Ca della mammella

Radioterapia:

presente e futuro

L. Cionini

(Pisa)

“Early breast cancer”impiego della Radioterapia

Opzione standard Chirugia conservativa (BCS) + Radioterapia (RT)

Principali controversie BCS + RT: quali limitazioni? RT sempre ? boost si o boost no? “partial breast irradiation”?

fasci esterni brachiterapia (interstiziale; Mammosite) RT intraoperatoria (IOERT; PRS)

RT dopo mastectomia

Tecnica RT mammella campi tangenti allineamento dei margini dorsali del campi

Distribuzione di dose

BCS + RT vs Mastectomia

equivalenza

“Early breast cancer”impiego della Radioterapia

“Early breast cancer”studi randomizzati BCS+RT vs Mastectomia (M)

Studio N° Rec Loc

BCS M

Sopravv

BCS M

F/U

(anni)

Milano I 701 8.8% 2.3% 59.3% 59.8% 20

NSABP

B061851 12% 8% 63% 59% 18

EORTC

10801868 13% 9% 65% 66% 10

IGR 179 9% 14% 73% 65% 15

NCI 237 5% 10% 77% 75% 10

DBCG 904 5% 6% 79% 82% 6

“Early breast cancer”BCS+RT vs Mastectomia (M)

sopravvivenzaF/U

(anni)BCS M

Milano I 55% 55% 18

NSABP

B0668% 60% 10

Pazienti con lfn ascellari positivi

“Early breast cancer”studi randomizzati BCS+RT vs Mastectomia (M)

Tumore controlaterale

BCS M

Milano I 6% 8%

NSABP B06 3% 2%

Incidenza di tumore nella mammella controlaterale

“Breast conserving surgery + RT

sempre indicata ?

“Early breast cancer”

T multicentrico in quadranti diversi

Microcalcificazioni “maligne” diffuse

Gravidanza BCS possibile nel III°trimestre con RT dopo il parto

“Breast conserving therapy”controindicazioni “assolute”

Persistenza di margini + dopo allargamento

“Breast conserving therapy”stato dei margini

Rischio attuariale di RL a 10 anni dopo BCS + RT

recidive locali

Margini + Margini -

Di Biase

Frazier

Van Dongen

Mansfield

Fowble

Dewar

Perez

31%

15%

27%

16%

17%

14%

16%

13%

7%

18%

8%

8%

6%

9%

Persistenza margini +

Indicazione a mastectomia

“Breast conserving therapy”stato dei margini

Aspetti controversi

Larghezza ottimale del margine libero ?

■ > 1 mm ?

■ > 2 mm ?

■ > 3 mm ?

Ruolo degli altri fattori di rischio ?

■ Presenza di EIC

■ Età giovanile

■ Istotipo lobulare

rischio di RL solo se M+

Storia di malattia del collageno

T multicentrico stesso quadrante largo volume

T grosso/seno piccolo: previsione di scadente esito estetico

Seno molto voluminoso: difficoltà del set up per la radioterapia

“Breast conserving therapy”controindicazioni “relative”

Motivazioni Disagi logistici / socio economici Disponibilità / accessibilità radioterapia Effetti collaterali Influenza sul risultato estetico

“Breast conserving therapy”RT può essere omessa ?

N°casi

T N recidive locali +RT -RT

OCOG 837 <4 N0 10.6% 33.5%

UOBCSG 381 <2 N0 8.5% 24%

Milan III 567 <2.5 N0-1 5.8% 23.5%

NSABP B-06 1262 <4 N0-1 11% 37%

SCTBG 585 <4 N0-1 5.8% 24.5%

FBCG 152 <2 N- 7.5% 18.1%

Studi randomizzati

“Breast conserving therapy”RT può essere omessa ?

N°casi

T N sopravvivenza +RT -RT

OCOG 837 <4 N0 79% 76%

UOBCSG 381 <2 N0 76% 78%

Milan III 567 <2.5 N0-1 82% 76.9%

NSABP B-06 1262 <4 N0-1 62% 58%

SCTBG 585 <4 N0-1 83% 62%

FBCG 152 <2 N- 97% 98.6%

Studi randomizzati

“Breast conserving therapy”RT può essere omessa ?

J Natl Cancer Inst 04, 96: 115-21

“Breast conserving therapy”RT può essere omessa ?

Rischio relativo (RR) di Rec. Locale

BCS + RT vs sola BCS

+RT-RT Rischio relativo (RR) di morte

BCS + RT vs sola BCS

+RT-RT

RR = 3.00

RR = 1.086

9422 paz

Fattori associati a riduzione del rischio di ricaduta Margini negativi T<1cm Basso grado Assenza di EIC Età “avanzata”

Quali categorie ?

