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Commission Évaluation Économique et Santé Publique 10 juillet 2018
TRANSCRIPTION DES DÉBATS
AVERTISSEMENT
En application des articles L. 1451-1-1 et R. 1451-6 du code de la santé publique, la HAS réalise un enregistrement des séances de la commission de la transparence (CT), de la Commission d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDIMTS) et de la Commission évaluation économique et santé publique (CEESP). Pour en faciliter la communication et la compréhension, la HAS a fait le choix de recourir à une transcription des débats par l’intermédiaire d’une société prestataire Cette prestation associe une saisie directe des débats par sténotypie et une transcription assistée par ordinateur ainsi qu’une relecture médicale. L’objet de cette transcription est de permettre de tracer le déroulé des débats dans un souci de transparence et non de fournir une information scientifique validée. En effet, malgré le professionnalisme de cette prestation, il peut persister dans le texte final des incongruités ou des inexactitudes liées à l’usage d’un vocabulaire hautement spécialisé ou à la nature même des échanges verbaux. La HAS n’effectue aucune validation de ces documents. La HAS rappelle que les seuls documents validés et opposables sont le procès-verbal de la séance et l’avis définitif de la Commission qui sont mis en ligne sur le site de la HAS. Pour la publication des transcriptions, et dans un but de protection du secret industriel et commercial, certains mots peuvent avoir été occultés. Les occultations éventuelles sont de la responsabilité de l’entreprise exploitant le produit évalué. Toute reprise d’un ou plusieurs extraits d’une transcription doit être accompagnée d’une mention en précisant la source et respecter la législation sur la publicité. Les membres des commissions s’expriment à titre personnel dans le cadre de leur mission d’expertise. Les agents de la HAS (chefs de services, adjoints, chefs de projet) représentent l’institution et s’expriment en son nom. La HAS rappelle que la connaissance des propos tenus en séance par les membres des commissions et les agents de la HAS ne peut en aucun cas justifier des contacts directs de quelque nature que ce soit avec ces personnes, lesquelles sont tenues à une obligation de confidentialité conformément à l’article R. 161-85 du code de la sécurité sociale.
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CEESP Mardi 10 juillet 2018
HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ
COMMISSION D’EVALUATION ECONOMIQUE ET DE SANTE PUBLIQUE
Mardi 10 juillet 2018
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2018/10/03-SEESP 3 /21
Membres de la commission ALRAN Séverine AUDIBERT Martine BENAMOUZIG Daniel BIDEAU Daniel BOELLE Pierre-Yves BONNEL Galadriel CHAUVIN Pauline CLEMENT Valérie DERVAUX Benoît DUGUET Christophe DUPONT Jean-Claude K FAVIER Christian FRENKIEL Jérôme GERBAUD Laurent JOSSELIN Jean-Michel LACOSTE Olivier LE GALES Catherine LEBRUN Louis MARTINEAUX Claude MILCENT Carine PERRIER Lionel PLAN Pascal REMY Pierre-Louis ROUDOT-THORAVAL Françoise RUSCH Emmanuel SANNIE Thomas SERMET Catherine SEROR Valérie TREGOURES Dominique WITTWER Jérôme AUTIN Erwan BELORGEY Chantal BONGIOVANNI Isabelle CHORT Stéphanie COHEN-AKENINE Annick COUILLEROT-PEYRONDET Anne-Line DELAVEYNE Roselyne DESSAIGNE Agnès DESSALES Isabelle DOUTRIAUX Agathe DRUAIS Sylvain FERNANDES Samantha GASTALDI-MENAGER Christelle GERVAIS Elise GHABRI Salah INGELAERE Aurélie
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2018/10/03-SEESP 4 /21
LE MAGOAROU Tristan LAM Laurent LARGEM Makram LASSERRE Andrea LECLERC Stéphanie LEPROUST Sandy LI Jacques MASIA Charlotte MIDY Fabienne MOTTUEL Christabel PESSEL Célia POULLIE Anne-Isabelle RAIMOND Véronique RUMEAU-PICHON Catherine SAMBUC Cléa SAOUT Christian SCEMAMA Olivier SEMENZATO Laura STENOTYPISTE TCHAKAMIAN Sophie THORRINGTON Dominic ZAGURY Pascale ZANETTI Laura
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Avis d’efficience : Zytiga®
Mme BOVE, pour la HAS.- Bonjour à tous. Nous allons présenter le premier dossier qui
concerne Zytiga, du laboratoire JANSSEN, dans le cancer de la prostate.
Tout d’abord, quelques éléments concernant la pathologie, le produit et le contexte de la
demande.
Le cancer de la prostate est un cancer frappant plus fréquemment l’homme. Il s’agit du
troisième cancer le plus mortel et il évolue selon différents stades, sur une période assez
longue.
On peut le diagnostiquer à plusieurs stades : d’abord le stade localisé, ou l’ensemble des
patients sont diagnostiqués. Le pronostic de survie est favorable, avec un taux de survie à 5
ans, supérieur à 90 %.
Le deuxième stade où le cancer peut être diagnostiqué est le stade métastatique d’emblée,
qui concerne 10 % des patients. Le pronostic de survie est défavorable et le taux de survie à
5 ans est d’environ 28 %. C’est dans cette indication que Zytiga se positionne.
Concernant Zytiga, son mécanisme d’action est un inhibiteur spécifique et irréversible du
cytochrome 17 (CYP17A1) qui est, en fait, une enzyme qui participe à la biosynthèse des
androgènes, en particulier de testostérone, qui va contribuer au développement du cancer
de la prostate.
Zytiga a déjà deux indications : une première à AMM en 2011, en post-chimiothérapie dans
le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et, également, une extension
d’indications, en 2012, en préchimiothérapie dans la même indication.
