Post on 29-Apr-2018
Biologija staranja
A Ihan
Kaj je staranje
wwwmethuselahmouseorg
bull Longevity Prize (Prize fund 3286321 US $)
bull The Longevity Prize is won whenever the world record lifespan for a mouse of the species most commonly used in scientific work Mus musculus is exceeded
bull The amount won by a winner of the Longevity Prize is in proportion to the size of the fund at that time but also in proportion to the margin by which the previous record is broken The precise formula is
bull Previous record X daysNew record X+Y daysLongevity Prize fund contains $Z at noon GMT on day of death of record-breaker Winner receives $Z x (Y(X+Y))
bull Thus hypothetically if the new record is twice the previous one the winner receives half the fund If the new record is 10 more than the old one the winner receives 111 of the fund The fund can thus never be exhausted and the incentive to break the new record remains intact indefinitely This is very different from a structure that specifies a particular mouse age at which the whole fund is awarded We believe this to be a very important difference public attention will be best engaged and maintained by a steady stream of record-breaking events that demonstrate scientists are taking progressively better control of the aging process
Rapamicin (Sirolimus) ndash makrolidni antibiotik in
imunosupresor ndash podaljša življenje 20 mesečnim (60
človeških let) miškam za 13 (a v sterilnih pogojh)
bull MPrize competitor Dr Richard Weindruch
University of Wisconsin is a team leader in the
ongoing research that shows rapamycin delayed
the deaths of the longest-lived male mice by 101
days and the longest-lived female mice by 151
days That is similar to 13 human years Or
when you take into account the average
remaining lifespan when the treatment began it
is an increase of 38 in female mice and 28 in
males
Bartke A Brown-Borg H Life extension in the
dwarf mouse Curr Top Dev Biol 200463189-225
Laron dwarf mice produced by targeted disruption of the GH receptorGH-binding protein gene
(GHR-KO mice) are GH resistant live much longer than normal animals from the same line
Isolated GH deficiency in little mice is similarly associated with increased life span provided that
obesity is prevented by reducing fat content in the diet Long-lived dwarf mice share many
phenotypic characteristics with genetically normal (wild-type) animals subjected to prolonged
caloric restriction (CR) We propose that mechanisms linking GH deficiency and GH resistance
with delayed aging include reduced hepatic synthesis of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
reduced secretion of insulin increased hepatic sensitivity to insulin actions reduced plasma
glucose reduced generation of reactive oxygen species improved antioxidant defenses
increased resistance to oxidative stress and reduced oxidative damage The possible role of
hypothyroidism reduced body temperature reduced adult body size delayed puberty and
reduced fecundity in producing the long-lived phenotype of dwarf mice remains to be evaluated
An important role of IGF-1 and insulin in the control of mammalian longevity is consistent with the
well-documented actions of homologous signaling pathways in invertebrates
Intervention Growth Hormone Receptor Gene
Knockout Caloric Restriction Age at death 1819 days
(1100 days average)
httpwwwfightagingorg
The Causes of Aging
Accumulating advanced glycation endproducts (AGEs)
Buildup of Amyloid Between Cells
The Failing Adaptive Immune System
The Failing Innate Immune System
Declining Lysosomal Function
Mitochondrial DNA Damage
Nuclear DNA Damage
Buildup of Senescent Cells
Other Causes of Aging
Kaj je staranje
Aging is a process of general
irreversible and progressive
physical deterioration that occurs
over timeGenes Aging and Immortality Charlotte A Spencer
Staranje in organizem
bull Zmanjšana dejavnost tkiv in organov
bull Povečana možnost nastanka bolezni
bull Zmanjšana odpornost na stres
bull Zmanjšana zdravstvena rezerva (telesna
zmogljivost žilna zmogljivost mišična masa
metabolna prilagodljivost jeter specifični
imunski odziv) in povečana zdravstvena
krhkost (že manjše zdravstvene
motnjeobremenitve povzročijo hud nihaj ali
zlom uravnalnih sistemov)
Univerzalnost staranja
Ljudje Miši
Glive Črvi
Staranje je programiran biološki proces
ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši
Staranje je progresivni proces ki
spreminja zdrav homeostatsko
uravnan organizem v manj zdrav
homeostatsko krhek organizem
Mehanizem staranja je pri vseh
vrstah podoben ndash poškodbe DNA
(ROS) okvara mitohondrijev
okvarjena sinteza lizosomskih
encimov kopičenje napačno
glikoziliranih proteinov kopičenje
amiloida okvara naravne imunosti
