Transcript of Antibioticos e Quimioterapicos Para o Clinico Walter Tavares 508p
2 Classificação dos Antibióticos, 11
3* Testes de Sensibilidade In Vitro, 17
4 Mecanismos de Ação dos Antimicrobianos, 23
5 Resistência Bacteriana, 3 7
6 Efeitos Adversos dos Antimicrobianos, 53
7 Critérios para o Uso Racional dos Antimicrobianos, 61
8 Uso de Antin1icrobianos em Situações Especiais, 75
9 Uso Profilático dos Antimicrobianos, 117
} Q Penicilinas. Inibidores de Beta-Lactamases, 149
J} Cefalosporinas, 179
15 Rifamicinas, 253
1 7 Lincosamidas, 289
2 Ü Drogas Antifólicas. Sulfonamidas, Sulfonas e
Diaminopirimidinas, 319
21 Quinolonas, 343
24 Drogas Antiprotozoárias, 381
Drogas Anti-helmínticas, 425
I
HISTÓRICO
homem e os micróbios partilham uma vida em comum que se perde na
som bra do tempo, e, certamente, desde a
pré-história, os micróbios provocam doença no homem. Entretanto, as
causas destas doen ças só começaram a ser descobertas no século
XIX, a partir de 1878, graças, sobretudo, aos t rabalhos de Pasteur
e Koch, e de seus contem porâneos, que demonstraram a origem
infec ciosa de várias enfermidades do homem e de outros an
imais.
Embora só recentemente a natureza in fecciosa de muitas doenças
tenha sido desco berta, a história da humanidade tem mais de
50.000 anos e desde longo tempo o homem utiliza substâncias para
combater as infecções. Chineses, hindus, babilônios, sumérios e
egíp cios empregavam plantas medicinais e seus derivados, e,
também, produtos de origem ani mal, como a gordura, toucinho, mel,
ou de ori gem mineral, como o sal de cozinha e sais ou óxidos
simples, contendo cobre, antimônio, chumbo e outros.
As primeiras descrições sobre o uso de an timicrobianos datam de
3.000 anos, quando os médicos chineses usavam bolores para t ra
tar tumores inflamatórios e feridas infectadas, e os sumérios
recomendavam emplastros com uma mistura de vinho, cerveja, zimbro e
amei xas. O valo r terapêutico desta última mistura, certamente,
era decorrente da ação antimicro biana do álcool contido no vinho
e na cerveja, e do ácido acético contido no zimbro. Já o va lor
dos bolores, possivelmente, devia-se à ação
produzidos pelos fungos neles e absolutamente desconhecidos
na-
quela época. Aliás, as propriedades terapêuti cas dos fungos
existentes nos mofos e bolores foram também aproveitadas pelos
médicos indianos antigos, que há mais de 1.500 anos re comendavam
a ingestão de certos mofos para a cura de disenterias, pelos índios
norte-ame ricanos, que utilizavam fungos para o trata mento das
feridas, e pelos Maias, que também usavam fungos para o tratamento
de úlceras e infecções intestinais. Até mesmo Hipócrates, que viveu
cerca de 400 anos antes de Cristo, empregava a lavagem de
ferimentos com vi nho, para evitar a infecção, e recomendava o uso
de bolores tostados para o tratamento das doenças genitais
femininas.
Utilizados de maneira empírica na época, sabe-se hoje em dia que
várias plantas e produ tos indicados na Antigüidade e na Idade Mé
dia apresentam propriedades antiinfecciosas graças a substâncias
presentes em sua compo sição. É assim que a romã (Punica
granatum), utilizada como anti-helmíntico desde a mais re mota
Antigüidade, e referida por Dioscórides, deve suas propriedades a
alcalóides denomina dos peletierinas, presentes, sobretudo, na
casca da raiz. A cebola e o alho contêm a alicina, e o rabanete
contém a rafanina, substâncias com ação antimicrobiana e anti
parasitária. O vinho, utilizado por Hipócrates para a lavagem de
feri mentos e pelas legiões romanas sob a forma de compressas,
exerce efeito antibacteriano e an tiviral devido à ação do álcool
e de polifenóis existentes em sua composição. Já o mel, utili zado
em bandagens, exerce efeito anti-séptico graças à sua alta
osmolaridade, desidratando as bactérias, c à liberação de água
oxigenada, letal para os microrganismos. Da mesma maneira, a geléia
real, segregada por abelhas-obreiras e
ter 8~'30 tó . a'll-0 ·~.,- d .,... Pica ,. ..... fe . etn -ou e
banda ~~ r1-• . Yersão lllais lllod gens com titui-se num etir~..
erna, com açúca mel fj 'd · ~método d rcons-en as Cirúrgicas infect
d e tratamento d taque a mistura de gord~ as. Merece ainda des~ que
se produz um dos r~s ~om cinza, com o dutos Utilizados na r 013ls
Importantes pro- h. . . Impeza do b.
Igienização pessoal b am Iente e na D -osa ão
urante a Idade M 'd· . . e Ia sub tA . ongem vegetal, animal e ~ s
anelas de
ram a ser usadas sem mhm~ral continua- d o con ec1m t . e suas
propriedades , . en o maJor confundindo-se
freqü~u;mico-farmacêuticas, com a · 0 emente a Medicina m. magta.
As doenças eram atribuídas aos fi .Iasmas, aos maus espíritos, aos
humores de
a das das Prin-...:__ .
. ern doses ade -·---~ tru1r os rn· qlladas, h Icrorga · urnana D
n•srnos &eJn d . esta forrn . o século XIX a?
cas 'as condtçõ . que Permitiram
0 ~
quimioterapia. nascunento da Umada · b · s Pnmeiras b • Ianas assim
d b su Stàncias
de u , esco erta foi a .. ma arvore chamada . quinina, obti.L
no Peru e de a - cmchona e,: "&\\ii
I , . çao notável ' "'stente ma ana. Seu uso ;·a, na terapêutica
da
era conh ·d empregada sob a forma d ecJ o desde 1633 chona p e Pó
da casea d . ' ara o tratamento de f; b a CJn. 1820 a substância
ativa, a ~ .res; m~ só ern laboratorialmente U qumma, foJ ISOlada
bém isolada de pl;nt:s afio.utra su~stância tam.