Récemment, Zytiga a obtenu une extension d’AMM, en association avec la prednisolone,
dans le traitement du cancer métastatique de la prostate hormonosensible à haut risque,
nouvellement diagnostiqué chez les hommes adultes, en association avec un traitement par
suppression androgénique. Le haut risque est défini, selon l’essai pivot latitudes, par la
présence d’au moins deux critères sur les trois suivants, à savoir un score de Gleason
supérieur ou égal à 8, la présence d’au moins 3 métastases osseuses et la présence de
métastases viscérales.
Concernant l’actuelle stratégie thérapeutique chez les patients d’emblée métastatiques
hormono-sensibles, il est possible de faire une castration médicamenteuse immédiate par
suppression androgénique, à base soit d’hormonothérapie, à base d’agoniste de la LH-RH
plus ou moins associée à l’anti-androgène de première génération ou à bas d’un antagoniste
de la LH-RH. On peut également utiliser l’association docétaxel plus ADT qui est très utilisé
en pratique courante, mais qui est hors AMM et plutôt réservée aux patients qui peuvent
tolérer la chimiothérapie.
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L’objectif du traitement est de retarder une résistance à la castration et retarder la
progression de la tumeur et des métastases en entraînant l’altération de la qualité de vie.
Zytiga se placerait en traitement de première intention selon l’ESMO et l’EAU, avec le plus
haut niveau de recommandation.
Pour information, le schéma posologique est de quatre comprimés de 250 mg en une prise
par jour et jusqu’à progression de la maladie.
Enfin, quelques mots sur le contexte industriel. Le prix actuel de Zytiga est de XXXXXXXXXXX
par boîte ce qui revient à 10 centimes TTC par milligramme.
Le laboratoire revendique, pour l’extension d’indication, un service médical rendu
important, une amélioration du service médical modéré, à savoir un ASMR 3 avec une
dépense annuelle moyenne de XXXXXXXXXXX. L’impact attendu, en termes de population
cible, serait autour de 2900 patients par an, avec un chiffre d’affaires prévisionnel, toutes
indications confondues, à 2 ans, de XXXXXXXXXXX TTC.
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Je poursuis par une présentation de la
synthèse de l’analyse critique. Nous allons, principalement, vous présenter les points qui ont
amené à poser des réserves.
L’objectif de cette évaluation est à d’analyser l’efficience de l’acétate d’abiratérone dans le
traitement du cancer métastatique de la prostate hormono-sensible à haut risque
d’évolutions nouvellement diagnostiqué chez les hommes adultes, en association avec un
traitement par suppression androgénique, parce que nous sommes dans une population
hormono-sensible. Donc, l’acétate d’abiratérone va se donner en association avec la
prednisolone. Cet objectif est cohérent avec l’indication de demande de remboursement.
L’évaluation est menée sur un horizon temporel de 10 ans avec une population d’analyse qui
correspond à celle de la demande d’extension d’indication. Dans cette évaluation, il y a trois
stratégies comparées : l’acétate d’abiratérone plus ADT plus prednisole où prednisolone.
Le deuxième traitement pris en compte dans cette évaluation est le docétaxel + ADT. C’est
une hormono-chimiothérapie qui est hors AMM, mais qui est utilisée en pratique courante.
C’est un comparateur tout à fait pertinent. Le troisième comparateur, c’est la suppression
androgénique seule, ADT seul.
Les auteurs ont également pris en compte les traitements de deuxième ligne, les traitements
post-progression. Nous sommes, dans cette évaluation, donc la demande d’extension
d’évaluation, ce sont les patients diagnostiqués d’emblée métastatiques et ils vont
progresser en deuxième ligne, avec une résistance à la castration.
Les auteurs ont pris en compte également les traitements donnés en deuxième ligne post-
progression.
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Les traitements pris en compte sont Zytiga (incompréhensible) et docétaxel et la répartition
de ces différents traitements provient d’avis d’experts dépendant du traitement donné en
première ligne.
Cette répartition est incertaine, puisqu’elle provient d’avis d’experts. Rien ne garantit qu’elle
corresponde à celle observée dans les essais cliniques. Les données des essais cliniques ne
pouvaient pas être prises en compte, car, en post-progression, les traitements sont très mal
(incompréhensible).
Par ailleurs, sur ces traitements post-progression, seul l’impact sur les coûts est pris en
compte. Dans cette évaluation, on ne considère pas de séquence de traitement avec la prise
en compte de l’efficacité en première et deuxième ligne.
Sur ces traitements post-progression, nous vous proposons de mettre une réserve mineure.
La modélisation mise en œuvre est tout à fait standard avec un modèle (incompréhensible)
avec trois états : un état préprogression, post-progression et le décès.
Pour estimer les courbes de survie et alimenter ce modèle, le bras ADT seul qui est pris
comme traitement de référence et les courbes de survie sans progression et de survie
globale proviennent de l’essai de latitude. Pour estimer les courbes de survie des autres
traitements, les auteurs ont réalisé une méta-analyse et ont appliqué les hazard ratios
estimés à partir de cette méta-analyse, sur les courbes de survie sans progression et survie
globale du bras ADT seul. Pour estimer ces hazard ratios sur des données agrégées, il faut
vérifier que les risques sont constants dans le temps. C’est l’hypothèse de proportionnalité
des risques.
La démonstration faite par les auteurs concernant cette hypothèse de risque proportionnel
pour l’acétate d’abiratérone vs l’ADT seul est tout à fait satisfaisante.
En revanche, pour l’hypothèse concernant le docétaxel vs l’ADT seul, la démonstration est
insuffisante et rien ne garantit que les risques soient constants, au cours du temps vs ADT
seul.
Nous vous proposons une réserve importante sur ce point. L’impact sur les résultats n’est
pas mesurable. Nous ne vous voulions pas aller jusqu’à une réserve majeure. D’autres
méthodes satisfaisantes sont difficilement applicables, parce que les courbes de survie
n’étaient pas toute disponibles dans les essais cliniques disponibles dans la littérature.