okvara specifične imunosti
kronično vnetje okvara žilja rakaste
bolezni
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Kaj je staranje
wwwmethuselahmouseorg
bull Longevity Prize (Prize fund 3286321 US $)
bull The Longevity Prize is won whenever the world record lifespan for a mouse of the species most commonly used in scientific work Mus musculus is exceeded
bull The amount won by a winner of the Longevity Prize is in proportion to the size of the fund at that time but also in proportion to the margin by which the previous record is broken The precise formula is
bull Previous record X daysNew record X+Y daysLongevity Prize fund contains $Z at noon GMT on day of death of record-breaker Winner receives $Z x (Y(X+Y))
bull Thus hypothetically if the new record is twice the previous one the winner receives half the fund If the new record is 10 more than the old one the winner receives 111 of the fund The fund can thus never be exhausted and the incentive to break the new record remains intact indefinitely This is very different from a structure that specifies a particular mouse age at which the whole fund is awarded We believe this to be a very important difference public attention will be best engaged and maintained by a steady stream of record-breaking events that demonstrate scientists are taking progressively better control of the aging process
Rapamicin (Sirolimus) ndash makrolidni antibiotik in
imunosupresor ndash podaljša življenje 20 mesečnim (60
človeških let) miškam za 13 (a v sterilnih pogojh)
bull MPrize competitor Dr Richard Weindruch
University of Wisconsin is a team leader in the
ongoing research that shows rapamycin delayed
the deaths of the longest-lived male mice by 101
days and the longest-lived female mice by 151
days That is similar to 13 human years Or
when you take into account the average
remaining lifespan when the treatment began it
is an increase of 38 in female mice and 28 in
males
Bartke A Brown-Borg H Life extension in the
dwarf mouse Curr Top Dev Biol 200463189-225
Laron dwarf mice produced by targeted disruption of the GH receptorGH-binding protein gene
(GHR-KO mice) are GH resistant live much longer than normal animals from the same line
Isolated GH deficiency in little mice is similarly associated with increased life span provided that
obesity is prevented by reducing fat content in the diet Long-lived dwarf mice share many
phenotypic characteristics with genetically normal (wild-type) animals subjected to prolonged
caloric restriction (CR) We propose that mechanisms linking GH deficiency and GH resistance
with delayed aging include reduced hepatic synthesis of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
reduced secretion of insulin increased hepatic sensitivity to insulin actions reduced plasma
glucose reduced generation of reactive oxygen species improved antioxidant defenses
increased resistance to oxidative stress and reduced oxidative damage The possible role of
hypothyroidism reduced body temperature reduced adult body size delayed puberty and
reduced fecundity in producing the long-lived phenotype of dwarf mice remains to be evaluated
An important role of IGF-1 and insulin in the control of mammalian longevity is consistent with the
well-documented actions of homologous signaling pathways in invertebrates
Intervention Growth Hormone Receptor Gene
Knockout Caloric Restriction Age at death 1819 days
(1100 days average)
httpwwwfightagingorg
The Causes of Aging
Accumulating advanced glycation endproducts (AGEs)
Buildup of Amyloid Between Cells
The Failing Adaptive Immune System
The Failing Innate Immune System
Declining Lysosomal Function
Mitochondrial DNA Damage
Nuclear DNA Damage
Buildup of Senescent Cells
Other Causes of Aging
Kaj je staranje
Aging is a process of general
irreversible and progressive
physical deterioration that occurs
over timeGenes Aging and Immortality Charlotte A Spencer
Staranje in organizem
bull Zmanjšana dejavnost tkiv in organov
bull Povečana možnost nastanka bolezni
bull Zmanjšana odpornost na stres
bull Zmanjšana zdravstvena rezerva (telesna
zmogljivost žilna zmogljivost mišična masa
metabolna prilagodljivost jeter specifični
imunski odziv) in povečana zdravstvena
krhkost (že manjše zdravstvene
motnjeobremenitve povzročijo hud nihaj ali
zlom uravnalnih sistemov)
Univerzalnost staranja
Ljudje Miši
Glive Črvi
Staranje je programiran biološki proces
ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši
Staranje je progresivni proces ki
spreminja zdrav homeostatsko
uravnan organizem v manj zdrav
homeostatsko krhek organizem
Mehanizem staranja je pri vseh
vrstah podoben ndash poškodbe DNA
(ROS) okvara mitohondrijev
okvarjena sinteza lizosomskih
encimov kopičenje napačno
