Universidad Autónoma de Baja California

“Base molecular del cáncer”

Esc. de Ciencias de la Salud

Patología Básica

•Trejo Brau Raúl•Uribe Del Castillo Fernanda•Valle Gutierrez Andrés•Verdugo Santoyo BerthaPatricia•Zamora Cerritos Remedios Erika

Base molecular del cáncer

En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal.

Base molecular del cáncer

El daño genético puede adquirirse por la acción de agentes ambientales. Sin embargo no todas lasmutaciones están inducidas ambientalmente.

R. Erika Zamora Cerritos

Un tumor se forma por la expansiónclonal de una única célula precursoraque ha sufrido daño genético (es decir,

los tumores son monoclonales).

Base molecular del cáncer

El método más frecuentemente utilizado para determinar la clonalidad tumoral implica el análisis de los patrones de metilación adyacentes al locus polimórfico del gen del receptor de andrógenos humano, (AR).

La frecuencia de marcadores polimórficos

ligados a X en la población general es

mayor al 90%.R. Erika Zamora Cerritos

Protooncogenes: promotores del

crecimiento.

Genes supresores tumorales:

inhibidores del crecimiento.

Genes reguladores: regulan la muerte

celular programada (apoptosis).

Base molecular del cáncer

Las principales dianas del daño genético son cuatro clases degenes reguladores normales:

Sus alelos mutantes se consideran dominantes.

Deben dañarse ambos alelos normales para que seproduzca una transformación. Existen excepciones:una HAPLOINSUFICIENCIA.

Se comportan como protooncogenes ogenes supresores tumorales.

Alguna falta de reparacióndel ADN predispone a unatransformación neoplásica ala célula. Se dice que handesarrollado un FENOTIPOMUTADOR.

Genes implicados en la reparación del ADN: dianas principales del

daño genético.R. Erika Zamora Cerritos

La carcinogenia es un proceso enmúltiples pasos, tanto a nivelfenotípico como genético, resultantede la acumulación de mutacionesmúltiples.

Base molecular del cáncer

En un período de tiempo lostumores se hacen más agresivos yadquieren un mayor potencialmaligno. Este fenómeno seconoce como PROGRESIÓNTUMORAL.

A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada resultan más probablemente de mutaciones múltiples

que se acumulan independientemente en diferentes células, generando subclones con capacidad variables de crecer, invadir,

metastizar y resistir o responder al tratamiento.

R. Erika Zamora Cerritos

Base molecular del cáncer

R. Erika Zamora Cerritos

Alteraciones esenciales para la transformación maligna

• Siete cambios fundamentales de la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo maligno:

Autosuficiencia en las señales de crecimiento.

Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.

Evasión de la apoptosis.

Potencial replicativo ilimitado.

Angiogenia mantenida.

Capacidad para invadir y metastatizar.

Defectos en la reparación del DNA.

*GENES asociados al

cáncer.

Fernanda Uribe Del Castillo

Fernanda Uribe Del Castillo

Autosuficiencia en las señales de crecimiento: Oncogenes

Productos

Oncoproteínas.

Creados

Por mutaciones en los protooncogenes.

Oncogenes

Genes que promueven el crecimiento de células cancerosas.

Raul Trejo Brau

Oncoproteínas

La unión de un factor de crecimiento a su receptor especifico.

Activación transitoria y limitada del receptor

de factores de crecimiento.

Transmisión de la señal translucida del

citosol hasta el núcleo.

Inducción y activación de factores

reguladores nucleares que inician la

transcripción del DNA.

Entrada y progresión de la celula en el ciclo

celular, dando la división celular.

Raul Trejo Brau

Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas

• Las proteínas codificadas por protooncogenespueden funcionar como:

Factores de crecimiento o sus receptores.

Factores de transcripción o

componentes del ciclo celular.

Transductores de señal.

Raú

l Alb

erto

Tre

jo B

rau

Raul Trejo Brau

Factores de crecimiento

Parácrina

Fisiológica (normal)

Autócrina

Fisiológica (normal)

Patológica

Raú

l Alb

erto

Tre

jo B

rau

Raul Trejo Brau

Receptores de factor de crecimiento

• Las proteínas transmembrana con dominio citoplasmático para tirosina cinasa es una clase importante de receptores de factor de crecimiento.