Concernant la méta-analyse mise en œuvre, il y a deux réseaux qui sont différents pour
estimer les hazard ratios et la survie globale.
Nous vous proposons une réserve importante sur la mise en œuvre de cette méta-analyse,
parce que les risques de biais des études sélectionnées ne sont pas discutés par les auteurs.
Par ailleurs, notamment sur une étude, les résultats utilisés pour alimenter la méta-analyse
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proviennent d’analyses exploratoires sur le critère au bas volume qui se rapproche de la
définition du haut risque.
C’est un critère qui n’est pas un critère de stratification.
Par ailleurs, les auteurs ont insuffisamment discuté de la possibilité qu’il y ait des facteurs
qui modifient les effets de traitement, notamment l’âge, l’état général et les traitements
post-progression. En conséquence, ces facteurs qui peuvent modifier l’effet de traitement ne
sont pas pris en compte pour ajuster l’estimation de l’effet de traitement, dans la méta-
analyse. Par conséquent, l’hypothèse de transitivité qui permet de garantir une méta-
analyse de bonne qualité n’est pas garantie.
Donc, nous vous proposons une réserve importante sur la mise en œuvre de la méta-analyse
et des résultats associés.
Concernant la modélisation des événements indésirables, nous vous proposons deux
réserves mineures. La première porte sur les événements indésirables appliqués avant
progression, et également post-progression, à savoir ceux de grades 3 et 4. Pour le bras ADT
seul et acétate d’abiratérone, ces événements proviennent de l’essai LATITUDE, mais, pour
le bras docétaxel, plusieurs sources sont utilisées avec de nombreuses hypothèses posées
que nous n’avons pas jugé systématiquement conservatrices. Par ailleurs, ces événements
indésirables sont appliqués de manière différente en préprogression et en post-progression.
En préprogression, tous les événements indésirables sont appliqués au premier cycle. En
revanche, en post-progression, ils sont appliqués à chaque cycle, mais sans lien avec le
traitement administré en post-progression.
Donc, nous vous proposons une réserve mineure, car il y a peu d’impact sur le résultat, bien
que ces choix soient peu discutés par les auteurs, lorsque l’on ne prend pas en compte les
coûts associés à ces événements indésirables en post-progression, il y a peu d’impact sur le
résultat.
D’autres événements sont également pris en compte : ce sont les événements osseux
uniquement pris en compte en post-progression, puisqu’ils sont le signe de la progression de
la maladie. Nous vous proposons une réserve mineure sur ces événements osseux, car il y a
peu de détails concernant le choix de sélection de ces événements et l’estimation de la
fréquence. Par ailleurs, les auteurs ont appliqué une désutilité uniquement à la
radiothérapie sans que ce soit forcément justifié, selon nous.
Nous vous proposons une réserve mineure sur ce point.
Les deux diapositives suivantes présentent les principaux résultats de l’évaluation. On
aboutit à un RDCR de plus de 291 000 €/QALY de l’acétate d’abiratérone vs docétaxel. Il
s’agit d’un RDC relativement élevé. Les paramètres les plus influents sont les données
cliniques sur la survie globale de l’acétate d’abiratérone et du docétaxel. On se rend compte
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que, lorsqu’on prend la borne haute du hazard ratio de l’acétate d’abiratérone ou la borne
basse du hazard ratio de docétaxel sur la survie globale, on obtient des RDCR de plus de
1 M€.
Ces RDCR ne sont donc pas très interprétables en raison d’un faible différentiel de survie
globale entre l’acétate d’abiratérone et le docétaxel. Donc, une quasi-équivalence de la
survie globale pour ces deux traitements, puisqu’on a ajusté sur la qualité de vie pour le
docétaxel.
On se rend compte qu’il y a une forte incertitude sur la survie globale avec une quasi-
équivalence, sur la survie globale, pour le Zytiga et le Docetaxel.
En revanche, sur la survie sans progression, on a une incertitude beaucoup moins élevée et
un bénéfice prouvé pour l’acétate d’abiratérone avec des patients qui passent beaucoup
plus de temps dans l’état sans progression par rapport au traitement docétaxel. Un autre
paramètre qui a un impact important sur le résultat demeure le coût de l’acétate
d’abiratérone. On se rend compte que le coût d’acquisition de ce médicament représente
une part importante du coût total de la stratégie (XX%) et, lorsqu’on diminue le prix de
l’acétate d’abiratérone de XX %, on aboutit quand même à un RDCR qui reste élevé, soit
XXXXXX €/QALY.
En ce qui concerne les résultats de l’analyse de sensibilité probabiliste, on voit bien que pour
avoir une probabilité que la stratégie soit là plus coût-efficace, avec une probabilité de 80 %,
il faut accepter des seuils de plus de 400 000 €/QALY.
M. AUTIN, pour la HAS.- Je vais maintenant vous parler de l’analyse d’impact budgétaire. En
ce qui concerne les choix structurants, la perspective ne posait pas de problème. C’est celle
de l’assurance-maladie obligatoire. L’horizon temporel était de cinq ans (2018-2022) et la
population cible est estimée à 9 800 patients annuels.
Elle se répartit dans la population suivante.
Dans le cas où Zytiga n’est pas disponible dans l’indication que l’on étudie, à savoir cancer
métastatique hormono-sensible de la prostate (mHSPC), c’est environ 2900 patients traités
par ADT seul et ADT plus docétaxel, dans les indications déjà obtenues, c’est-à-dire cancer
métastatique résistant à la castration mCRPC, c’est environ 6000 patients.
Il y a un lien entre ces deux indications, puisqu’il y a environ XXX patients qui vont progresser
du stade hormono-sensible vers le stade résistant à la castration. Lorsqu’on introduit le
Zytiga dans cette indication, il va y avoir en fait moins de patients qui vont progresser, du fait
de l’impact du Zytiga qui retarde la progression. Dans le scénario où l’on intègre le Zytiga, il
n’y a plus que XXX patients qui vont progresser. En termes de coût, les choix étaient
cohérents avec ceux de l’analyse de l’efficience et la perspective adoptée.
