroplasticitàindotta dalle droghe
Fattori individuali ed ambientali di vulnerabilità combinati con gli effetti
neuroplastici di droghe e/o alcol determinano la transizione all’ addiction
ADDICTION
LE FASI DELL’ ADDICTION
Gowing et al., 2001; Mattick et al., 2009; World Health Organization, 2009
Interruzione sotto monitoraggio medico
Durante questa fase il paziente deve mantenere un livello di dosaggio dell’agonista costante, in modo da creare una condizione di equilibrio
Determinare il giusto livello di dosaggio dell’agonista per il mantenimento a lungo termine del paziente
Durante questa fase la dose dell’agonista viene scalata molto lentamente, fino ad eliminazione completa; è una fase che di solito prevede anche un forte supporto a livello psicosociale
Fase basata sul monitoraggio medico che prevede il passaggio del paziente dall’eroina o altri oppiacei di strada a un agonista degli oppiacei
Stabilizzazione
Mantenimento
Induzione
Fasi del trattamento
Criteri per una terapia di mantenimentocon risultati efficaci per il paziente
• Trattamento a lunga durata
• Dosaggio adeguato del farmaco
• Supporto psicosociale per il paziente
• Controllo, monitoraggio e supporto costante
• Qualità del rapporto terapeutico
• Controllo delle comorbidita’
Maremmani et al., 2010; Mattick et al., 2010; World Health Organization, 2009
Proprietà delle terapie farmacologichedi mantenimento
• Le proprietà dei farmaci adottabili come terapia di mantenimento sono [position paper 2004 di OMS/UNODC/UNAIDS]:
– Proprietà degli oppiacei per evitare i sintomi da astinenza e ridurre il desiderio compulsivo
– Affinità per i recettori cerebrali degli oppiacei per diminuire o bloccare gli effetti dell’eroina o di altri oppiacei
– Durata di azione maggiore degli oppiacei da abuso per ritardare l’insorgenza dei sintomi da astinenza e ridurre la frequenza della somministrazione
– Somministrazione orale per ridurre il rischio di infezioni associato all’iniezione
Organizzazione mondiale della sanità; Ufficio delle Nazioni Unite contro la droga e il crimine; Programma delle Nazioni Unite
contro HIV/AIDS 2004
AntagonistiAgonisti parziali
[L – R]0[L – R]*/0[L – R]*RIA
Azione
Effetto μ Ristabilisce il segnale della sostanza abusata
Metadone Buprenorfina Naltrexone
Blocca gli effetti della sostanza abusata
antagonismo k, agonismo ORL1
Altri recettori antagonismo aspecifico- -
Agonista
full
Agonista
parziale
Antagonista
Agonisti full
Razionale ri-equilibrio multirecettorialità decondizionamento
Cognitivo Rischio effetti
psicoticomimetici
effetti negativi sulle performances
non ha effetti negativi sulle performances
Farmacologia del metadone• Agonista sintetico del recettore Mu con affinità
simile a quella dell’eroina
• Buon assorbimento orale (biodisponibilità del 40–100%)
• Azione prolungata: effetti per 20–40 ore (t½=13–35 ore) – Insorgenza degli effetti: 0,5–2 ore
– Picco: ~2–4 ore dopo il dosaggio
• Generalmente le concentrazioni plasmatiche di metadone aumentano durante le 3–4 ore successive all’assunzione orale, per diminuire poi gradualmente
• Tempo per ottenere la stabilizzazione: 3–10 giorniDyer et al., 1999; Henry-Edwards et al., 2003; Mitchell et al., 2006
Sicurezza del metadone
• La maggior parte dei pazienti non incorre in effetti collaterali significativi
– Nessun danno ai principali organi o apparati
– Grazie allo sviluppo della tolleranza, le capacità cognitive e l’attenzione non risultano indebolite
– La tolleranza non si sviluppera’ a pieno per alcuni sintomi (e.s. stipsi, disfunzioni sessuali, miosi e aumento occasionale della sudorazione), ma col tempo i sintomi possono attenuarsi
• Il rischio principale è quello di overdose, in particolare nella assenza di toleranza da oppiacei e in concomitanza con altri sedativi
Dyer and White, 1997; Henry-Edwards et al., 2003
Henry-Edwards et al, 2003
• Nei soggetti con dipendenza da eroina– 20–50 mg prevengono la sindrome da astinenza
– >60 mg e’ di solito mediamente sufficiente per bloccare gli effetti dell’uso collaterale di eroina da strada
• Nei soggetti che non presentano tolleranza/naïve agli oppiacei– 1 dose di 20 mg può essere letale per un bambino
– Dosi ripetute di 30–40 mg possono essere letali per un adulto
– 1 dose da 70 mg può essere letale per un adulto
Metadone: considerazioni sul dosaggio
Interazioni farmacocinetiche del metadone
con altri farmaci
Henry-Edwards et al, 2003; McCance-Katz et al., 2010CYP, citocromo; EDDP, 2-etilidene-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina
• Metabolizzato dal CYP 3A4, 2B6, 2D6 in EDDP (inattivo)
• I farmaci che inibiscono questi enzimi aumentano i livelli plasmatici del metadone
• Altre sostanze che inducono questi enzimi riducono i livelli plasmatici di metadone e possono provocare sintomi da astinenza
94
AFFINITÀ RECETTORIALE DEI
DIVERSI FARMACI NEL SNC
IL NLX ha una affinità recettoriale di
circa 10 volte inferiore a quella di
BPN; mentre è 10 volte maggiore
rispetto a quella della MRF o MTD.