Raú

l Alb

erto

Tre

jo B

rau

Esto es causado por:

• La cinasa se activa transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento específicos.

• Por la dimerizacion del receptor y la fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la casacada de señales.

Raul Trejo Brau

Receptores mutantes liberan señales mitogenas continuas a la célula.

Las variaciones oncogenas de estos receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor

de crecimiento.

Raú

l Alb

erto

Tre

jo B

rau

Receptores de factor de crecimiento

Raul Trejo Brau

Raú

l Alb

erto

Tre

jo B

rau

Los receptores pueden activarse en los tumores por:

Mutaciones.

Sobreexpresión.

Redistribución génica.

Raul Trejo Brau

Receptores de factor de crecimiento

Proteínas transductoras de señal

Oncoproteínas

Interior de la membrana.

Reciben señales del exterior al núcleo.

Mas conocida RAS.

Imitan PTS

Andrés Valle Gutiérrez

Oncogén Ras

Existen 3 en el genoma humano:

HRAS, KRAS, NRAS

15 – 20% Anomalías genéticas en tumores.

Cascada de señales. Factores de crecimiento.

Mitosis

Oncogén RAS

Andrés Valle Gutiérrez

Oncogén RAS

HRAS 20%

•Tumores Vejiga.

KRAS 50-90%

•Carcinomas colon, páncreas, endometrio y tiroides.

NRAS 30%

•Tumores hematopoyéticos y adenocarcinoma de pulmón.

Infrecuente

•CaCU y Mama.

Andrés Valle Gutiérrez

Estimulación del Receptor

GDP - GTP

Bloqueo de Hidrolisis de GTP

por GAP

RAS Activo, acumulo de GTP

Activación de la MAP Cinasa

Fuerza mitosis

Oncogén RAS

Andrés Valle Gutiérrez

Melanoma y Nevos

Alteración

de BRAF

Oncogén RAS

NO ES SUFICIENTE PARA CAUSAR ONCOGENIA,

requiere de factores genéticos (p53) y

epigenéticos.

Neurofibro-matosis

familiar del tipo I

Alteración

de GAP

Oncogén RAS

Andrés Valle Gutiérrez

Andrés Valle Gutiérrez

Oncogén RAS como diana terapéutica

Tirosina cinasa c-ABL LMC- LLA

ABL translocación del cromosoma 9 al 22

Se fusiona con el gen BCR

Tirosina cinasa BCR-ABL oncógena

constitutivamente activa

Gen quimérico

Prot. de fusión BCR-ABL actividad

cinasa

La fracción BCR promueve la

autoasociación BCR-ABL

Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor

B. Patricia Verdugo Santoyo

B. Patricia Verdugo Santoyo

Tirosinas cinasasno asociadas a

receptor.

Mutaciones puntuales que

anulan la función de dominios reguladores negativos.

Factores de transcripción de la familia STAT

Mutaciones puntuales

activadoras de la tirosina cinasa

JACK2.

Proliferación independiente de

factor de crecimiento y

supervivencia de células tumorales.

Mantienen la actividad

enzimática bajo control.

Ejemplo: trastornos mieloproliferativos (policitemia vera y la mielofibrosis primaria)

se activan normalmente

Se asocian

Activa Promueven

Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor

B. Patricia Verdugo Santoyo

Núcleo; donde se activa un gran banco de genes respondedores que orquestan el

avance ordenado de la célula a través del clico mitótico .

Convergen

La consecuencia final de la señal a través de oncogenes como RAS o ABL es:

La autonomía del crecimiento puede producirse como

consecuencia de mutaciones que afectan a los genes que regulan la

transcripción.

Todas las vías de transducción de la señal

Factores de transcripción

Estimulación inapropiada y continua de factores de

transcripción nucleares que conducen genes promotores

del crecimiento.

B. Patricia Verdugo Santoyo

El oncogén MYC

Genes de respuesta precoz inmediata.