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On a une réserve mineure que nous proposons sur les durées de survie sans progression
correspondante aux durées de traitement et les données de survie globale issue du modèle
d’efficience avec les limites de la méta-analyse en réseau évoqué précédemment. L’impact
étant moindre dans le modèle d’impact budgétaire.
En termes de résultats, on propose également une réserve mineure sur l’absence d’analyse
de sensibilité sur les parts de marché.
Je vais désormais vous présenter les résultats de l’analyse d’impact budgétaire à 5 ans.
Dans le scénario sans Zytiga dans l’indication hormono-sensible, la dépense annuelle est
estimée à XXX M€.
Pour les patients qui vont progresser vers le stade résistant à la castration, la dépense totale
est estimée à XXXXXX M€ et pour les patients qui sont d’emblée au stade résistant à la
castration, la dépense annuelle est estimée à XXXXX M€.
Lorsqu’on introduit Zytiga dans l’indication hormono-sensible, on passe à une dépense
annuelle de XXXXXX M€, ce qui fait un impact budgétaire de XXXXX M€.
Pour les patients qui vont progresser, du fait du retard de la progression liée à Zytiga, on a
une économie d’environ XXXXXX € et pour les patients résistants à la castration, il n’y a aucun
impact, parce qu’ils ne sont pas prétraités par le Zytiga, mais il faut noter que le montant
total représente XXX % de la dépense totale dans l’ensemble des indications. Finalement, on
se retrouve avec un impact budgétaire total à 5 ans estimé à XXX €.
Je passe désormais à la proposition d’avis.
En ce qui concerne l’analyse de l’efficience, l’objectif de l’industriel est en accord avec la
demande de remboursement. Pour la conformité méthodologique, elle est acceptable avec
deux réserves importantes : une sur l’hypothèse de proportionnalité des risques et la
seconde sur la méta-analyse et l’absence de discussions dédiées à des études et les données
de sources qui proviennent d’analyses exploratoires. Selon les hypothèses et les choix
méthodologiques retenus par l’industriel, le traitement par l’acétate d’abiratérone plus ADT
dans le traitement du cancer métastatique de la prostate hormono-sensible à haut risque et
nouvellement diagnostiqué est associée à un RDCR de 291 000 €/QALY sur un horizon
temporel de 10 ans au prix actuel de XXXXXXX par boîte de 120 comprimés.
La forte incertitude s’explique par l’absence de démonstration d’un gain de survie global de
l’acétate d’abiratérone plus ADT comparativement aux docétaxel plus ADT. Les différentes
analyses réalisées sur les différentes hypothèses ou valeurs du modèle montrent que la
frontière d’efficience n’est jamais modifiée. L’association Docétaxel plus ADT et la
monothérapie par ADT sont également situées sur la frontière d’efficience. En revanche, le
RDCR de l’association Docetaxel plus ADT est de 34 000 €/QALY versus ADT seul, soit
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presque dix fois moins que le RDCR de l’acétate d’abiratérone plus ADT vs Docetaxel plus
ADT.
Le ratio élevé de l’acétate d’abiratérone par rapport au docétaxel plus ADT est
principalement lié aux coûts élevés de l’acétate d’abiratérone qui représentent XX % du coût
total de la stratégie. Même en diminuant le prix de XX %, le RDCR reste de XXXXXXX €/QALY.
Compte tenu des données disponibles, la CEESP estime impossible de rendre compte ou de
choisir, de façon complète et fiable, entre les séquences de traitement qui pourront être
délivrées ou non en pratique, suite à l’introduction de l’acétate d’abiratérone au stade
hormono-sensible.
Concernant l’analyse d’impact budgétaire, la conformité méthodologique est jugée
acceptable avec deux réserves mineures.
L’impact budgétaire de l’acétate d’abiratérone a été étudié dans trois populations qui
prennent en compte l’ensemble de ces indications.
Chez les patients traités au stade hormono-sensible, l’introduction correspond à l’extension
d’indications faisant l’objet de la présente évaluation. Le deuxième groupe concerne les
patients qui progressent d’un stade hormono-sensible et qui sont traités au stade ultérieur,
soit le stade résistant à la castration. Dans ce cas, l’introduction de l’acétate d’abiratérone
modifie la répartition des traitements ultérieurs qui vont être reçus.
Les patients traités directement au stade résistant à la castration représentent 70 % de la
population cible.
Nous allons maintenant détailler l’impact budgétaire dans ces trois groupes.
L’impact budgétaire total associé à l’introduction de l’acétate d’abiratérone au stade
hormono-sensible dans l’ensemble de ces trois populations est estimé à XXXXXX d’euros sur
cinq ans. Cela correspond à une augmentation de XXX % de la dépense prévisionnelle.
Au stade hormono-sensible, l’impact budgétaire est estimé à XXXXXXX d’euros, la dépense
prévisionnelle passant XXXXXX € à XXXXXX € soit plus XXX % en cas d’introduction de l’acétate
d’abiratérone. Son prix est le principal facteur susceptible de modifier l’impact budgétaire.
En effet, pour une variation de prix de plus ou moins XXXXX %, l’impact budgétaire varie de
plus ou moins XXXXX €. Chez les patients au stade résistant à la castration et qui progressent
dans un stade hormono-sensible, les économies de l’ordre de XXXXXX M€ sont estimés du
fait d’un moindre recours à un traitement ultérieur par l’acétate d’abiratérone. Enfin, chez
les patients traités directement au stade résistant à la castration, l’introduction de l’acétate
d’abiratérone au stade hormono-sensible n’a pas d’impact sur les prévisions de restriction et
sur la dépense prévisionnelle de XXXXX d’euros sur 5 ans soit XXX % de la dépense totale
estimée pour l’ensemble des indications.