BCS senza RTpossibile in categorie a basso rischio di RL?

Diametro T< 1 cm 1.1 – 1.9 cm > 2 cm

OCOG 28% 33% -----

Toronto 19% 24% 39%

Milan III 7% 12% -----

NSABP B-06 24% 34% 44%

JCRT 14% 24%

Recidive locali dopo BCS senza RT

BCS senza RTpossibile in categorie a basso rischio di RL?

Margini chirurgici

M- M+

SCTBG 21% 49%

Milan III 12 % 27 %

NSABP B-06 32 % 41 %

Nemoto 18 % 22 %

BCS senza RTpossibile in categorie a basso rischio di RL?

Recidive locali dopo BCS senza RT

Componente intraduttaleEIC- EIC+

Milan III 7 % 25 %

Mc Ready 29 % 40 %

BCS senza RTpossibile in categorie a basso rischio di RL?

Recidive locali dopo BCS senza RT

Grading

G 1 G2 G3

JCRT 8% 18% 50%

Toronto 36% 22% 29%

NSABP B-06 2% 9% 12%

BCS senza RTpossibile in categorie a basso rischio di RL?

Recidive locali dopo BCS senza RT

Età +RT N° % RL

No RT N° % RL

< 70 14.160 5.6% 3.801 11%

70-74 2.090 6% 952 14%

75-79 1.448 7% 1.066 12%

80-84 650 6% 1.131 14%

85+ 249 10% 1.507 12%

Joslyn IJROBP 1999, 44: 821-26

Dati SEER 1983-1992

BCS senza RTinfluenza dell’età

Metanalisi EBCTCG - Lancet 2000; 355: 1757-1770

Classi età

Recidive locali isolate %

Decedute per ca mammario %

RT No RT RT No RT

50-59 6.8 22.7 39.8 42.4

60-69 6.8 22.3 38.6 42.8

70+ 6.1 15.3 29 32.7

BCS senza RTinfluenza dell’età

studio tipo chirurgia età% recidive loc

+RT No RT

Milano III quadrantect. >65 4% 4.4%

UOBCSG resez. settor. > 55 6.1% 11%

SCTBG esciss. loc. 60+ 2.7% 25.7%

NSABP-06 nodulectomia > 50 6.5% 29.4%

Studi randomizzati

BCS senza RTinfluenza dell’età

Criteri: T1 N0 Margini chirurgici negativi LVS – DCIS – Assenza di multicentricità ER +

Limite inferiore età: < 60 ? < 65 ? < 70 ?

BCS senza RTpossibile in categorie a basso rischio di RL?

Età “avanzata”

Basso rischio

Nemoto Cancer 91

Moffat Sem Surg Oncol 92

Gruenberger, Breast Cancer Res 98

Hanna Breast J 99

McCready Ann Surg Oncol 00

3%

6.4%

< 2%

6%

9%

Autore Criteri % rec loc

70+, T<1cm, N0

65+, T<2.5, M-, LVI-, DCIS-

60+, T<3cm,N0, ER+,

50+, LVI-, DCIS-, ER+

65+, DCIS-, ER+, LVI-

BCS senza RTpossibile in categorie a basso rischio di RL?

Recidive locali dopo BCS senza RT

KantorowitzIJROBP 88

Reed Brit J Surg 89

Schnitt Cancer 96

38%

20%

16%

Autore Criteri % rec loc

70 +, stadio I-II

70 +, T<1cm, N0

67 m, T1, N0, DCIS-, LVI-

Recidive locali dopo BCS senza RT

BCS senza RTpossibile in categorie a basso rischio di RL?

Conclusioni

BCS senza RTpossibile in categorie a basso rischio di RL?

In tutte le categorie prognostiche la RT dopo BCS riduce il rischio di ricadute locali

La RT dopo BCS rimane la opzione standard La omissione della RT può essere proposta

come opzione alternativa nell’età “avanzata” (>65) con fattori prognostici favorevoli (T1, N0, EIC-, M-)

Milano III T<2.5 cm N0-1 Quadrantectomia + dissez ascella Età > 65 anni

La RT dopo chir conserv è suggerita come opzionale in età > 65 se:►T1►N0►EIC -

Ann Oncol 2001, 12: 997-1003

-RT +RT

4.4% 4%

Rec localiRec locali

BCS senza RTpossibile in categorie a basso rischio di RL?

il TAM può sostituire la RT

nelle pazienti ER+ ?