Inducidos rápidamente

cuando las células quiescentes

reciben una señal para dividirse.

Después de un incremento

transitorio del ARN mensajero MYC, la

expresión disminuye hasta un nivel basal.

B. Patricia Verdugo Santoyo

Acetilación de histonas.

Reducción de la adhesión celular.

Aumento de la motilidad celular.

Aumento de actividad de proteínas y otros cambios del

metabolismo celular que permiten una elevada

velocidad de división de la célula.

Actividades moduladas por MYC

B. Patricia Verdugo Santoyo

La sobreexpresión de MYC puede dirigir la activación

de mas orígenes de los necesarios para la división

celular normal, o puentear puntos de

control implicados en la replicación, conduciendo a

daño genómico y acumulación de

mutaciones.

Conjunto de factores de transcripción que

pueden actuar concertadamente para

reprogramar las células somáticas

hacia células madres pluripotenciales.

Se puede decir

El oncogén MYC

B. Patricia Verdugo Santoyo

Ciclinas y CDK

Se han identificado mas de 15 ciclinas

D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el ciclo celular y se unen

a una o mas CDK.

de las cuales

Fernanda Uribe Del Castillo

Ciclinas y CDK

Sobreexpresión del gen deciclina D:

Mama EsófagoHígadoSubgrupo de linfomas

Amplificación del gen CDK4:

MelanomasSarcomasGlioblastomas

*También ocurren mutaciones que afectan a las ciclinas B y E y otras CDK, pero son mucho menos frecuentes.

Los contratiempos que afectan la expresión de ciclina D o de CDK4 parecen constituir un fenómeno frecuente en la

transformación neoplasia.

Fernanda Uribe Del Castillo

Mientras que las ciclinasactivan a las CDK, existen inhibidores (CDKI) que ejercen un control negativo sobre el ciclo celular.

Inhibe de forma extensa a las CDK.

Tiene efectos selectivos sobre la ciclinaD/CDK4 y D/CDK6.

CDK y CDKI

Familia CIP/WAF:•CDKN1-A, B y C

o•P21, p27 o 057

Familia INK4:•CDKN2-B, A, C y D

o•p15, p16, p18 y p19

Fernanda Uribe Del Castillo

CDK y CDKI

INK 4

CIP/WAF

*P27 inhibe a la ciclinaE/CDK2

Fernanda Uribe Del Castillo

CDK y CDKI

75% de los carcinomas pancreáticos.

40-70% de los glioblastomas.

50% de los canceres esofágicos.

20-70% de las leucemias linfoblásticas agudas.

20% de los carcinomas pulmonares de células no pequeñas, sarcomas de partes blandas y canceres de vejiga.

Deleción o inactivación adquirida somática de p16 se observa en:

*Las mutaciones de p16 en la línea germinal se asocian con un 25% de los gemelos predispuestos a melanoma.

Fernanda Uribe Del Castillo

Puntos de control del ciclo celular

• Existen dos puntos de control principales en el ciclo celular:

De no poder reparar los problemas con el ADN, se

activan las vías apoptósicas.

G1/S:Comprueba si existe daño en el DNA y, de haberlo, impide la replicación de las células.

G2/M:Monitoriza la finalización de la replicación de DNA y comprueba si la célula puede iniciar la mitosis de forma segura y separar las cromátidas hermanas.

Fernanda Uribe Del Castillo

• Para poder funcionar adecuadamente, los puntos de control del ciclo celular requieren de sensores de lesión del DNA,

transductores de señal y moléculas efectoras.

Puntos de control del ciclo celular

Sensores

• Proteínas de la familia RAD.

• Proteína mutada de la ataxia telangiectasia (ATM).

Transductores

• Familias de la cinasaCHK.

Efectores

• G1/S: gen p53 a través de la proteína p21.

• G2/M:mecanismos tanto dependientes como independientes de p53.

*Los defectos de los componentes del punto de control del ciclo celular son una causa fundamental de inestabilidad génica en las células cancerosas.

Fernanda Uribe Del Castillo

Por su atención, gracias.