glikoziliranih proteinov kopičenje
amiloida okvara naravne imunosti
okvara specifične imunosti
kronično vnetje okvara žilja rakaste
bolezni
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
wwwmethuselahmouseorg
bull Longevity Prize (Prize fund 3286321 US $)
bull The Longevity Prize is won whenever the world record lifespan for a mouse of the species most commonly used in scientific work Mus musculus is exceeded
bull The amount won by a winner of the Longevity Prize is in proportion to the size of the fund at that time but also in proportion to the margin by which the previous record is broken The precise formula is
bull Previous record X daysNew record X+Y daysLongevity Prize fund contains $Z at noon GMT on day of death of record-breaker Winner receives $Z x (Y(X+Y))
bull Thus hypothetically if the new record is twice the previous one the winner receives half the fund If the new record is 10 more than the old one the winner receives 111 of the fund The fund can thus never be exhausted and the incentive to break the new record remains intact indefinitely This is very different from a structure that specifies a particular mouse age at which the whole fund is awarded We believe this to be a very important difference public attention will be best engaged and maintained by a steady stream of record-breaking events that demonstrate scientists are taking progressively better control of the aging process
Rapamicin (Sirolimus) ndash makrolidni antibiotik in
imunosupresor ndash podaljša življenje 20 mesečnim (60
človeških let) miškam za 13 (a v sterilnih pogojh)
bull MPrize competitor Dr Richard Weindruch
University of Wisconsin is a team leader in the
ongoing research that shows rapamycin delayed
the deaths of the longest-lived male mice by 101
days and the longest-lived female mice by 151
days That is similar to 13 human years Or
when you take into account the average
remaining lifespan when the treatment began it
is an increase of 38 in female mice and 28 in
males
Bartke A Brown-Borg H Life extension in the
dwarf mouse Curr Top Dev Biol 200463189-225
Laron dwarf mice produced by targeted disruption of the GH receptorGH-binding protein gene
(GHR-KO mice) are GH resistant live much longer than normal animals from the same line
Isolated GH deficiency in little mice is similarly associated with increased life span provided that
obesity is prevented by reducing fat content in the diet Long-lived dwarf mice share many
phenotypic characteristics with genetically normal (wild-type) animals subjected to prolonged
caloric restriction (CR) We propose that mechanisms linking GH deficiency and GH resistance
with delayed aging include reduced hepatic synthesis of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
reduced secretion of insulin increased hepatic sensitivity to insulin actions reduced plasma
glucose reduced generation of reactive oxygen species improved antioxidant defenses
increased resistance to oxidative stress and reduced oxidative damage The possible role of
hypothyroidism reduced body temperature reduced adult body size delayed puberty and
reduced fecundity in producing the long-lived phenotype of dwarf mice remains to be evaluated
An important role of IGF-1 and insulin in the control of mammalian longevity is consistent with the
well-documented actions of homologous signaling pathways in invertebrates
Intervention Growth Hormone Receptor Gene
Knockout Caloric Restriction Age at death 1819 days
(1100 days average)
httpwwwfightagingorg
The Causes of Aging
Accumulating advanced glycation endproducts (AGEs)
Buildup of Amyloid Between Cells
The Failing Adaptive Immune System
The Failing Innate Immune System
Declining Lysosomal Function
Mitochondrial DNA Damage
Nuclear DNA Damage
Buildup of Senescent Cells
Other Causes of Aging
Kaj je staranje
Aging is a process of general
irreversible and progressive
physical deterioration that occurs
over timeGenes Aging and Immortality Charlotte A Spencer
Staranje in organizem
bull Zmanjšana dejavnost tkiv in organov
bull Povečana možnost nastanka bolezni
bull Zmanjšana odpornost na stres
bull Zmanjšana zdravstvena rezerva (telesna
zmogljivost žilna zmogljivost mišična masa
metabolna prilagodljivost jeter specifični
imunski odziv) in povečana zdravstvena
krhkost (že manjše zdravstvene
motnjeobremenitve povzročijo hud nihaj ali
zlom uravnalnih sistemov)
Univerzalnost staranja
Ljudje Miši
Glive Črvi
Staranje je programiran biološki proces
ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši
Staranje je progresivni proces ki
spreminja zdrav homeostatsko
uravnan organizem v manj zdrav
homeostatsko krhek organizem
Mehanizem staranja je pri vseh
vrstah podoben ndash poškodbe DNA
(ROS) okvara mitohondrijev
