Dilemme de la gestion des hémorragies sous AOD

Pr Belyamani

2ème congrès de la SMMU

Hôtel Sofitel jardin des roses

20 octobre 2018

*CrCl 30–49 ml/min: 10 mg OD; #first dose 72–96 hours after sheath removal; ‡clopidogrel (75 mg daily)(alternative use of prasugrel or ticagrelor allowed, but capped at 15%); §ASA (75–100 mg daily) plus clopidogrel (75 mg daily)(alternative use of prasugrel or ticagrelor allowed, but capped at 15%); ¶first dose 12–72 hours after sheath removal

1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 [accessed 10 Oct 2016];2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

Rivaroxaban est le premier NOAC à avoir des données depuis un essaicontrolé randomisé dédié à la FA-PCI

Design: Etude de sécurité de phase IIIb, randomisée controlée en ouvert

Rivaroxaban 15 mg OD*# plus single antiplatelet‡

End of treatment

(12 months)

Rivaroxaban 2.5 mg BID#

plus DAPT§

VKA (INR 2.0–3.0)¶

plus DAPT§

Rivaroxaban 15 mg OD*

plus low-dose ASA

VKA plus low-dose ASA

N=2,124

1:1:1

Population: patients with paroxysmal, persistent or permanent NVAF undergoing PCI(with stent placement)

R

◄ Slide Index

1 mo: 15%

6 mos: 35%

12 mos: 50%

1 mo: 16%

6 mos: 35%

12 mos: 49%

Decision for DAPT

duration: 1, 6 or 12 months

DAPT duration

(1 or 6 months)

12 mos:

100%

Les 2 stratégies Rivaroxaban ont étéassociées à une améliorationsignificative de la tolérance vs AVK

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

TIM

I maj

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TIM

I min

or

or

ble

ed

ing

req

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dic

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tte

nti

on

(%)

Time (days)

Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001

Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001

30

25

20

15

10

5

0

0 30 60 90 180 270 360

26.7%

18.0%16.8%

Group 2 (Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT)

Group 1 (Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet)

Group 3 (VKA plus DAPT)

ARR8.7%

ARR9.9%

NNT=12

NNT=11

◄ Slide Index

Efficacité Comparable entre les trois stratégies de traitement*

*Trial not powered to definitively demonstrate either superiority or non-inferiority for efficacy endpoints

Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594

CV

de

ath

, MI o

r st

roke

(%

)

Time (days)

8

6

4

2

0

0 30 60 90 180 270 360

Group 2 (Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT)

Group 1 (Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet)

Group 3 (VKA plus DAPT)

6.0%5.6%

6.5%

Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=1.08; (95% CI 0.69–1.68); p=0.75

Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.93 (95% CI 0.59–1.48); p=0.76

◄ Slide Index

Anticoagulants Oraux Directs : AMM au Maroc

Rivaroxaban en 2012

Dabigatran en 2017

30% des anticoagulants oraux prescrits en France (ANSM)

3 molécules disponibles en France :

DCI Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Spécialité Pradaxa® Xarelto® Eliquis®

Dosages 75mg / 110mg / 150mg 10mg /15mg / 20mg 2.5mg / 5mg

Activité Anti IIa Anti Xa Anti Xa

5

AT

ORAL DIRECT

PARENTERAL INDIRECT

IIa

FT / VIIa

X IX

VIIIaIXa

Va

Xa

II

AT

Fondaparinux

HBPM

HNF

AT

AT, antithrombin; adapted from Weitz et al., J Thromb Haemost 2005

Anti facteur Xa indirect via antithrombine (AT) :

1 2)Dabigatran

Anti facteur Xa direct :

1) Rivaroxaban

2) Apixaban3) Edoxaban

Anti facteur IIa direct :

Xarelto®

Eliquis®

Lixiana®

Pradaxa®

Fibrinogène Fibrine

Mode d’action des anticoagulants oraux directs

6

Caractéristiques pharmacocinétiques

Delavenne X et al, Rev Med Suisse 2014

8

hémorragies graves sous anticoagulants

HAS 2008

FACTEUR TEMPS PRIMORDIALE

9

5 études prospectives randomisées66389 patients en FA

MOINS DE RISQUE HEMORRAGIQUE MAIS PLUS DE RISQUE AVC ISCHEMIQUE CHEZ LES FEMMES

Direct oral anticoagulant- or warfarin-related major bleeding: characteristics, reversal strategies and outcomes from a multi-center observational study

2002 patients > 66ans2010-2015Prospective multicentrique

11Yan xu and coll 2018

Kaplan-Meier curve of 30-day mortality following major bleeding event by day of presentation.

12

MORTALITE HOSPITALIERE PLUS BASSE SOUS AOD

Direct oral anticoagulant- or warfarin-related major bleeding: characteristics, reversal strategies and outcomes from a multi-center observational study

Yan xu and coll 2018

Charidimou A and coll

8 études 1552 patients

HEMATOMES PLUS FREQUENTS SI µSAIGNEMENTS CEREBRAUX

MICROSAIGNEMENTS CEREBRAUX > 5

MICRO-SAIGNEMENTS CEREBRAUX = HAUT RISQUE D’HEMATOME INTRACRANIEN

13

Wilson D Neurology 2016

11 patients

52 Patients

14

Hématomes moins volumineux et Meilleur pronostic clinique avec les AOD

Tsivgoulis G and coll

Étude prospective multicentrique (13)160 patients

RANKIN ≤ 2 à 50%

15

12 études 393 patients sous AOD3482 sous AVK

AUCUNE DIFFERENCE EN TERME DE TAILLE OU EXPANSION HEMATOME

16

AUCUNE DIFFERENCE EN TERME DE MORTALITE OU DE PRONOSTIC FONCTIONNEL

17

Etude retrospective 2010-20168496 patients avec hémorragie gastro-intestinale

Corriger l’hémostase

Anesthesiology 2015

Réduction des effets : CCP ou CCPaRéduction des concentrations

ANTIDOTE

“When life-threatening bleeding occurs with any anticoagulant, a multimodal approach should be considered with hemodynamic and hemostatic resuscitation.”