OI a emetma il" contra a amebíase e obt"d d . 'ut J.Zada h 1 a a
raiz da ip n a, um arbusto nativo do B il ecacua.
I · d' ras e usado
ez~~oso_s do corpo humano (sangue, bile) ; rea IZaçao. de atos
maldosos e, nesta época de o~scuranttsmo, a prática médica pouco
evo lu~~· Pelo contrário, métodos violentos eram utthzados no
trata~ento das doenças, empre g~ndo-se as sang:I~s. profusas, os
purgantes v~olentos~ os vomztonos enérgicos e as cirur-
os m lgenas no tratamento d d. ,. pe. d · . as tarre1as Nos
las atuats, substâncias com atividade ·. . crob · · · antlmJ-
gzas, mutzlantes, muitas vezes acompanhados de formulas mágicas e
preces misteriosas. Tais métodos de tratamento permaneceram em uso
até o século XIX, acrescidos, porém, de novas drogas introduzidas
na prática médica após o ano de 1500.
Iana ongmadas de plantas voltam . . . a Inte-
ressar os Cientistas, considerando a possibilida- d~ ~e seu emprego
na terapêutica de infecções VIrais, bactenanas, protozoárias e
helmínticas, ou mesmo como estimuladoras imunitárias.
A demonstração, no século XIX, da ori gem infecciosa de várias
doenças estimulou a pesquisa no sentido de se descobrir substân
cias específicas no combate aos germes. Em re sultado destas
pesquisas, no início do século XX, surgiram os primeiros
quimioterápicos de ação sistêmica. Os trabalhos pioneiros neste
campo devem-se a Paul Ehrlich, que elaborou as teorias sobre a ação
das drogas antimicrobia nas (ligação a receptores específicos na
célula sensível) e estabeleceu os princípios básicos da
quimioterapia (a droga deve ter ação seletiva sobre o agente
agressor em dose tolerad~ pe los tecidos do hospedeiro agredido).
Ehrbch e seus colaboradores, no Instituto Ex-perimental de
Frankfurt dedicaram-se ao estudo da ação , . . antimicrobiana de um
composto do arsemco
. · · · des· chamado atoxil. Tms estudos permitiram a
Embora o uso de substâncias químicas e derivados de plantas seja
tão antigo quan to a humanidade, somente a partir do século XVI,
com o desenvolvimento da alquimia, as drogas medicinais passaram a
ser obtidas por métodos laboratoriais. Data desta época o em prego
do mercúrio para o tratamento da sífi lis, introduzido por
Fracastorius; a difusão do uso terapêutico dos sais de antimônio,
potás sio e arsênio, e de tinturas de plantas, popula rizados por
Paracelso; o surgimento do ácido clorídrico, do amoníaco e de
substâncias orgâ nicas como os fenóis e cresóis. O maior conhe
cimento dos métodos laboratoriais permitiu, também, o estudo das
plantas com proprieda des terapêuticas, procurando-se isolar os
seus princípios ativos. De início, as substâncias ex perimentadas
(fenóis, formo] e outras) revela ram-se eficazes na destruição dos
germes, mas Mm na terapêutica antiinfeccio
coberta da açiio anti-sifilítica do 60611 compo: to derivado do
atoxil denominado Salvarsan ' o qual foi introduzido por Ehrlich em
1910
para a terapêutica da sífilis e da f~bre re.cor;e:;: te. Graças aos
trabalhos de Ehrhch (Fig. · verificou-se ser possível a obtenção de
toxicidade para seres superiores.
a n
de ~ansformações quími básicas, o que conduziu à
e síntese química dos derivados sul faxn{dicos, utilizados
inicialmente como coran teS. Por tais descobertas, iniciando a
moderna terapêutica das infecções, Ehrlich é considera do o pai da
quimioterapia.
As descobertas de Ehrlich e de seus cola boradores revolucionaram
a terapêutica e pro vocaram o desenvolvimento da pesquisa e da
indústria químico-farmacêutica, objetivando a obtenção de novas
substâncias medicamen tosas sintetizadas em laboratório. A
finalidade principal era a de se obter drogas ativas contra os
microrganismos, mas de baixa toxicidade para o homem, de tal modo
que pudessem ser utilizadas nas infecções sistêmicas.
Em 1912, Gaspar Vianna, notável pesqui sador brasileiro,
demonstrou que o tártaro emético (tartarato de antimônio e
potássio) apresentava atividade terapêutica na leishma niose
tegumentar, iniciando, assim, o trata mento racional das doenças
parasitárias. Mais tarde, esse medicamento passou a ser utiliza
do, também, na cura do calazar e da esquistos somose. Na década de
1920, surgiram a pama quina, de ação antimalárica, e a suramina e
a
triparsamida, drogas ainda hoje utilizadas no tratamento da
tripanossomíase africana. Data também desta época a introdução de
drogas antiamebianas de síntese, como o glicobiarsol e
outros.
O próximo grande passo na história das drogas antimicrobianas
ocorreu na década de 1930, com a demonstração da atividade tera
pêutica das sulfonamidas contra as infecções bacterianas
sistêmicas. Já conhecidas desde o início do século XX, as sulfas
eram utiliza das como corantes, e, embora Eisenberg, em 1913,
tivesse verificado que estas substâncias exerciam um efeito
antibacteriano in vitro, os produtos então existentes eram muito
tóxicos para o homem. Foi graças a Gerhard Domagk que as sulfas
ganharam o destaque como dro gas medicamentosas. Domagk (Fig.
1.2), em 1932, pela primeira vez demonstrou a ativida de
antibacteriana das sulfas in vivo, utilizando a sulfamidocrisoidina
(Prontosil rubrum®) no tratamento de infecções em camundongos. O
Prontosil® foi, também, o primeiro derivado sulfamídico empregado
na terapêutica das in fecções bacterianas humanas, tendo sido usa
do, com sucesso, pela primeira vez, na própria filha de Domagk, que
apresentava uma infec-
Gehard Johanes Paul Domagk (1895-1964}.