okvarjena sinteza lizosomskih
encimov kopičenje napačno
glikoziliranih proteinov kopičenje
amiloida okvara naravne imunosti
okvara specifične imunosti
kronično vnetje okvara žilja rakaste
bolezni
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Rapamicin (Sirolimus) ndash makrolidni antibiotik in
imunosupresor ndash podaljša življenje 20 mesečnim (60
človeških let) miškam za 13 (a v sterilnih pogojh)
bull MPrize competitor Dr Richard Weindruch
University of Wisconsin is a team leader in the
ongoing research that shows rapamycin delayed
the deaths of the longest-lived male mice by 101
days and the longest-lived female mice by 151
days That is similar to 13 human years Or
when you take into account the average
remaining lifespan when the treatment began it
is an increase of 38 in female mice and 28 in
males
Bartke A Brown-Borg H Life extension in the
dwarf mouse Curr Top Dev Biol 200463189-225
Laron dwarf mice produced by targeted disruption of the GH receptorGH-binding protein gene
(GHR-KO mice) are GH resistant live much longer than normal animals from the same line
Isolated GH deficiency in little mice is similarly associated with increased life span provided that
obesity is prevented by reducing fat content in the diet Long-lived dwarf mice share many
phenotypic characteristics with genetically normal (wild-type) animals subjected to prolonged
caloric restriction (CR) We propose that mechanisms linking GH deficiency and GH resistance
with delayed aging include reduced hepatic synthesis of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
reduced secretion of insulin increased hepatic sensitivity to insulin actions reduced plasma
glucose reduced generation of reactive oxygen species improved antioxidant defenses
increased resistance to oxidative stress and reduced oxidative damage The possible role of
hypothyroidism reduced body temperature reduced adult body size delayed puberty and
reduced fecundity in producing the long-lived phenotype of dwarf mice remains to be evaluated
An important role of IGF-1 and insulin in the control of mammalian longevity is consistent with the
well-documented actions of homologous signaling pathways in invertebrates
Intervention Growth Hormone Receptor Gene
Knockout Caloric Restriction Age at death 1819 days
(1100 days average)
httpwwwfightagingorg
The Causes of Aging
Accumulating advanced glycation endproducts (AGEs)
Buildup of Amyloid Between Cells
The Failing Adaptive Immune System
The Failing Innate Immune System
Declining Lysosomal Function
Mitochondrial DNA Damage
Nuclear DNA Damage
Buildup of Senescent Cells
Other Causes of Aging
Kaj je staranje
Aging is a process of general
irreversible and progressive
physical deterioration that occurs
over timeGenes Aging and Immortality Charlotte A Spencer
Staranje in organizem
bull Zmanjšana dejavnost tkiv in organov
bull Povečana možnost nastanka bolezni
bull Zmanjšana odpornost na stres
bull Zmanjšana zdravstvena rezerva (telesna
zmogljivost žilna zmogljivost mišična masa
metabolna prilagodljivost jeter specifični
imunski odziv) in povečana zdravstvena
krhkost (že manjše zdravstvene
motnjeobremenitve povzročijo hud nihaj ali
zlom uravnalnih sistemov)
Univerzalnost staranja
Ljudje Miši
Glive Črvi
Staranje je programiran biološki proces
ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši
Staranje je progresivni proces ki
spreminja zdrav homeostatsko
uravnan organizem v manj zdrav
homeostatsko krhek organizem
Mehanizem staranja je pri vseh
vrstah podoben ndash poškodbe DNA
(ROS) okvara mitohondrijev
okvarjena sinteza lizosomskih
encimov kopičenje napačno
glikoziliranih proteinov kopičenje
amiloida okvara naravne imunosti
okvara specifične imunosti
kronično vnetje okvara žilja rakaste
bolezni
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Bartke A Brown-Borg H Life extension in the
dwarf mouse Curr Top Dev Biol 200463189-225
Laron dwarf mice produced by targeted disruption of the GH receptorGH-binding protein gene
(GHR-KO mice) are GH resistant live much longer than normal animals from the same line
Isolated GH deficiency in little mice is similarly associated with increased life span provided that
obesity is prevented by reducing fat content in the diet Long-lived dwarf mice share many
phenotypic characteristics with genetically normal (wild-type) animals subjected to prolonged
caloric restriction (CR) We propose that mechanisms linking GH deficiency and GH resistance
with delayed aging include reduced hepatic synthesis of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
reduced secretion of insulin increased hepatic sensitivity to insulin actions reduced plasma
glucose reduced generation of reactive oxygen species improved antioxidant defenses