19

Étude prospective randomisée multicentrique(15)Janvier 2015-décembre 2016

117 patientsHémorragie intra-cranienne 45%Hémorragie gastro-intestinale 39%Mortalité hospitalière 12%

à 6 mois 4%

GRANDE HETEROGENEITE

✏ déterminer: âge,poids, nom du médicament, dose, nombre de prises par jour,

heure de la dernière prise, indication

✏ Interrompre le traitement

✏ Evaluer la clairance de la créatinine

✏ Si disponible :

• Temps de thrombine modifié pour Dabigatran

• Activité anti-Xa spécifique pour le Rivaroxaban

En pratique

22

saignement sous AOD: Mesures générales

• Remplissage vasculaire ou transfusion si nécessaire ( CGR, plaquettes…)

• PFC à visée d’ expansion volémique et non pas de réversion

• Acide tranexamique en adjuvant

• Desmopressine dans certains cas particulier (coagulopathie ou thrombopathie)

• contrer HTIC si hématome intracrânien

• Chirurgie, embolisation par radiologie interventionnelle

• Endoscopie

Management of bleeding related to OAC. Up to date 2018 23

Action

immediate

Cible

specifique

aux AOD

Pas d’effets

procoagulant

Utilisation

facile

Effet durable

Prédictible

ANTIDOTE IDEAL ?

24

Caractéristiques Voie d’administration Délai/durée de réponse Patients évalués

IdarucizumabAnticorps humaniséfragment (Fab)Haute affinité(x350) et spécificité pour le dabigatran

(REVERSE)

Courte perfusion IV ou bolus de 5 g

Effet immédiatMaintenu jusqu’à 24 h

• Volontaires sains• Patients avec

hémorragiesévère ouchirurgied’urgence

AMM au Maroc depuis 2017

25Up to date 2018

SURE ET EFFICACEQuelques effets secondaires…Quelques réserves…

26

Caractéristiques Voie d’administration Délai/durée de réponse Patients évalués

Andexanet alfaAntidote des anti-Xa

ANNEXA -4 TRIAL

Bolus IV ou perfusion directe

Effet dans les 5 minPic : maintenu 2 h après bolus ou 1-2 h après perfusion de 2 h

Volontaires sains âgésPatients avec hémorragiesévère

27Up to date 2018

MISE SUR LE MARCHE : MAI 2018

Connolly SJ and coll 2016

Étude prospective randomisée multicentrique

(ANNEXA-4 TRIAL )67 patients ayant saigné 18h > prise antiXaAndexanet 800mg puis 960 mg si prise < 7h ou non préciséAndexanet 400mg puis 460mg si prise >7h

↘ 89% ↘ 93%

28

Hémostase clinique bonne à excellente chez 78% des patients >12h

• PCC et aPCC efficaces dans modèles animales et chez volontaires sains

• Contribuent à l’hémostase dans le hémorragies sévères et pour chirurgie urgente

• Bénéfices et risques incertains

Complexes prothrombiniques(PCC et aPCC)

Gerner ST and coll. Annals of neurology 2018

190 patients Étude rétrospective 19 départements Allemagne2011-2015

CONTRÔLE PRESSION ARTERIELLE ↘ LA TAILLE HEMATOME

30

Étude rétrospective observationnelle mai 2013 à juin 2015 Effectif :33 patients 35UI/kg de PCC

83% d’ efficacité

32

Étude monocentrique7 patients IRC terminaleDialyse : 200ml/min

400ml/min

pendant 4h

Dabigatran éliminé à 50-60%

APIXABAN : 6 hEDOXABAN : 2h

RIVAROXABAN efficace à 2h ,5h et 8h

12 volontaires 40mg rivaroxaban

33

12 volontaires sains

DABIGATRAN 2H

34

HEMORRAGIE GRAVE CHEZ UN PATIENT SOUS DABIGATRAN

35

GESTE INVASIF EN URGENCE SOUS DABIGATRAN

36

CHIRURGIE URGENTE ET -XABANS

37

REPRISE DE L’ANTICOAGULATION ?

38

• TIMING OPTIMAL inconnu

• Concertation multidisciplinaire

• Risque thromboembolique si arrêt des AOD

• Risque hémorragique si reprise des AOD

• Avis du patient

Management of atrial fibrillation ESC 2016.The use of antithrombotic therapy in patients with an acute or prior intracerebral hemorrhage Wijdicks EF Up to date 2018.39

REPRISE DES AOD 7 à 14 JOURS APRES SAIGNEMENT

Wijdicks EF Up to date 2018.

Hematology 2016

40

PROTOCOLES SUR MESURES

4

1

Cabana MD JAMA 1999

Information « compliquée » et d’accès difficile?Manque de conviction

Effets d’entraînementOrganisation

Difficultés techniques?Difficultés logistiques

Revue 1966 à 199976 articles

Take Home Message

• Pharmacovigilance: registre national?

• Tests d’hémostases courants inutiles : temps de thrombine ,activité anti Xa, dosage des AOD +++

• Antidotes : enfin!!! Andaxanet et Idarucizumab mais est ce la panacée?

• Reprise des AOD après saignement : problématique

• Nécessité d’un algorithme décisionnel et d’une procédure au seinde votre hôpital

42