Em 1933, a droga foi em um paciente com sepse es
curando-o, estabelecendo-se em definitivo o valor do novo
medicamento. Logo depois, foi demonstrado que a substância ativa do
Prontosil® era a sulfanilamida, composto químico já conhecido desde
1908, sintetizado por Gelmo e que constitui a base de obtenção das
sulfonamidas.
O período de 1938 a 1942 caracterizou-se pelo surgimento de
inúmeros derivados sulfa mídicos dotados de atividade
antibacteriana e com diferentes propriedades farmacodinâ micas e
toxicológicas. Muitas das sulfas desta época são ainda utilizadas,
destacando-se a sul fadiazina, o sulfatiazol e a
sulfamerazina.
A Segunda Guerra Mundial provocou um grande desenvolvimento da
indústria quími co-farmacêutica de síntese, originando-se daí
inúmeros novos quimioterápicos. Surgiram, no decorrer da guerra e
logo após o seu tér mino, novas sulfas de ação mais prolongada,
como o sulfametoxazol; novos antimaláricos, co mo a cloroquina, a
amodiaquina e a primaqui na; novos anti-helmínticos, como a
piperazina (já empregada anteriormente no tratamento da gota) e a
dietilcarbamazina; e inúmeras outras inovações na quimioterapia
antiparasi tária, caracterizadas pela alta eficácia, melhor
comodidade posológica e baixa toxicidade, uti lizadas atualmente
contra diferentes helmin tíases e protozooses. Foi também
coincidindo com a Segunda Guerra Mundial que o mundo assistiu ao
surgimento de uma nova era no tra tamento das infecções, com a
introdução dos antibióticos na prática médica.
O termo antibiose foi criado por Vuille min, em 1889, para
designar o processo natu ral de seleção pelo qual um ser vivo
combate um outro para assegurar sua sobrevivência. Dez anos mais
tarde, Ward estendeu o termo para significar o antagonismo
microbiano. Tal processo já era conhecido desde o surgi mento da
era bacteriana, com a verificação de que certos germes não cresciam
na presença de outros, conforme assinalado por Pasteur e Joubert,
em 1877, em suas experiências com o bacilo do antraz. Entretanto,
deve-se a Er nest Duchesne o primeiro trabalho científico
foi demonstrado que os fungos exer terapêutica contra os
germes.
Em seus estudos publicados em Lyon, França, este autor descreveu
~ngos, especialmente o Penicilliu,:u~ moculados em um animal 1· unt
g ueu,., . amente certas bacténas patogênicas, eram ca COfll
atenuar a virulência dos micróbios .Pazesfi de . In ectan
tes; e conclum que a concorrência bioló . - entre fungos e
bactérias seria de utilid dgica h. . fil , . a e na Igiene pro
atlca e na terapêutica.
A descoberta da penicilina G, 0 prim · "b"ó · d ·1·d d euo anti 1
t1co e Utli a e clínica, ocorreu quan-
do Alexander Fleming estudava culturas de Staphylococcus aureus no
St. Mary's Hospital de Londres. Em setembro de 1928, observou que
culturas desta bactéria deixadas sobre uma bancada tinham-se
contaminado por um fungo do ar e que ao redor do fungo con
taminante não existia crescimento do estafilo coco. Fleming (Fig.
1.3) estudou o fenômeno observado, verificando que o fungo
pertencia ao gênero Penicillium, mais tarde identificado como o P.
notatum (atualmente denominado P. chrysogenum), o qual elaborava
uma subs tância que, difundindo-se no meio de cultura, exercia
efeito antimicrobiano sobre a bactéria ali presente. Constatou,
ainda, que a substân cia era filtrável, não-tóxica para animais e
que exercia atividade antibacteriana não só contra os
cstafilococos, mas também contra os estrep tococos, bacilo
diftérico, gonococo e menin-
I ig. 1 .. \ Alcxander Fleming ( 1881-1955 ).
Capítulo 1
ta da
• auv téri
• seria de das mfecções.
de Fleming não foi· ap . rovei- clialtO, po~que não havia
tecnologia
para cultivar o fungo em rand .aele, separar o antibiótico do ; ·
de "fi , 1 Cio e
ltUJra e pun ca- o. Em 1939 Dubos t b . ' , ra a- Jbando no
Instituto Rockefeller nos EUA · . . . d I , ISO- lou a ttrotncma c
cu turas do Bacillus br · . d I ~ evzs, uma bacténa o so o. Esta
substância most
d . . b" rou
ativida e antnmcro 1ana potente contra ba _ . . c térias
gram-posittvas, mas revelou-se muito tóxica para uso nas infecções
sistêmicas de ani mais. A descoberta da tirotricina, entretanto,
estimulou a pesquisa sobre substâncias antimi crobianas
diferei~tes das sulfonamidas e que tivessem uma ongem natural. E
foi em razão desse interesse que Floreye Chain, pesquisado res da
Universidade de Oxford, retomaram as pesquisas de Fleming sobre a
penicilina.
Graças aos trabalhos de Chain, Florey e co laboradores, a
penicilina pôde ser isolada das culturas do Pe1zicíllium e
desenvolveram-se no vas técnicas para sua obtenção. O antibiótico
isolado era ativo contra bactérias gram-positi vas e, ainda que
impuro, mostrou-se eficaz e desprovido de toxicidade no tratamento
de in fecções em animais de experimentação, passan do, em
seguida, a ser empregado em enfermos com processos infecciosos
bacterianos.
As dificuldades técnicas para a obtenção da penicilina, em 1941, na
Inglaterra, eram grandes, acentuadas pelos transtornos impos tos
pela Segunda Guerra Mundial na Europa. Por isto, Florey e seu grupo
migraram para os EUA, onde o suporte técnico e científico de outros
pesquisadores e as facilidades mate riais e financeiras permitiram
a obtenção, ~m escala industrial, do antibiótico que revoluciO nou
o tratamento das infecções causadas por bactérias gram-positivas,
treponemas e cocos gram-negativos. _
A era da antibioticoterapia estava, entao, iniciada, envolvendo
novos técnicos e cientis tas, com novos métodos, equipamentos e
mate riais relacionados à química, à biologia e à far macologia,
e exigindo a montagem de novas
· 1· - da estruturas de produção c comerCia 1zaçao nova droga. O
resultado final deste processo
e tecnológico refletiu-se na mudança
de expectativa de inmneraa doenças sas, antes de diftcil
tratamento, apresentando agora melhor prognóstico, com elevado
índice de cu~a e poucas seqüelas (Tabela 1.1 ). Todo esse
gigantesco processo teve origem com o modesto trabalho iniciado por
Fleming e de senvo_lvido por Florey c Chain, sendo os três
agracm<.~o~ com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Mcdtcma de 1945
por sua contribuição pa ra o bem-estar da humanidade.