increased resistance to oxidative stress and reduced oxidative damage The possible role of
hypothyroidism reduced body temperature reduced adult body size delayed puberty and
reduced fecundity in producing the long-lived phenotype of dwarf mice remains to be evaluated
An important role of IGF-1 and insulin in the control of mammalian longevity is consistent with the
well-documented actions of homologous signaling pathways in invertebrates
Intervention Growth Hormone Receptor Gene
Knockout Caloric Restriction Age at death 1819 days
(1100 days average)
httpwwwfightagingorg
The Causes of Aging
Accumulating advanced glycation endproducts (AGEs)
Buildup of Amyloid Between Cells
The Failing Adaptive Immune System
The Failing Innate Immune System
Declining Lysosomal Function
Mitochondrial DNA Damage
Nuclear DNA Damage
Buildup of Senescent Cells
Other Causes of Aging
Kaj je staranje
Aging is a process of general
irreversible and progressive
physical deterioration that occurs
over timeGenes Aging and Immortality Charlotte A Spencer
Staranje in organizem
bull Zmanjšana dejavnost tkiv in organov
bull Povečana možnost nastanka bolezni
bull Zmanjšana odpornost na stres
bull Zmanjšana zdravstvena rezerva (telesna
zmogljivost žilna zmogljivost mišična masa
metabolna prilagodljivost jeter specifični
imunski odziv) in povečana zdravstvena
krhkost (že manjše zdravstvene
motnjeobremenitve povzročijo hud nihaj ali
zlom uravnalnih sistemov)
Univerzalnost staranja
Ljudje Miši
Glive Črvi
Staranje je programiran biološki proces
ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši
Staranje je progresivni proces ki
spreminja zdrav homeostatsko
uravnan organizem v manj zdrav
homeostatsko krhek organizem
Mehanizem staranja je pri vseh
vrstah podoben ndash poškodbe DNA
(ROS) okvara mitohondrijev
okvarjena sinteza lizosomskih
encimov kopičenje napačno
glikoziliranih proteinov kopičenje
amiloida okvara naravne imunosti
okvara specifične imunosti
kronično vnetje okvara žilja rakaste
bolezni
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
httpwwwfightagingorg
The Causes of Aging
Accumulating advanced glycation endproducts (AGEs)
Buildup of Amyloid Between Cells
The Failing Adaptive Immune System
The Failing Innate Immune System
Declining Lysosomal Function
Mitochondrial DNA Damage
Nuclear DNA Damage
Buildup of Senescent Cells
Other Causes of Aging
Kaj je staranje
Aging is a process of general
irreversible and progressive
physical deterioration that occurs
over timeGenes Aging and Immortality Charlotte A Spencer
Staranje in organizem
bull Zmanjšana dejavnost tkiv in organov
bull Povečana možnost nastanka bolezni
bull Zmanjšana odpornost na stres
bull Zmanjšana zdravstvena rezerva (telesna
zmogljivost žilna zmogljivost mišična masa
metabolna prilagodljivost jeter specifični
imunski odziv) in povečana zdravstvena
krhkost (že manjše zdravstvene
motnjeobremenitve povzročijo hud nihaj ali
zlom uravnalnih sistemov)
Univerzalnost staranja
Ljudje Miši
Glive Črvi
Staranje je programiran biološki proces
ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši
Staranje je progresivni proces ki
spreminja zdrav homeostatsko
uravnan organizem v manj zdrav
homeostatsko krhek organizem
Mehanizem staranja je pri vseh
vrstah podoben ndash poškodbe DNA
(ROS) okvara mitohondrijev
okvarjena sinteza lizosomskih
encimov kopičenje napačno
glikoziliranih proteinov kopičenje
amiloida okvara naravne imunosti
okvara specifične imunosti
kronično vnetje okvara žilja rakaste
bolezni
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Kaj je staranje
Aging is a process of general
irreversible and progressive
physical deterioration that occurs
over timeGenes Aging and Immortality Charlotte A Spencer
Staranje in organizem
bull Zmanjšana dejavnost tkiv in organov
bull Povečana možnost nastanka bolezni
bull Zmanjšana odpornost na stres
bull Zmanjšana zdravstvena rezerva (telesna
zmogljivost žilna zmogljivost mišična masa
metabolna prilagodljivost jeter specifični
imunski odziv) in povečana zdravstvena
krhkost (že manjše zdravstvene
motnjeobremenitve povzročijo hud nihaj ali
zlom uravnalnih sistemov)
Univerzalnost staranja
Ljudje Miši
Glive Črvi
Staranje je programiran biološki proces
ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši
Staranje je progresivni proces ki
spreminja zdrav homeostatsko
uravnan organizem v manj zdrav
homeostatsko krhek organizem
Mehanizem staranja je pri vseh
vrstah podoben ndash poškodbe DNA
(ROS) okvara mitohondrijev
okvarjena sinteza lizosomskih
encimov kopičenje napačno
glikoziliranih proteinov kopičenje
amiloida okvara naravne imunosti
okvara specifične imunosti
kronično vnetje okvara žilja rakaste
bolezni
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Staranje in organizem