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Ces résultats se fondent sur des projections de part de marché et en particulier de
séquences de traitement entre les stades hormono-sensibles et résistants à la castration qui
devront être confirmées en pratique courante.
En conclusion, compte tenu de ce qui précède, la Commission de l’évaluation économique et
de santé publique est d’avis que, sous les hypothèses et les choix méthodologiques de
l’industriel, le ratio différentiel de l’acétate d’abiratérone plus ADT est de 2291 M€ /QALY
versus docétaxel plus ADT avec une probabilité nulle de maximiser le bénéfice net pour une
disposition à payer de 168 000 € /QALY.
En l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de conclure de façon fiable sur un
gain de survie globale de l’acétate d’abiratérone plus ADT comparativement au docétaxel
plus ADT même en diminuant le prix de l’acétate d’abiratérone de XX %, le RDCR reste à
XXXXXXXX €/ QALY. Au prix actuel de l’acétate d’abiratérone, l’impact budgétaire d’une mise
à disposition au stade hormono-sensible est estimé à XXX € sur cinq ans pour traiter environ
XXX nouveaux patients. Au vu de ces éléments, l’association acétate d’abiratérone plus ADT
ne peut être considérée comme efficiente et une baisse significative du prix actuel est
nécessaire.
En ce qui concerne les données complémentaires, nous vous proposons de dire qu’il est
attendu des données de survie globale matures et comparatives au traitement par docétaxel
plus ADT en particulier et que ces données devraient prendre en compte les séquences de
traitements ultérieurs reçus, afin de pouvoir déterminer l’efficience de l’acétate
d’abiratérone dans l’ensemble de la prise en charge du cancer de la prostate métastatique,
c’est-à-dire l’influence d’une prise en charge plus précoce au stade hormono-sensible ou
d’impacter directement au stade résistant à la castration.
M. LE PRÉSIDENT.- Merci. Il y a deux rapporteurs et un rapport d’enquête de l’association
également.
M. MARTINEAUX.- Je dois dire que le travail des chefs de projet était excellent. On a été
informé tout au long du travail et je trouve que c’est très bien. Les quelques remarques que
j’ai pu faire ayant été prises en compte, mon rapport va être relativement succin. Déjà, il
faut remarquer que le comparateur est utilisé hors AMM. C’est peut-être bizarre sur le plan
administratif. Le problème de ce médicament, c’est qu’il n’a pas démontré qu’il améliore la
survie globale. D’où ces résultats assez importants sur le plan du RDCR. En revanche, il
améliore la qualité de la vie quotidienne et la survie sans progression. L’introduction du
Zytiga dans l’indication va multiplier le budget par quatre.
J’ai une suggestion de dernière minute à faire, concernant la rédaction.
Je suggère d’ajouter un petit chapitre d’explications sur le score de Gleason. Cela va
demander 5 à 10 lignes, mais c’est absolument essentiel dans les classements des stades des
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patients et dans le diagnostic. Cela demande très peu de temps à faire, une petite
explication sur le stade de Gleason.
M. LE PRÉSIDENT.- Merci. Le deuxième rapporteur.
M. PERRIER.- L’industriel a présenté un dossier qui est globalement assez satisfaisant. Par
rapport au comparateur, ils sont jugés pertinents eu égard aux recommandations de
prescription. Je souhaiterais aussi souligner la qualité de l’échange technique, qui a été riche.
De mon point de vue, c’est à souligner.
Les insuffisances du dossier ont été bien décrites : absence de démonstration de survie
globale de l’acétate d’abiratérone plus ADT plus docétaxel (incompréhensible) des risques
pour la stratégie docétaxel+ADT versus ADT seul.
Je voulais également relever l’élément concernant les événements osseux. Ils sont pris en
compte lorsqu’il y a de la radiothérapie. Les GHM de radiothérapie sont pertinents, parce
que ce sont des utilisations d’accélérateur simple dans ce cas-là.
On peut regretter peut-être l’absence de prise en compte d’autres techniques. Je pense
notamment à la segmentation qui relève de la radiologie interventionnelle. Il n’y a pas
forcément que la radiothérapie.
Les fractures pathologiques et les compressions médullaires sont certes des événements
rares, mais très impactant en termes de qualité de vie et de survie. D’ailleurs, c’est un
élément qui apparaît à deux reprises dans le questionnaire du recueil du point de vue des
patients et des usagers.
Même si la qualité est satisfaisante, on voit bien que l’on bute sur les limites des données
disponibles.
Concernant l’efficience et le niveau de RDCR, il est vrai que cette association ne peut être,
effectivement, considérée comme efficiente avec un tel RDCR.
Pour rappel, l’association docétaxel plus ADT plus à ADT seul s’élève à 34 196 €/QALY.
Voilà les éléments importants que je voulais mentionner. Je terminerai par souligner
l’investissement très important du chef de projet qui a fourni un travail de qualité et qui a
recherché de façon très précise et très fine quelques écueils comme des copier-coller dans
les modèles.
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
M. LE PRÉSIDENT.- Parfait. Je crois que l’on a mis dans vos pochettes le rapport de l’enquête
associative sur un effectif de 13 personnes qui n’est pas analysé par l’association, mais elle
rend compte, avec des verbatim, sur chaque question. J’ai eu le sentiment global, en le
lisant, que l’on pouvait penser qu’il y avait une certaine pertinence clinique.
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(…)
Cela veut probablement dire que les associations doivent être accompagnées quand elles
répondent à ce questionnaire où qu’elle ait une formation si l’on veut pouvoir tirer des
enseignements de chers produisent. Si vous avez eu le temps de lire le questionnaire, vous
pouvez évidemment vous exprimer sur ce sujet et pas seulement sur les rapports que nous
venons d’entendre.
La discussion est ouverte. Qui veut prendre la parole ?