A demonstração do efeito terapêutico da penicilina G estimulou os
cientistas na busca de novas substâncias anti infecciosas
originadas de microrganismos. As pesquisas realizadas nos anos
seguintes levaram à descoberta da estrep tomicina, da
ccfalosporina C, da eritromicina, das tetraciclinas, da
cloromicetina e de outros antibióticos naturais, obtidos da
fermentação de fungos ou de bactérias do meio ambiente.
A descoberta de novos antimicrobianos mostrou-se importante,
sobretudo pela obser vação de que a sensibilidade das bactérias às
drogas podia sofrer variações, encontrando-se microrganismos
pertencentes a urna mesma espécie nos quais algumas estirpes ou
raças
, . . eram senstveis, enquanto outras eram resisten- tes à ação de
um mesmo antibiótico. Com isto, verifica-se que o fenômeno da
resistência bac teriana aos antimicrobianos, tão seriamente
es-
LETALIDADE (%)
Doença
Pneumonia , .
Era Pré- Era Pós- Antibiótica Antibiótica
20-85 cerca 5
•
kífcio da antibioticoterapia. en,mJ,rur ,,.nt·n da
antibioticoterapia
um novo impulso quando, em 1959, Batchelor e outros pesquisadores,
dos Labora tórios Beecham, na Inglaterra, descobriram o método
prático de obtenção do ácido 6-amino penicilânico ( 6-APA),
substância que constitui o núcleo central da penicilina G. Tal
método consistiu na interrupção, em determinada fase intermediária,
do processo fermentativo de ob tenção da penicilina, e tornou
acessível a pro dução industrial do 6-APA. A introdução de novos
radicais sobre o 6-APA permitiu o surgi mento de novos
antibióticos penicilínicos, ca racterizados por terem parte de sua
obtenção realizada pelo processo fermentativo natural e parte
resultante de reações químicas progra madas em laboratório.
Inaugurava-se, assim, a era dos antibióticos semi-sintéticos.
A meticilina, introduzida em 1960, foi a primeira descoberta
inovadora desta nova era, por ser uma penicilina resistente à
inativação pela penicilinase produzida por estafilococos
resistentes à ação da penicilina G. Em 1961, surgiu a oxacilina,
com propriedades antimi crobianas semelhantes à meticilina, mas
com a vantagem da absorção por via oral. No mesmo ano, e ainda
fruto do avanço das pesquisas rea lizadas pelo Laboratório
Beecham, apareceu a ampicilina, a primeira penicilina com amplo
espectro de ação, capaz de agir contra bacilos gram-negativos,
especialmente enterobacté rias e o hemófilo. Desde então, inúmeras
fo ram as penicilinas semi-sintéticas descobertas, com
propriedades antimicrobianas e farmaco dinâmicas diferentes da
penicilina G natural, destacando-se a carbenicilina e a
ticarcilina, por sua ação sobre a Pseudomonas aeruginosa, e as
modernas penicilinas, como a piperacilina e o mecilinam, com
potente ação contra os germes gram-negativos. . A descoberta dos
processos semi-sinté tico~ na obtenção de novas penicilinas pro
duzm uma ativa pesquisa envolvendo outros antibióticos cuja
estrutura natural pudesse sofrer alteraçõe~ q~ímicas. Um dos grupos
de
mais mtensamente estudados foi ~os cujo princípio natura], a
é proveniente de culturas do t~m, fungo isolado
porGiuseppe Brotzu,eml94!;.Q to da cefalosporina C resultou de
realizadas por cientistas da Oxford com amostras do fungo enviadas
Brotzu, tendo sido comunicado por Abraha.n e Newton em 1953. Embora
de fraca atiYidade antibacteriana, este antibiótico interessou . .
. ' . os c1ent1stas porque era reststente a mativação la
penicilinase. A continuidade das pesqu: permitiu que, em 1961, Lo
der e cols. descobri _ sem o seu núcleo central, o ácido 7-aminoc:.
falosporânico (7-ACA). A partir daí, da mes-
• ma mane1ra que ocorreu com as penicilinas implantaram-se
modificações químicas n~ cadeias laterais do 7-ACA, surgindo as
cefalos porinas semi-sintéticas, de notável atividade bactericida
sobre bactérias gram-positivas e gram-negativas, mesmo as
produtoras de pe nicilinase. A primeira substância assim obtida
foi a cefalotina, em 1962, inaugurando a classe das cefalosporinas
atualmente em uso clínico ( cefalexina, ceftriaxona, ceftazidima e
outras).
No mundo atual, a pesquisa, a descoberta e a produção de novos
agentes antirnicrobia nos revelam-se crescentes e necessárias,
con siderando que, além do seu emprego como agentes terapêuticos
em medicina humana e veterinária, os antibióticos são, também, uti
lizados para promover o ganho ponderai e rápido crescimento de
animais criados para a alimentação humana. Ademais, são utiliza
dos para a proteção contra a deterioração de alimentos mantidos no
gelo ou em conservas, no combate a ervas daninhas e na preservação
de plantas e na esterilização de meios laborato riais. Embora a
quase totalidade destas novas substâncias não tenha aplicação
prática, a pes quisa por novos antibióticos continua, princi
palmente para combater os microrganismos resistentes aos
antibióticos mais antigos.