bull Zmanjšana dejavnost tkiv in organov
bull Povečana možnost nastanka bolezni
bull Zmanjšana odpornost na stres
bull Zmanjšana zdravstvena rezerva (telesna
zmogljivost žilna zmogljivost mišična masa
metabolna prilagodljivost jeter specifični
imunski odziv) in povečana zdravstvena
krhkost (že manjše zdravstvene
motnjeobremenitve povzročijo hud nihaj ali
zlom uravnalnih sistemov)
Univerzalnost staranja
Ljudje Miši
Glive Črvi
Staranje je programiran biološki proces
ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši
Staranje je progresivni proces ki
spreminja zdrav homeostatsko
uravnan organizem v manj zdrav
homeostatsko krhek organizem
Mehanizem staranja je pri vseh
vrstah podoben ndash poškodbe DNA
(ROS) okvara mitohondrijev
okvarjena sinteza lizosomskih
encimov kopičenje napačno
glikoziliranih proteinov kopičenje
amiloida okvara naravne imunosti
okvara specifične imunosti
kronično vnetje okvara žilja rakaste
bolezni
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Univerzalnost staranja
Ljudje Miši
Glive Črvi
Staranje je programiran biološki proces
ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši
Staranje je progresivni proces ki
spreminja zdrav homeostatsko
uravnan organizem v manj zdrav
homeostatsko krhek organizem
Mehanizem staranja je pri vseh
vrstah podoben ndash poškodbe DNA
(ROS) okvara mitohondrijev
okvarjena sinteza lizosomskih
encimov kopičenje napačno
glikoziliranih proteinov kopičenje
amiloida okvara naravne imunosti
okvara specifične imunosti
kronično vnetje okvara žilja rakaste
bolezni
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Staranje je programiran biološki proces
ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši
Staranje je progresivni proces ki
spreminja zdrav homeostatsko
uravnan organizem v manj zdrav
homeostatsko krhek organizem
Mehanizem staranja je pri vseh
vrstah podoben ndash poškodbe DNA
(ROS) okvara mitohondrijev
okvarjena sinteza lizosomskih
encimov kopičenje napačno
glikoziliranih proteinov kopičenje
amiloida okvara naravne imunosti
okvara specifične imunosti
kronično vnetje okvara žilja rakaste
bolezni
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Staranje imunskega sistema
bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že
po drugem desetletju življenja močno
zmanjša
bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo
bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za
aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic
bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo
limfocitov iz katerih nastajajo Treg za
vzpostavitev tolerance in specifičnega
zaviranja imunskega odziva ndash z leti se
uravnava vnetja slabša
bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80
zaščito in pri starostnikih le 30-50
zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of
influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J
Med 357 20071373ndash1381)
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-
in CD8+CD28- limfociti T
bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo
cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)
Value of immunological markers in predicting
responsiveness to influenza vaccination in elderly
individuals J Virol 75 12182ndash12187)
bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV
tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu
ankilozirajočem spondilitisom
bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega
antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti
TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-
celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)
bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z
zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in
vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje
pričakovano zmanjšan
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
CD8+CD28- limfociti T
bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T
postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D
bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo
provnetno
bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B
in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles
bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na
apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne
zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje
vnetja
bull Neustrezen odziv na cepiva
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Limfociti B in staranje
bull S starostjo značilno upadajo
koncentracije limfocitov B kar odraža
predvsem upad delovanja kostnega
mozga Med limfociti B je zlasti
zmanjšan delež naivnih limfocitov B
(CD27-) temu ustrezno pri starostniku
upadajo plazemske koncentracije IgM