Mme CLÉMENT.- En fait, j’ai deux remarques sur la formulation. La première porte sur le
slide 26. Il n’est pas apparu de façon très claire ce que signifiait le fait d’avoir une probabilité
nulle de maximiser le bénéfice. Pourquoi vous avez choisi de ne pas dire directement que ce
n’était pas efficient, du point de vue du critère du bénéfice net ? Qu’est-ce que vous a
amenés à mettre en avant la probabilité nulle ?
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- En fait, on a voulu mettre en évidence qu’à
moins de 160 000 €, on voit bien que la courbe bleue, qui représente l’acétate d’abiratérone
est à 0.
Mme CLÉMENT.- J’ai compris.
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On a voulu mettre en évidence que ce RDCR
est très élevé, mais que l’on a une probabilité nulle.
Mme CLÉMENT.- On ne peut pas dire que ce n’est pas efficient du point de vue…, parce que
ce n’est pas le traitement qui pour cette prédisposition à payer est efficient du point de vue
du bénéfice net. J’ai bien compris le point, mais pourquoi vous avez choisi cette formulation.
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- La probabilité nulle, c’est...
Mme CLÉMENT.- Ce n’est pas cela, car cela ne maximise pas le bénéfice net...
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- En deçà d’une disposition à payer...
Mme CLÉMENT.- Est-ce que l’on va jusqu’à donner des tranches ? Cela me paraissait plus
clair, du point de vue du message envoyé.
M. AUTIN, pour la HAS.- La différence, par rapport à ce que l’on peut voir dans d’autres
dossiers, l’idée est de faire passer le message que ce n’est pas une probabilité faible, mais
vraiment 0 %. Dans la conclusion, on n’est pas forcément obligés d’aller dans ce détail-là.
Mme CLÉMENT.- J’avais une deuxième remarque. En fait je trouve très intéressant la façon
dont vous aviez amené et traité la question de la séquence de traitement. Je trouve que
c’est particulièrement clair. Cela revient à deux reprises, si j’ai bien vu. Pourrait-on voir le
slide où vous en parler pour la première fois ?
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Voilà. Je trouve que c’est très clair, mais je me pose quand même une question. Est-ce qu’il
ne faut pas préciser que l’on ne peut pas avoir d’information sur le choix, du point de vue de
l’efficience ? Ou alors, on n’a pas d’information sur ce choix, du point de vue de l’efficacité.
La question que je me pose, ne permet pas de rendre compte ni de choisir entre les
séquences de traitement, mais de quels points de vue ? Est-ce que c’est du point de vue
l’efficience ? On prend les deux en compte ? Ou alors est-ce que c’est autre chose, par
exemple uniquement les données cliniques et les résultats d’efficacité ? Je me demande si
l’on ne devrait pas essayer de le préciser, parce que c’est une question qui revient beaucoup
entre les dossiers. On voit que l’on n’arrive pas à documenter ce point. C’est juste cette
précision que je voulais obtenir.
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On n’a pas d’évaluation des séquences de
traitement sur l’efficacité. On n’a pas de données. Cela n’a pas été évalué. On ne peut pas en
évaluer l’efficience.
Mme CLÉMENT.- Est-ce que c’est quelque chose qu’il faudrait préciser ou est-ce que l’on en
reste là ?
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On peut préciser que, compte tenu des
données disponibles sur l’efficacité, sur l’estimation de l’efficacité en termes de séquence ?
Mme CLÉMENT.- Le seul point, c’est, comme on dit que l’on ne peut pas choisir, je voulais
être sûr que l’on faisait cela de façon argumentée et de quel point de vue on le disait. Si vous
jugez que c’est clair…
M. AUTIN, pour la HAS.- Oui.
Mme LE GALÈS-CAMUS.- Je vais insister là-dessus, car ce sont les deux points sur lesquels je
serai intervenu également. Il se trouve que l’on peut avoir différentes dimensions sur
lesquelles on souhaite rendre compte. Quand on parle de choisir, je ne sais pas qui choisit, le
régulateur ou les cliniciens et sur quels critères ? Je n’ai pas bien compris quel était votre...
Je pense qu’il faut que vous explicitiez ce que vous aviez clairement en tête, qui n’apparaît
pas clairement ici, dans la formulation.
M. LE PRÉSIDENT.- Ou est-ce que choisir, c’est nous, l’évaluateur.
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On ne peut pas se prononcer sur les
séquences.
Mme LE GALÈS-CAMUS.- On peut se prononcer, en termes d’efficience ou en termes
d’efficacité ?
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On ne peut pas se prononcer sur l’efficience.
Cela provient notamment du fait que l’on n’a pas de données d’efficacité sur les différentes
séquences de traitement possibles.
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Mme LE GALÈS-CAMUS.- Qu’est-ce que qui vous gêne dans le fait de le dire comme cela ? On
était au moins deux à être gênés à la lecture. Qu’est-ce que qui vous en empêche ?
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On a évalué Zytiga que sur une petite partie de
l’indication de ce produit et pas dans sa globalité. On ne peut pas du tout évaluer,
finalement, si le fait de donner Zytiga en première ligne va avoir un impact sur Zytiga, en
deuxième ligne.
Mme LE GALÈS-CAMUS.- Il faut le dire comme cela, si c’est ce que vous voulez dire.
Mme CLÉMENT.- Le terme de séquence de traitement est bien, cela me paraît adéquat. On
enlève simplement « du fait de l’efficience ». Cela me paraît important de définir le terme
« séquence de traitement ». Parce que c’est quelque chose que l’on retrouve aussi dans les
autres dossiers. ou on laisse « choisir » ?
M. MARTINEAUX.- On enlève « choisir », c’est tout.
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Est-ce que vous préférez « ne permet pas de
se prononcer » ?