O desenvolvimento da indústria farma cêutica, levando ao
descobrimento de anti microbianos ativos contra bactérias
gram-po-
• sitivas c gram-negativas, aliado ao uso mats facilitado c a
menores efeitos tóxicos das dro gas, provocou uma modificação no
receituá rio médico, particularmente visível no Brasil, onde cerca
de 40% dos medicamentos utili zados são antibióticos. A facilidade
de uso, o diagnóstico somente suspeitoso, a falta de controle
farmacêutico, a medicina popular, as
l
ó estabelecimento do di ag- correto ~e um processo in-
a falta de fiscalização da venda de somente com receita
médica
outro lado, fatores que leva . m ao uso aao e, mmtas vezes,
desnecessa' . d
.... ~.. .... A- • • • no as ~uauCJas ant1m1crobianas Tal f:ato d
'd . · eve ser combati o por me10 do esclarecime t d
éd . d no a
classe m 1ca e os estudantes de Med' · d
I . " . 1cma, O onto og1a, vetennária, Enfermagem e F _ mácia e de
medidas para regulamentar a co~ pra e venda dos antimicrobianos.
Deve ser l~mbra~o aos que prescrevem estas substân cias, assim
como aos que as vendem e aos q
'I' ue as ut11zam, que os antimicrobianos não são substâncias
desprovidas de efeitos nocivos ao homerr;t, sendo a maioria deles
capaz de provo ca~ efe•.tos adversos, com freqüência, graves. Alem
d1sso, observa-se que é cada vez maior 0
surgimento de infecções causadas por micror ganismos resistentes a
um ou mais antimicro bianos, selecionados que foram pelo seu uso,
especialmente em ambiente hospitalar.
Urge uma conscientização médica e de ou tros profissionais da
saúde, e uma maior fisca lização pelos órgãos responsáveis pela
saúde, a fim de se evitar o uso desnecessário, inade quado e
incontrolado destes agentes. Sua uti lização indiscriminada é
desprestigiante para os profissionais da saúde e deve ser
combatida, constituindo o uso racional dos antibióticos e
quimioterápicos antiinfecciosos a principal medida de oposição à
seleção de germes resis tentes, além de contribuir para a redução
da ocorrência de efeitos adversos da terapêutica
antiinfecciosa.
Antibióticos
Já mencionamos que o termo antibiose foi criado por Vuillemin, em
1889, significan do o processo natural de seleção pelo qual um . '
ser VIVo destrói outro para assegurar sua pro- pria sobrevivência.
Mas, somente em 1942, surgiu a definição mais elaborada de
antibió
por Waksman, que assim consider~va as quimicas produzidas por
micror
de inibir o crescimento ou .c outros microrganismos.
~ conceito ~nicial foi, posteriormente, modi- cado. para mdicar as
substâncias produzidas
p~r microrganismos capazes de agir como tó XIcos seletivos, em
pequenas concentrações, sob.re outros microrganismos. Mais tarde,
foi ven~cado que não só os microrganismos pro duziam substâncias
com ação antimicrobia na, mas os vegetais superiores eram, também,
produtores. Entre eles, citam-se o J·acarandá a . , ,
cavlUna e várias árvores e plantas existentes no ~rasil e em outras
partes do mundo. Ade mais, s~bstâncias antimicrobianas podem ser
produz1das pelo próprio organismo animal, como, por exemplo, a
lisozima ou substâncias ácidas da pele e mucosas. Com o
descobrimen to, em seguida, de antibióticos que têm ação
citostática, o conceito inicial de tóxico seletivo teve.~e ser
estendido aos tumores e passou-se a utilizar o termo antibiótico
antineoplásico. Atualmente, com a obtenção laboratorial de vários
antibióticos, verifica-se que estas subs tâncias podem ser
enquadradas no conceito de quimioterápicos.
Quimioterápicos
Os agentes quimioterápicos são substân cias químicas utilizadas no
tratamento das doenças infecciosas e neoplásicas, em concentra
ções que são Loleradas pelo hospedeiro. O con ceito de
quimioterápico abrange, essencialmen te, as subslâncias
sintetizadas em laboratório ou de origem vegetal que apresentam
toxicidade baixa para as células normais do hospedeiro e alta para
o agente agressor. É por esta razão que os detergentes não são
considerados quimiote rápicos, pois não têm toxicidade seletiva,
mos trando-se lesivos para o hospedeiro animal. Embora os
antibióticos possam ser enquadra dos dentro dos quimioterápicos,
ao lado das sulfonamidas, das quinolonas, dos nitrofurâ nicos e
outros, é tradicional a sua separação dentro da quimioterapia anti
infecciosa, princi palmente porque grande número deles ainda é
obtido a partir de processos de fermentação de fungos ou bactérias.
O termo quimioterá pico será utilizado, nesta obra, no sentido de
substância antimicrobiana c antiparasitária, envolvendo as
sulfonamidas, as quinolonas, os imidazói e azóis e outras,
discutidas na segun
da parte do livro .
conceito, introduzido mais &L~, é o de probiótico,
inicialmen
usado por Lilley e Stilwell, em 1965, para descrever substâncias
que, segregadas por microrganismos, são capazes de estimular o
crescimento de outro microrganismo. Embo ra conhecido o efeito
benéfico do emprego de alimentos fermentados para a saúde humana e
de outros animais, foi Metchnickoff, no iní cio do século XX, quem
sugeriu a ingestão de leite fermentado com bactérias do gênero Lac
tobacillus para reduzir a intoxicação causada pela microbiota
intestinal. Conceitualmente, portanto, probióticos são
microrganismos be néficos utilizados para melhorar a saúde do
homem e de outros animais. Atualmente, os probióticos compreendem
os microrganismos inofensivos, que são empregados para ocupar um
nicho e, em conseqüência, excluir um mi crorganismo patogênico
deste nicho, ou são microrganismos introduzidos no organismo que,
por sua bioquímica, beneficiam o hospe deiro. O emprego de
probióticos é feito, por exemplo, para diminuir a infecção de aves
por Salmonella, introduzindo leveduras não-pa togênicas no
alimento de frangos ou introdu zindo-as em ovos. Nos seres
humanos, os pro bióticos são mais freqüentemente usados no
controle de quadros de diarréias infecciosas, especialmente na
redução de diarréia aguda em crianças, na terapia da diarréia dos
viajan tes, da diarréia em pacientes infectados pelo ví rus da
imunodeficiência humana, da diarréia provocada pelo uso de
antimicrobianos e na redução de níveis sangüíneos de colesterol.