BCS senza RT

1009 paz. : T>1 cm, N0 , nodulectomia, margine libero >10 mm, ER+

Randomizzazione

NSABP B-21 JCO 2002, 20: 4141-4149

età TAM RT + placebo RT + TAM

< 49 24.9% 17.5% 10.2%

50 – 59 25.9% 11.6% 4.8%

60 – 69 22.2% 7.0% 1.6%

> 70 13.0% 14.9% 0.0

TAM (334 paz.) RT + placebo (332 paz.) RT + TAM (334 paz.)

% recidive mammella omolaterale

BCS senza RTil TAM può sostituire la RT?

769 paz. : T1,2 cm, N0, età> 50 nodulectomia M- Randomizzazione

Canadian Trial JEM 04, 351: 963-70

5 anni 8 anni

TAM 7.7% 17.6%

RT+ TAM 0.66 3.5%

TAM (384 paz.) RT + TAM (385 paz.)

Recidive locali

BCS senza RTil TAM può sostituire la RT?

OS: 93.2% vs 92.8%

BCS senza RTil TAM può sostituire la RT?

Il Tamoxifene aggiunto alla RT migliora il controllo locale, ma anche in categorie di pazienti selezionati per fattori prognostici non sostituisce la RT

La RT dopo BCS rappresenta la opzione standard anche nelle pazienti ER+ a basso rischio

Conclusioni

Razionale >80% delle recidive nel quadrante non interferenza con estetica e morbilità riduzione RL in alcuni studi retrospettivi

Aspetti critici > durata trattamento (5-7 sedute) difficoltà di localizzazione sede letto tumorale risultati non uniformi degli studi retrospettivi

Boost: dose addizionale (10-15 Gy) sulla sede del T

BCS + RT possibile eliminare il BOOST

RL con e senza boost con margini ignoti

BCS + RT possibile eliminare il BOOST

Recidive locali

+ Boost - Boost

Harris 6% 12%

Bedwinek 5% 5%

Smitt 10% 12%

Chu 7% 20%

Clark 11% 17%

Casistica 5318 T1-2, Nx, Margini negativi

Randomizzazione 50 Gy “whole breast” 50 Gy “whole breast” + boost (16 Gy)

Studio randomizzato EORTC (Astro 2000)

BCS + RT possibile eliminare il BOOST

Recidive locali Senza boost 6.8% Con boost 4.3% (p<0.0001)

Casistica 1024 T< 3 cm, Nx

Randomizzazione 50 Gy “whole breast” 50 Gy “whole breast” + boost (10 Gy)

Studio randomizzato Lyon

BCS + RT possibile eliminare il BOOST

Recidive locali (5 anni) Senza boost 4.5% Con boost 3.6% (p=0004)

BCS + RT possibile eliminare il BOOST

In presenza di margini ignoti studi retrospettivi indicano che l’uso del boost migliora il controllo locale

In presenza di margini –, 2 studi randomizzati dimostrano che il boost riduce la incidenza di RL a 5 anni

Non sono disponibili dati a > 5 anni

Conclusioni

BCS + RT possibile ridurre la durata del trattamento ?

Schemi ipofrazionamento (dose seduta >2.0 Gy) Schemi frazionamento multiplo giornaliero

Possibile aumento effetti collaterali Possibile peggioramento risultato cosmetico

Schemi frazionamento non convenzionale

Aspetti critici

BCS + RT possibile ridurre la durata del trattamento ?

Ontario trial: 1234 paz; randomizzazione 612 paz: BCS + 50 Gy / 25 fraz / 35 gg (FC) 622 paz: BCS + 42.5 Gy / 16 fraz / 22 gg (FA)

frazionamento% RL 5 anni

risultato estetico

buono /ottimo

50 Gy /25fraz/36 gg 3.2% 77%

42.5Gy/16 fraz/22 gg 2.8% 76.8%

Dati iniziali buoni risultati a lungo termine da acquisire

Partial breast irradiation

caratteristiche

irradiazione immediata (intraop, periop) del solo letto tumorale + 1-2 cm

breve overall time (1-5 gg) dose elevata

80%-90% RL nello stesso quadrante

razionale

riduzione disagi logistici / costi eliminazione interferenze con CT riduzione intervallo con chirurgia possibile maggior efficacia su controllo locale

Partial breast irradiation

vantaggi

requisiti selezione paz basso rischio diffusione locale scelta modalità tecnica idonea

Partial breast irradiationquali pazienti?