Poisnel et al 2006; Bot et al 1998
Costante
di affinità Striato Ippo. Talamo Amig. Acc CF
MRF/MTD (nM) 19.3 17.7 14.9 25.7 23.2 22.4
BPN (nM) 0.11 0.25 0.14 0.16 0.20 0.27
NLX (nM) 1.9 1.5 1.3 1.7 1.4 1.6
Farmacologia della buprenorfina• Agonista parziale del recettore Mu degli oppiacei, antagonista del recettore
Kappa
• Elevata affinità per il recettore Mu ed elevato grado di occupazione del recettore:
– Fino al 95% a 16 mg (Greenwald et al, 2003)
• Legame del metadone <30%
– Blocca o attenua gli effetti dell’uso di altri oppiacei
– Può provocare astinenza precipitata
• Attività intrinseca inferiore a quella degli agonisti totali:
– Profilo di sicurezza favorevole (“effetto tetto” sulla depressione respiratoria)
– Minore dipendenza fisica e sviluppo limitato della tolleranza
• Azione a lunga durata (dissociazione lenta)
– Maggiore durata dell’azione
– Astinenza più leggeraLintzeris et al., 2001; Rang et al., 2007; Walsh, 2003
Depressione respiratoria:agonisti, agonisti parziali e antagonisti
Decesso da overdose:uno dei problemi principali con eroina e metadone
100%
0%Dose
AntagonistaNaloxone, naltrexone
Buprenorfina
Metadone, LAAM, Eroina
EFFETTO MASSIMO Agonista totale
Depressione respiratoria letale
Agonista parziale
% R
ite
nzi
on
e a
4 s
etti
man
e
0
20
40
60
80
100
1 3 4 7 8
Kakko et al 2003 Fudala et al 2003 Ortner et al 2004
Amadi et al 2004 Fischer et al 1999 Gerra et al 2004
Petitjean et al 2001 Pani et al 2002 Krook et al 2002
Tempo (giorni) per raggiungere almeno 8 mg di buprenorfina
Untrattamento e dosi elevate riducono il craving’induzione rapida della buprenorfina migliora la ritenzione iniziale
in
Solo farmaci?
“Learning” “Relapse”
Le spiegazioni neurobiologiche sono il “substrato” dell’addiction non l’addiction stessa
Le trasformazioni del significato esistenziale, simbolico, esperienziale, rese possibili a partiredalle plasticità biologiche, diventano autonome e necessitano di interventi terapeutici specifici
Il recupero del controllo corticale sulle decisioni e sulle azioni rappresenta un interventoterapeutico complesso, non solo farmacologico
Brody et al.
Patients treated with interpersonal psychotherapy showed:
- decreased depression scores
- normalized (decreased) prefrontal cortex and left anterior cingulategyrus metabolism
- normalized (increased) left temporallobe metabolism.
Regional Brain Metabolic Changes in Depressed Patients Treated with Interpersonal Therapy
102
Farmaci(Bottom-up)
PsicoTerapiaTop-Down
I trattamenti psico-sociali ossia cambiamenti nell’ ambiente che coinvolgono la mente cosciente, operano sui circuiti subcorticali (modalità top-down);
I trattamenti farmacologici operano “dal basso verso l’ alto”, “dall’ alto verso il basso” , sui circuiti frontali (modalità bottom-up);
Entrambi i trattamenti agiscono sul ciclo di espressione geni-ambiente modificato patologicamentenell’ Addiction;
PsicoTerapia Insight mirata
(Accesso Conscio)
CPF-L; CIP-LMemoryWorking
CPF-VM; CA;CPF-OF
CircuitisubCorticali
Estinzione del Condizionamento
Terapia Cognitivo-Comportamentale
Conclusioni: implicazioni cliniche e di trattamento
Ne deriva che l’approccio clinico alle dipendenze non possa evitare di:
1. Intendere come i trattamenti farmacologici siano quanto più possibile in
grado di regolare le alterazioni biologiche di fondo che stanno alla base del
processo di addiction e di potere sgonfiare la “rilevanza emotiva” generata
dall’esperienza tossicomanica
2. Accettare che l’obiettivo di tali trattamenti debba essere il raggiungimento
di un equilibrio di un benessere psicofisico in senso ampio , volto alla
regolazione dell’affettività, all’acquisizione di un controllo sui
comportamenti, alla capacità di operare valide strategie di coping a seguito
di eventi stressanti
3. Attribuir loro un valore necessario ma non sufficiente: tali trattamenti, per
quanto capaci di regolare “the pillars of addiction”, devono essere integrati
con altre forme di trattamento
4. Convenire su di un modello di lettura psicopatologico della dipendenza
quanto mai ampio e flessibile