in IgD
bull Znatno se poveča delež dvojno
negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-
CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski
limfociti B DNB so izčrpane spominske
celice ki so izgubile molekule CD27
ne znajo več predstavljati antigenov ne
morejo sodelovati z limfociti T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna
kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo
na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo
protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim
antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo
raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa
so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo
povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik
manj zaščitnih protiteles proti okužbam
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Količina citokinov ki jo
proizvedejo stimulirani monociti
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju
starostnikov
Trends in Immunology
200730
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
bull Stopnja precepljenosti
proti gripi pri starejših
američanih NI vplivala na
smrtnost zaradi gripe
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
bull Stopnja
precepljenosti
japonskih otrok
proti gripi JE
vplivala na
smrtnost starejših
zaradi gripe
Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost
zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z
rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih
transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
bull Kohorta 72527
starostnikov nad 65
let sledenje 8 let
smrtnost
hospitalizacija
zaradi gripe ali
pljučnice v sezoni
pred med in po
gripi
bull Največja razlika
med cepljenii in
necepljenimi ndash v
sezoni pred
pojavom gripe
bull Cepijo se bolj
zdravi
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Zaščitni nivoji protiteles
bull Cepivo Zaščitni nivo IgG
bull Difterija 01 IUmL11
bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29
bull Hepatitis A 10 mIUmL30
bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31
bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL
bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18
bull Steklina 05 IUmL
bull Rubella 10 IUmL
bull Tetanus 01 IUmL
bull Rumena mrzlica 07 IUmL
IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
bull Cepljenje bull Protitelesni odziv
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Starostniki imajo izrazito zmanjšano
folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu
na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1
bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv
bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG
bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti
Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri
neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni
odziv na polisaharidne antigene
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Kaj je mogoče storiti
bull Cepiva za
starostnike (novi
adjuvansi večji
odmerki adjuvansa
inali antigena)
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
CD8+CD28- limfociti T
Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T
CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Treg in staranje
bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo
izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T
(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo
oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi
Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je
okužb
bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo
timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za
uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih
limfocitov T
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Protitelesa in starostniki
bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B
aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato
nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti
sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo
manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka
protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka
bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija
protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali
katabolnega tipa presnove)
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Je mogoče vseeno kaj storiti zoper
staranje
bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in
organov ndash manj hranil in kaloričnega
metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)
okužb večjih naporov
bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje
bolezni
bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti
bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna
zmogljivost mišična masa metabolna
prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces
bull Povečana produkcija ROS
bull ROS povzroča poškodbe DNA
bull Zmanjšana produkcija celične energije
bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah
bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv
bull Večja občutljivost za nastanek bolezni
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Intenzivnost tkivnega metabolizma in
življenska doba posameznih vrst
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Sončni žarki - prezgodnje
staranje kože
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Kajenje gtprezgodnje staranje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Genomika
~200 genov
ldquostaranjardquo
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Kaj danes storimo zoper staranje
Komaj kaj
bullZdrav življenjki slog
bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči
bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje
bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)
bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v
bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je
bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved
bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo
bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo
bulldrugih telesnih funkcij
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Kaj bi bilo mogoče storiti zoper
staranje
bullNadomeščanje iztrošenih celic
bullRegeneracija
bullMatične celice
bullGenska terapija
bullTelomerazna reaktivacija
bullZdravila in druge učinkovine
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Kaj so ROS
bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni
bull Ekstremno kemijsko reaktivna
bull Poškodba celičnh membran
bull Povezava z nad 100 boleznimi
bull Staranje rak ateroskleroza artritis
bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Tvorba ROS
bull Produkcija energije v mitohondrijih
bull Vnetja
bull Okolje
bull Ionizirajoče in UV sevanje
bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza
srčni infarkt)
bull Prehrana (mastna hrana)
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno
bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove
molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo
nadzoru
poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija
občutljive so zlasti celice imunskega sistema)
Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje
bull artritis
bull rak
bull kardiovaskularna obolenja
bull diabetes
bull infekcije
Tvorba ROS
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Encimska
Superoksid dismutaza
2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa
Cu in Zn)
Katalaza
2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)
Glutation peroksidaza
GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)
Neencimska
Vitamini E C in karotenoidi
Zaščita pred ROS
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Membranska hipoteza staranja
bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so
ROS
bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA
bull Poškodbe se kopičijo
bull Produkcija energije se manjša
bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic
se manjša
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Hipoteza ndash programirano staranje
bull Geni ki programirajo staranje
bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo
bull Kombinacija enega in drugega
bull Bcl-2 Bcl-xL Bax
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Telomerazna teorija
bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo
ponavljajoči doseki DNA
bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic
povzročajo krajšanje telomer
bull S starostjo se telomere krajšajo in celica
izgblja zmožnost delitve
bull Krajšanje se lahko modificira z gensko
tehnologijo
bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja
telomer
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Vnetna teorija ndash ROS zaradi
kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov
(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)
bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)
bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)
bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Celična in tkivna degeneracija
bull Napačno zlaganje (misfolding) in
agregacija proteinov
bull Oksidativni stres
bull Staranje živčevja endokrinih žlez in
imunskega sitema
+ Zunanji dejavniki
bull Prioni virusi strupi
51
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje
Napačno zlaganje proteinov
bull Mutacije proteinov
bull Polimerizacija proteinov
bull Fosforilacija
bull Glikozilacija
bull Proteolitično cepljenje