criteri selezione

T < 3 cm margine chirurgico “adeguato” (>2 mm) identificabilità letto tumorale assenza multicentricità istotipo non lobulare controllo mammografico neg (assenza

calcificazioni residue) non previsione di irradiazione ascella (SN-) assenza EIC

Partial breast irradiation

modalità tecniche IORT

con elettroni (Acc. Lin., macchina dedicata) con RX bassa energia (PSR)

BCT interstiziale Mammosite

Fasci esterni tecnica 3DCRT o IMRT

Considerevole diversità: della quantità di tessuto

mammario irradiato della distribuzione di dose

Partial breast irradiationmammosite

Inserzione intraoperatoria del palloncino

Distensione e caricamentodifferiti dopo esame an patol

del pezzo operatorio

Irradiazione di tutta la cavità chirurgica a 360°

Calcolo della dose a 0.5 cm dalla superficie del palloncino

Caduta di dose progressiva nella zona circostante

Partial breast irradiationBrachiterapia interstiziale

Inserzione cateteri intraop o postop

Copertura di tutto il quadrante a tutto spessore

Calcolo della dose alla periferia dell’impianto

Caricamento dopo esame an patol del pezzo operatorio

Partial breast irradiationIORT con elettroni (Novac)

Trattamento intraoperatorio a ferita aperta dopo verifica margini

Irradiazione omogenea di tutti i tessuti fino al piano della parete

Partial breast irradiationIORT sorgente RX (Intrabeam)

Trattamento intraoperatorio a ferita aperta dopo verifica margini

Irradiazione della cavità chirurgica a 360°

Calcolo della dose a 0.5 cm dalla superficie

Caduta estremamente rapida della dose

Partial breast irradiationFasci esterni 3DCRT

Identificazione cicatrice sulle sezioni TAC

Disegno CTV

Somministrazione dose omogenea ad una ampia porzione della mammella con

tecnica a campi multipli

Trattamento postoperatorio

Partial breast irradiationquali risultati disponibili?

Nessuno studio random vs RT standard completato Studi fase II con corretta selezione pazienti : controllo

locale equivalente a RT standard, buon risultato estetico

N° F/U mesi Rec locOschner Clinic 51 75 2.0%

WBH 199 65 1.2%

Virginia Common. 44 42 3%

Un Kansas 24 37 0

NEMC 32 33 3%

Firenze 90 27 4.4%

Partial breast irradiationquali risultati disponibili?

Studi fase III in corso IEO (IORT Novac) Un Coll London UK (PSR) Nat Inst Oncol Ungheria (BCT interstiz) RTOG 0319 (3DCRT) NSABP / RTOG (BCT vs Mammosite vs

3DCRT) da attivare

Partial breast irradiation

Conclusioni

applicabile solo su casistica selezionata nell’ambito di studi controllati

le diverse metodiche di partial breast irradiation non sono equivalenti

notevoli diversità del volume irradiato necessità di linee guida specifiche

Workshop Bethesda 8-10/12/2002 - J Natl Cancer Inst 2004, 96: 175-84

tecniche RT inadeguate non uso di CHT adiuvante inclusione paz a basso rischio (N-)

Risultati RT riduzione delle recidive loco regionali non vantaggio sulla sopravvivenza a 10 anni peggioramento sopravvivenza dopo 10 anni > decessi per eventi cardiaci nelle neoplasie sn

RT dopo mastectomia (MST)

Studi I° generazione

Risultati RT riduzione delle recidive loco regionali vantaggio sulla sopravvivenza a 10 anni importanza fattori prognostici

n° linfonodi invasi (< 3 vs >4) età dimensioni del T n° lfn esaminati

RT dopo mastectomia (MST)

Studi nuova generazione•Ragaz BCR Trial J Natl C I ‘04•Overgaard DBCCG 82b NEJM ’97•Overgaard DBCCG 82c Lancet ‘99 RT tecniche adeguate

CHT sistemica

RT dopo mastectomia (MST)Metanalisi studi randomizzati

0 0.5 1 1.5 2 Odds Ratio

0 0.5 1 1.5 2 Odds Ratio

Metanalisi studi randomizzati di RT dopo MST/CHT (18 trials – 6367 paz)

Whelan JCO 2000, 18: 1220-29

+ RT + RT- RT - RT

Mortalità (OR 0.83 p=0.004 ) Rec locoreg (OR 0.25 p<0.000001)

RT dopo mastectomia (MST) Studi randomizzati di RT dopo MST/ CHT

Rec locoregionali Sopravvivenza

-RT +RT -RT +RT

DBCCG 82b (1)