Entre os efeitos benéficos controversos atri buídos aos
probióticos, citam-se sua atividade antialérgica e
antiinflamatória, o controle da doença de Crohn e a propriedade de
prevenir o câncer colorretal.
Os microrganismos mais utilizados com finalidade terapêutica e de
equilíbrio da mi crobiota intestinal no homem são as bactérias
Lactobacillus acidopltilus, Lactobacillus casei, espécies de
Bifidobacterium e Streptococcus
mnot)hi"j!ous.e a levedura Saccharomyces bou Mais recentemente,
foi observado que a
da vagina por Lactobacillus rham ~~ como barreira à as-
censão de bactérias patogênicas ex~rce~do, assim, efeito
profilático unnána. Além de produzirem VJ.t:ilinj
z~das no metabolismo humano, 08 l>ro! tem-se revelado
importantes comp t"d b é . • . e 1 ores .t.. act nas patogemcas, ou
produzind '111: . osubst~oas que competem com receptores d .
'llll•
. d osmtcr gamsmos ou e suas toxinas, ou agindo d_or. ta~ente
cont_ra_ o agente ~atogênico. Ademlr~ estunulam atlvtdades
enzimáticas no int :US.
. d . . estmo e os mecamsmos e 1mumdade, especial d - d I A .. d
mente a pro uçao e g e a ativJ ade fagocíti d ,c d c. ca e
macro1agos, exercen o e1e1to trófico benéfi
. I d . co e est1mu an o os mecamsmos de defesa. . _üs
microrga~is~os utilizados como pro
btótlcos em terapeut1ca humana sobrevivem à ação do suco gástrico e
da bile e são resistentes aos antimicrobianos, exercendo sua ação
na superfície da mucosa, não tendo capacidade invasiva. É rara a
comunicação do isolamento destes microrganismos em cultura de
sangue ou em órgãos de pacientes submetidos à bio terapêutica.
Esta ocorrência está relacionada à deficiência imunitária,
especialmente diabetes melito, ou emprego de medicação e hidratação
por via intravenosa profunda. Habitualmente,a administração dos
Lactobacillus, Saccharomyces e Bifidobacteri 11m não se acompanha
de efeitos adversos, e a tolerabilidade é excelente.
ORIGEM DOS ANTIBIÓTICOS
Os antibióticos eram, inicialmente, obti dos somente a partir de
determinados micror ganismos e, também, de certos vegetais supe
riores. Posteriormente, com o conhecimento da sua estrutura
química, alguns passaram a ser sintetizados em laboratórios,
enquanto de outros foram obtidos derivados semi-sintéti cos que
podem apresentar propriedades dife rentes da substância
original.
Grande número de antibióticos utilizados na prática médica é, ainda
hoje, obtido a pa~ tir de microrganismos, dos quais são mctabo
litos liberados para o meio ambiente. Recor de-se, aqui, de que
várias bactérias habitantes normais da flora intestinal do homem
liberam substâncias que têm efeito nocivo sobre o de senvolvimento
de outros germes, como, p~r exemplo, as colicinas produzidas pela
Eschen· chia coli. Deve-se lembrar, ainda, que os fungo&
zante seja
. que1 para
homem aos seus metabólitos. Por ocorrer o desenvolvimento de
d h. ·bil.d um e ~persens1 1. a de quando 0 antibió- prod~zldo p~lo
microrganismo sensibili for mtroduzido no organismo, ainda . .
que
seja a ~nme1ra vez que a droga seja utilizada no pac1ente.
A maioria dos antibióticos naturais em uso na prática médica é
originada de fungos perte~centes ao_s gêneros Penicillium, Cepha
losponum e Mzcromo11ospora, e de bactérias dos gêneros Bacillus e
Streptomyces.
A produção em escala comercial de um an tibiótico natural exige a
instalação de um par que industrial contendo grandes fermentadores
para o cultivo do agente produtor da droga. O microrganismo é
conservado em meios ade quados, e a obtenção do antibiótico é
consegui da após várias fases bioindustriais, nas quais, após
incubação do germe e sua fermentação em meios apropriados, o caldo
fermentado é filtrado e o antibiótico produzido é separado. Alguns
deles são apresentados sob a forma de sais, como, por exemplo, a
penicilina G, utiliza da sob a forma de sal sódico ou potássico.
Em alguns casos, a partir da substância natural ou básica, são
obtidos ésteres com propriedades farmacológicas e físico-químicas
(absorção por via oral, estabilidade em soluções com determi nado
pH, dissolução em diferentes veículos, sa bor e outras) melhores
que a substância-base. Tais ésteres, muitas vezes sem atividade
antimi crobiana, em geral, são hidrolisados ~pós _sua introdução
no organismo do hospedeiro, hb~ rando o antibiótico natural,
ativo. São conheci dos como pró-drogas. Exemplos disto são as di
ferentes apresentações da eritromicina, a qual, além de ser
comercializada sob a forma de subs tância-base, o é como és ter
propionílico, carba mato, estearato etilsuccinato e out ros.
No proces;o de obtenção de um antib~óti co, várias outras
substâncias são produztdas, muitas delas com propriedades
antibióticas, porém com atividade menor do que a droga
· ou com efeitos tóxicos que impe- o seu uso. Por outro lado, estas
su?stân
podem provocar mamfesta alérgica, quando presentes,
com · • • 0 Impurezas, nas apresentações comer-
Ciais do antibiótico. ? estudo bioquímico dos antibióticos
na
turais permitiu o conhecimento de suas fór mulas estruturais e
possibilitou a obtenção de alguns por síntese laboratorial, como é
o exe_mplo do cloranfenicol, análogo à cloromi cetma. Ademais, o
conhecimento da estrutura química dos antibióticos c do seu núcleo
ativo permitiu o desenvolvimento de antibióticos se-. . , .
mi-smtetiCos.