Mme LE GALÈS-CAMUS.- Le fait de se prononcer n’est pas plus clair. Se prononcer par rapport
à quoi ? On ne sait pas sur quoi vous vous prononcez. Il faut que vous explicitiez les
dimensions sur lesquelles vous faites cette proposition. Ce n’est pas… d’autant plus qu’après
vous dites délivrer ou non en pratique. On pourrait penser que c’est une pratique clinique, je
ne suis pas tout à fait sûr.
Mme CLÉMENT.- Ou alors « ne permet pas de rendre compte de l’efficience des séquences de
traitement ». Puis préciser après ce que tu disais, « cette analyse renvoie uniquement à
l’efficience en première ligne ». C’est sous-entendu.
Mme LE GALÈS-CAMUS.- C’est une limitation du périmètre, en tout cas. Il me semble que le
point que vous souhaitez faire, par ce paragraphe, tente d’attirer l’attention du régulateur,
en particulier de la CEESP, sur le fait que l’avis d’efficience ne couvre pas l’intégralité des
questions d’efficience qui sont posées par l’usage de ce nouveau produit, sur un point très
particulier. Cette manière de l’écrire est un peu torturée par rapport à un message qui serait
plus clair si on le formulait directement. Si ce que vous voulez dire est que l’on ne sait pas ce
qu’il va se passer, sur la nature des conséquences pour l’ensemble des séquences de
traitement, dans lesquelles sont utilisé l’acétate d’abiratérone, dans ce cas, dites-le comme
cela.
M. LE PRÉSIDENT.- Vous avez l’air perplexe, tous les trois.
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On réfléchit pour vous faire une proposition.
Est-ce que ce serait plus clair si l’on écrivait « la CEESP note que l’évaluation déposée,
compte tenu des données disponibles ne permet d’évaluer l’efficience des différentes
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séquences de traitement qui pourront être délivrées ou non en pratique suite à
l’introduction de l’acétate d’abiratérone, au stade hormono-sensible. Cette évaluation ne
rend compte que de l’efficience du produit en première ligne chez les patients hormono-
sensibles ».
M. BOELLE.- J’avais une question plus technique sur la réserve importante sur les effets
proportionnels. Pouvez-vous juste me dire si, concernant la figure 5 dans le rapport page 45,
est-ce que cette figure revient finalement à dire que les courbes se croisent ?
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Au moment de l’échange technique, il nous
avait également fournie les courbes des (incompréhensible) cumulatives des hazard ratios.
On s’est basé sur cette analyse.
M. BOELLE.- Oui, mais ce sont les mêmes courbes ?
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Oui. Pour l’acétate d’abiratérone, cela se
croise au tout début de l’horizon temporel, avec très peu d’événements.
M. BOELLE.- Je trouve que c’est cher payé, une réserve importante sur...
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- La réserve importante porte plus sur la
démonstration qui est faite sur le docétaxel vs ADT seul et pas pour les autres hypothèses
pour acétate d’abiratérone vs ADT seul.
M. BOELLE.- La courbe 5 n’est pas celle qui documente ?
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Non. Ce sont les courbes de Kaplan-Meyer de
l’acétate d’abiratérone dans l’essai LATITUDE. Pour cette démonstration, on n’a pas mis de
réserve.
M. BOELLE.- D’accord.
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On le précise bien dans le tableau de réserve.
Mme ALRAN.- J’ai plus une remarque en termes de parcours patients. Est-ce que l’on prend
en compte, dans ces différentes comparaisons, les voies d’administration. En effet, je
constate que l’un peut être administré à domicile alors que l’autre impose des allers-retours
à l’hôpital régulièrement (* 0.46.28 – incompréhensible) Deux voies d’administration sont
différentes, la tolérance, cela impacte quand même. Est-ce que ces impacts
médicoéconomiques ont été pris en compte ?
M. AUTIN, pour la HAS.- Cela était pris en compte en termes de coût. Il me semble qu’il y a
aussi une désutilité liée à l’injection. Tout ce qui concerne le transport vers l’hôpital est pris
en compte. Sur la tolérance, ce sont les données des essais cliniques de toute façon.
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Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On modélise les événements indésirables
observés dans les essais. Quant à la désutilité, c’est pareil, c’est pris en compte, on prend en
compte également les coûts d’administration.
Mme ALRAN.- Parce que, dans l’un, il n’y en a à pas ?
M. AUTIN, pour la HAS.- Pas ceux liés au transport et à l’injection à l’hôpital. Tous les coûts
de prescription et de suivi rentrent dedans, par ailleurs. Pour les consultations, je ne sais
plus. Pour l’ADT, une consultation par infirmière est considérée.
M. LE PRÉSIDENT.- Pour clarifier, cela veut dire réécrire une partie.
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Est-ce que la proposition vous convenait ?
M. LE PRÉSIDENT.- Elle était un peu longue, je ne suis pas sûr qu’on l’ait tous très bien
entendu.
M. LEBRUN.- Même dans la façon d’amener ce paragraphe, je trouve que ce n’est pas très
clair. Est-ce qu’il vient en fin ou est-ce qu’il viendrait en préalable des autres paragraphes ?
Cela pourrait traître un préalable, on pourrait commencer par cela.
M. LE PRÉSIDENT.- Je trouve que l’on a l’impression que c’est une réserve. Alors, à la fin, ce
serait pire encore. Est-ce que l’on a besoin de ce paragraphe ?
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- On en parle dans les données
complémentaires. On mentionne qu’il faut évaluer l’efficience de l’ensemble de la prise en
charge. Dans les données complémentaires, on indique qu’il est nécessaire d’évaluer
l’acétate d’abiratérone, en termes de séquences, dans l’ensemble de la prise en charge. On
l’a rajouté ici, parce que c’est un point qui nous semblait important.
M. LE PRÉSIDENT.- Il est peut-être important, mais je n’arrive pas à comprendre,
matériellement, à quoi il aboutit.