N 1-3

N >4

30%

42%

7%

14%

54%

20%

62%

32%

DBCCG 82c (2)

N 1-3

N >4

31%

46%

6%

11%

44%

17%

55%

24%

Brit Columbia (3)

N 1-3

N >4

15%

32% 8%

17%

50%

17%

57%

31%

(1) NEJM ’97, 337: 949(2) Lancet ’99, 353: 1641 (3) J Natl C I ’04, 96:116

Risultati a 10 anni

Rec LR a 10 a dopo MST senza RTin rapporto al numero di lfn invasi

RT dopo mastectomia (MST)

1 - 3 4 - 9 > 10ECOG (1) 13% 29% -----

MDA (2) 14% 25% 34%

IBCSG (3)

premenop post menop

19%

16%

30%

29%

38%

35%

NSABP (4) 13% 24% 32%

LFN +

JCO ‘99, 17:1689; 2) JCO ’00, 18: 2817; 3) JCO ’03, 21: 1205; 4) JCO ’04: 22: 4247

Chirurgia + terapia sistemica senza RT

RT dopo mastectomia (MST)Recidiva loco regionale (LR) come I° evento

5758 pazienti inclusi in 5 studi del NSABP (JCO 2004, 22: 4247-54)

Rec LR % pN° lfn invasi 1 – 3 4 – 9 > 10

13.0% 24.4% 31.9%

<0.0001

Diam T (cm) < 2 2.1- 5 > 5

14.9% 21.3% 24.6%

<0.0001

Età 20 - 39 40 - 49 50 – 59 > 60

26.1% 21.1% 17.3% 14.1%

<0.0001

RT dopo mastectomia (MST)

Rec LR con > 4 lfn invasi (10 anni) senza RT 25% - 30% con RT 6% - 8% beneficio RT per 17-20 paz su 100

conclusioni n° lfn invasi criterio selezione principale

Rec LR con 1 – 3 lfn invasi (10 anni)senza RT 13% - 16%con RT 4% - 9%beneficio RT per 9-10 paz su 100

Sopra/sottoclaveare

Ascella III° livello (in continuità con sopclav) I°-II° livello (spesso incluso nei campi

tangenti) tutta la ascella

Catene mammarie interne

Irradiazione LFN regionali (RNI)

I

La probabilità di recidiva sopclav dipende da: numero N+ ascella Livello N+ ascella

La irradiazione della reg sopclav ha bassa o nulla morbilità

La irradiazione della stazione sopclav (e dell’apice della ascella) è effettuata dalla maggior parte dei radioterapisti nelle paz con >4 N+

Irradiazione LFN regionali (RNI)stazione sopraclaveare

Non esistono dati che dimostrino la utilità di irradiare elettivamente la intera ascella in paz con linfonodi ascellari invasi (qualsiasi numero)

La ascella è in parte comunque compresa nei campi tangenti e nel campo sopclav

La irradiazione della intera ascella dopo chirurgia aumenta il rischio di edema

Irradiazione LFN regionali (RNI)stazione ascellare

% recidive linfonodi ascellaripN0 pN1 (1/3 N+)

solo mamm

mamm

+ RNI

solo mamm

mamm

+ RNI

Vicini

Recht

Fowble

Halverson

2%

4%

3%

1%

4%

2%

0%

0%

6%

2%

2%

0%

7%

1%

3%

2%

Irradiazione LFN regionali (RNI)stazione ascellare

Volume RT

I dati storici indicano un elevata incidenza di met nei lfn MI nelle paz con lesioni a sede nei QI / ascella +

Negli studi degli anni 70 la efficacia della RT sulla MI è stata compromessa dagli effetti della tossicità cardiaca

Negli studi del DBCCG e del Brit Columbia la RT ha incluso le MI senza effetti tossici sul cuore

Irradiazione LFN regionali (RNI)stazione mammaria interna (MI)

Le attuali tecniche 3D consentono di irradiare le MI risparmiando cuore, polmoni e mammella controlat

Studi randomizzati in corso

EORTC

National Cancer Institute of Canada

SWOG

Irradiazione LFN regionali (RNI)stazione mammaria interna (MI)

Miglioramento della omogeneità della dose nel volume mammario

Migliore risparmio di dose a polmone e cuore Maggiore sicurezza nel trattamento catene MI Applicazione tecniche di gating respiratorio

Impiego RT nel ca mammario vantaggi del progresso tecnologico

IMRT

IMRTVantaggi sulla omogeneità della dose e sul risparmio del

tessuto polmonare