Os antibióticos semi-sintéticos atualmen t~ ~~is desenvolvidos são
os derivados da pe- 111Cihna, da cefalosporina, da tetraciclina e
da eritromicina. As penicilinas semi-sintéticas são obtidas pela
adição de diferentes radicais ao núcleo básico da penicilina G, o
ácido 6- aminopenicilânico (6-APA). O mesmo ocorre com as
cefalosporinas, que resultam do ácido 7 -aminocefalosporânico
(7-ACA).Jácomas te traciclinas e com alguns novos macrolídeos, os
derivados semi-sintéticos são obtidos, respecti vamente, por
modificações na tetraciclina ou oxitetraciclina e na
eritromicina.
Os derivados semi-sintéticos podem apre sentar propriedades
bastante diferentes da substância natural. Assim, a oxacilina, um
dos derivados penicilínicos, apresenta maior resis tência à
inativação pelo pH ácido e penicilina ses do que a penicilina G; a
ampicilina é capaz de agir contra vários bacilos gram-negativos,
efeito não observável com a penicilina G. Já a doxiciclina, uma
tetraciclina semi-sintética, diferencia-se da tetraciclina natural
pela sua melhor absorção por via oral e pela circulação mais
prolongada no organismo do hospedeiro, não havendo diferenças
importantes quanto à atividade antimicrobiana.
As características do antibiótico ideal se riam (adaptado de
Mingoia, segundo Lacaz): ter atividade antibacteriana sobre amplo
es pectro de germes; ser absorvido por via o~al e parenteral; ter
fácil dist~ib~ição pelos teCid~s e líquidos org<'tnicos, atmgm?~
concentr~çao bactericida; não sofrer destnuçao por enz1mas
tissulares; não provocar efe itos irritantes, t~xi cos ou
alérgicos no hospedeiro; ~ão induzir_ o desenvolvimento de germes
reststentes; nao provocar diminui~ão d~ resistên_cia do. org~
nismo do hospedeiro; nao ter efettos teratoge nicos; produzir
concentrações elevadas e por
fabricação custo. Tal anti
tomando problemático o seu uso peJas de menor poder
aquisitivo.
1. Abraham EP et ai. Further observations on peniciilin. Lancei
1941 ;2: 177-88.
2. Albert A. Selective Toxicity. 4'h ed. London:Methuen Co.,
1968.
3. Amorim A, Borba HR. Ação anti-helmíntica de plan tas. III.
Efeito de extratos aquosos de Punica grana tum L. (romã) na
eliminação de Vampirolepsis nana e de oxiurídeos em camundongos.
Rev Bras Farmac 1990;71 :85-87.
4. Ankri S, Mirelman D. Antimicrobial properties o f alli cin from
garlic. Microbes Infect 1999;2: 125-29.
S. Anônimo. A farmácia na história. Âmbito Farmacêu tico 1987;3(1
):3-25.
6. Anônimo. Probiotics: putting the good microbes to good uses. ASM
News 1996;62:456-57.
7. Armuzzi A et al. The effect of oral administration of
Lactobacillus GG on an tibiotic-associated gastrointesti nal
sidc-effccts durign Helicobacter pylori eradication thcrapy.
Aliment Pharmacol Ther 2001;1 5:163-69.
8. Batchclor FR et ai. Synthesis of peniciUin: 6-amino
penicillanic acid in penicillin fermentation. Natun: 1959;
183:257-58.
9. Bose B. Honcy or sugar in treatment of infectcd wounds. Lancet
1982; I :963.
10. Caldcr R. Medicinc and lhe Man - the story of thl· art and
sciencc of healing. New York:New Aml·ric1n Library, 1962.
11. Carneiro PCA. Antibióticos antitumorais e cicatriza-
çlocfe:feridu. 12. Chain E et al. Penicillin as a
Lancet 1940,2:226-28. 13. Chirife J et ai. Scientific basis
fo
ted sugar in treatment of infect~ liSe 1982; 1 :560-61. wou~
14. Corbett CE. Elementos de Fannacodin~-· Paulo, Fundo Edit
Procienx, 1964. --lt!CI.
15. Cowen DL, Segelman AS. Antibiotics . Perspective. USA, Merck
Sharp & Dohrnln D . L d . e, 198J 16. emam A . In ustnal
microbiol · 1981;214:987-95. ogy. '
17. Di Palma JR. Drill's Pharmacology in Med· . ICine 4,.-.~ New
York:McGraw-Hill Book Co., 1971. · "'-
18. Farbman KS, Klein JO. Perspectiva histórica da .. d 'b . d Ih
ahv,da. e anti actenana o a o e da cebola. Pediatria 1995;8:60-62.
AtuaJ
19. Fleming A. On the antibacterial action of culturesof a
pcnicillium. Br J Exp Patholi929;I0:226-36.
20. Fleming A. PeniciUin- Its practical application. Phila.
delphia:Blakiston Co., 1946.
21. Florcy HW et ai. Antibiotics. London: Oxford Uni 1 ·er.
sity Press, 1949.
22. Gonçalves de Lima O et ai. Substâncias antimicrobia nas de
plantas superiores. Ocorrência de antibióti cos em madeiras-de-lei
do Brasil. Rev lnst Antibiot 1959;2: 19-33.
23. Grollman A. Pharmacology and Therapeutics. Phila delphia:I.e:J
& Fcb•ger, 1972.
24. Guslandi .\1 ct .. 1. ..,accharomyccs boulardii in maín
tcnanl'c trc<llmt.nt of Crohn's disease. Dig Dis Sei 2000;4:1:
14ó2·64.
25. llir,1}1111l.1 1\, Rafta ]. The role of probiotic bacteria in
canet•r prl'Wntion. f>.litrobcs lnfect 2000;2:681-86.
2ó. 1\autúnan GB. Thl• discovery of penicillin- twentieth ú'nturr
wonda drug. J Chem Educ 1979;56:454-55.
27. 1\rant/ Jt, C.tn l/. Pharmacologic Principies of Medi l<ll
Pra~otin•. ó'" l'd. Baltimorc:Williams & Wilkins, 1965.
28. 1\urylow,~,z \V. Antibióticos- uma revisão critica. Re dfc::
Unív h:d Pcrn.tmbuco, 1981.