Mme LE GALÈS-CAMUS.- Il me semble que le point que vous souhaitez faire c’est que,
effectivement, au-delà du résultat sur la non-efficience de ce produit dans l’indication
particulière sur lequel porte l’avis, de manière plus générale, vous voulez attirer l’attention
sur le fait que l’introduction de ce produit va avoir une incidence sur les séquences de
traitement ultérieur et que, là-dessus, nous n’avons aucune indication.
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Exactement.
Mme LE GALÈS-CAMUS.- On a un périmètre partiel, lié au contexte réglementaire, à
l’indication dans lequel on regarde et, évidemment, on ne regarde pas en dehors. On n’est
pas capable, avec cet avis d’efficience, de donner une information sur ce que serait
l’efficience de la molécule, du médicament, toutes indications confondues, et, notamment,
dans des séquences de traitement ultérieures. Je pense que c’est ce point que vous vouliez
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faire passer ici. Il me semble que la manière dont vous le présentez dans les données
complémentaires en disant que l’on ne peut déterminer l’efficience de l’acétate dans
l’ensemble de la prise en charge des traitements dans lequel ce produit interviendra dans la
prise en charge, cela pourrait être une façon d’être plus direct sur votre message. C’est une
suggestion de rédaction, il me semble que ce serait une façon plus efficace et plus claire de
faire passer le message.
Ce n’est pas un sentiment, mais le fait que le périmètre, le résultat et la conclusion que l’on
fait sur l’indication ne permettent pas de répondre à la question plus large de l’efficience de
ce produit.
Il me semble qu’une solution serait de vous inspirer de cette rédaction, dans le paragraphe
donné complémentaire attendu, de la même manière que, pour reprendre la remarque de
Valérie que je partageais, il me semble que, dans votre conclusion de la commission avec
une probabilité nulle de maximiser le bénéfice, pour une disposition à payer de
160 000 €/QALY, votre formulation est plus claire, plus directe, on voit mieux votre point que
dans la formulation antérieure. Je me demande s’il ne serait pas bon de procéder à une
petite harmonisation des formulations pour choisir la plus claire pour un lecteur plus novice.
M. PERRIER.- Simplement, par rapport à ce que tu disais, Séverine, sur les coûts
d’administration, on n’avait pas eu de remarques particulières sur point. On a bien une
différence entre les différents traitements, c’est-à-dire coût d’administration du traitement
intraveineux, estimé à partir des coûts d’administration à l’hôpital. Pour les traitements
administrés par voix sous-cutanées, ADT seul par exemple, ils sont considérés comme étant
administrés par une infirmière.
Mme ALRAN.- (*inaudible – 0.53.28)
M. PERRIER.- ADT seul, ils disent les traitements administrés par voix sous-cutanées. La
valorisation est conforme aux recommandations. Cela n’avait pas retenu notre attention. Et
bien sûr, les coûts de transport et les retours pour chacune des administrations à l’hôpital.
Mme LE GALÈS-CAMUS.- Quand vous dites une baisse significative, c’est le prix actuel auquel
vous faites référence ?
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Oui.
M. LE PRÉSIDENT.- Soit on revoit à 14 heures, lors de la reprise de la séance, soit on vote de
façon ouverte, en laissant le soin aux services et aux bureaux de procéder à une adaptation.
C’est plus un problème de forme que de fond. On peut le voir en début d’après-midi. Vous
pouvez tenter une rédaction pour 14 heures ou pas ?
Mme COUILLEROT-PEYRONDET, pour la HAS.- Oui.
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Monsieur SAOUT quitte la séance. La présidence est désormais assurée par Madame LE
GALES-CAMUS
Vote des avis d’efficience
M. AUTIN, pour la HAS.- L’avis Zytiga, il y avait une demande de reformulation sur la phrase
où l’on discutait de la possibilité ou non d’évaluer les séquences de traitement dans
l’évaluation. On a essayé de proposer une reformulation que je vais vous lire. « Enfin, la
CEESP note que l’évaluation déposée permet de renseigner uniquement l’efficience de
l’acétate d’abiratérone dans l’indication, au stade métastatique ainsi qu’hormono-sensible.
Elle ne permet pas d’évaluer l’efficience de la séquence de traitement, l’introduction de
l’acétate d’abiratérone au stade hormono-sensible étant susceptible de modifier les
traitements délivrés au stade ultérieur de la prise en charge, c’est-à-dire le stade résistant à
la castration. »
M. LEBRUN.- J’aurais déplacé l’efficience uniquement dans l’indication.
Mme ROUDOT-THORAVAL.- Je suis entièrement d’accord avec toi.
M. LE PRÉSIDENT.- Sur la base de ces retouches, passons au paragraphe suivant.
M. AUTIN, pour la HAS.- Ensuite, il y avait la question de la phrase sur les résultats de
l’analyse probabiliste. On a essayé de retranscrire le fait qu’il y avait 0 % des simulations
dans lequel le produit sortait. C’est pour cela que l’on a proposé de reformuler en disant
que : « pour une disposition inférieure à 16 000 €/QALY, l’acétate d’abiratérone plus ADT
n’est jamais une stratégie efficiente ». Si ce n’est pas plus clair, on peut dire qu’elle ne
maximise jamais le bénéfice net. Il me semble que l’information était un peu différente. À
vous de nous dire.
Mme ROUDOT-THORAVAL.- C’est clair.
M. AUTIN, pour la HAS.- On a simplement précisé le prix public actuel.
M. LE PRÉSIDENT.- Si le CEPS ne comprend pas...
M. AUTIN, pour la HAS.- On a prévu de rajouter un paragraphe sur le score de Gleason par la
suite.
M. MARTINEAUX.- Très bien.
M. LE PRÉSIDENT.- Vous en avez fini avec vos modifications ?
M. AUTIN, pour la HAS.- Oui.
M. LE PRÉSIDENT.- Nous allons passer au vote.
Qui est contre ? 0
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Qui s’abstient ? 0
Qui est pour ? 16
16 voix pour.