CLN
são
do
mcs; quan rela~,-e:,,
•
clas~ificação dos antibióticos pode ser realizada segundo diversos
critérios:
~u..:;; ac.ordo com sua estrutura química; segundo os tipos de
germes sobre os quais atu- am; segundo o efeito provocado no
germe.
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA
Segundo a estrutura química, os antibióticos são divididos em
quatro grupos (Tabela 2.1).
O agrupamento dos antibióticos de acor do com a constituição
química tem impor tância pelo fato de as substâncias do mesmo
grupo apresentarem, em geral, mecanismo de ação semelhante e
partilharem, total ou par cialmente, os microrganismos sobre os
quais atuam (espectro de ação). Assim, os aminogli cosídeos agem
de modo idêntico, tendo efeito bactericida, atuando principalmente
sobre os bacilos gram-negativos; os poliênicos agem sobre fungos,
pelo mesmo mecanismo fungici da; as diferentes tetraciclinas são
antibióticos bacteriostáticos, agindo da mesma maneira e com
espectro de ação idêntico; os macrolídeos têm efeito bacteriostá ti
co sobre os mesmos ger mes; o cloranfenicol e tianfenicol são
similares quanto ao efeito e espectro de atividade. Já em relação
às penicilinas e às cefalosporinas, o es pectro de ação não é
semelhante entre os di versos componentes do grupo, embora todas .
, . seJam bactericidas sobre os germes sensiveis, agindo pelo mesmo
modo. Fogem à regra ge ral as polimixinas, a tirotricina, a
vancomicina e a bacitracina, que têm espectro e mecanismo de ação
diferentes entre si.
O segundo ponto de importância do agrupamento de antibióticos
segundo a cons tituição química refere-se ao fato de, em al-
guns grupos, existir resistência cruzada entre os seus
constituintes. Tal fato ocorre entre os macrolídeos, as
tetraciclinas, as cefalospori nas da primeira geração, o
cloranfenicol e o tianfenicol. Em relação a outros antibióticos . ,
ISto não ocorre, porque as substâncias de um mesmo grupo podem
apresentar determina d?s radicais na fórmula estrutural que mo
dificam o ponto de ação do mecanismo de resistência bacteriana,
principalmente quan do de natureza enzimática. Como exemplo,
pode-se citar a penicilina G e a oxacilina ante o estafilococo
produtor de penicilinase. Este germe é resistente à ação da
penicilina G, por que a enzima por ele produzida age sobre o anel
beta-lactâmico, transformando a penici lina em ácido penicilóico,
desprovido de ação antimicrobiana; já a oxacilina apresenta ação
bactericida sobre o mesmo germe, porque a penicilinase não é capaz
de romper o referi do anel, neste caso protegido por um radical
mais complexo e ligado mais solidamente. Um outro exemplo é dado
pelo grupo dos aminoglicosídeos no qual, devido à existên cia de
vários mecanismos de resistência, é im previsível julgar a
ocorrência ou não da resis tência cruzada.
O conhecimento da resistência cruzada entre antibióticos é de
importância para que se evite a terapêutica associada de duas
drogas do mesmo grupo químico ou a substituição, em caso de
resistência, de um antibiótico por outro que sofrerá o mesmo
mecanismo de re sistência. Desse modo, quando estiver indica da a
associação, não se deverá usar nunca eri tromicina associada à
cspiramicina ou a outro macrolídeo; no caso de ocorrer resistência
à sulfadiazina, não adianta substituí-la por ou-
c osserina b) Polipeptfdeos
b.l - Clássicos p r . . - o lmlxmas, tirotricina bacitrac·
c) Anfenicóis (de · d . ' ma, capreomicina r•va os do am•nopr
.
opanod•ol) - cloranf . . d) Beta-lactâmicos (beta I t . emcol,
tlanfenicol
- ac ammas): d.l - Penam as (derivados do ácido 6-am. . . . d.2-
Penemas- ritipeném lnopenJc!lânJco)- penicilinas d.3 -
Carbapenemas- tienamicina imi d.4- Cefemas (derivados do ácido
'7-a~~:~:'fa%~open~m d.S -lnibidores de beta-lactamases- ácido clav
~:~rânlco)- cefalosporinas,cefamicinas d.6- Monobactâmicos-
aztreonam u nlco, sulbactam, tazobactam
e) Glicopeptídeos- vancomicina, teicoplanina, oritavancina,
dalbavancina
f) Lipopeptídeos (peptolídeos) f.l- Daptomicina f.2 -
Equinocandinas- caspofungina
B- DERIVADOS DE AÇÚCARES
b) Lincosamidas -lincomicina, clindamicina
d) Estreptograminas - quinupristina/dalfopristina
b) Aromáticos b.1 - Tetraciclinas b.2 - Glicilciclinas b.2-
Rifamicinas
c) Esteróides - ácido fusídico
a) Fosfomicina
tra sulfa, ainda que de eliminação mai~ J:nta. O mesmo fato
ocorrerá entre as tetractchnas, em que a resistência a uma delas
repres,en~a, ge-
:uc, resistência a todo grupo qutmtco.
.. • · do conhccimen· Uma outra consequenCia . es to da
sensibilidade ou resistênCia dos g~~na
. " · . J 1m mesmo grupo es a antJblOtJcos e .t . d antibiogra-
avaliaçüo da fidcdJgmdade e um
I
geral, entre os macrolídeos (com dos modernos macrolídeos, como
a
ro1mí1 e a azitromicina), as tetracicli- nas, as cefalosporinas da
primeira geração e as polimixinas.
(:lr\SSIFICAÇAO SEGUNDO O ESPECTRO DE AÇÃO
Os agentes infecciosos pertencem a seis grandes grupos de seres
vivos, a saber: vírus, bactérias, fungos, protozoários, algas e
hel mintos. A estes agentes biológicos juntam-se, agora, os
príons. Em relação às infecções por vírus e helmintos, as drogas
ativas na terapêu tica são, sobretudo, quimioterápicos, referidos
na última parte desta obra. Os príons não são sensíveis a
medicamentos. Os agentes sobre os quais atuam os antibióticos são
as bactérias e algas, os protozoários e fungos. As bactérias, por
sua vez, podem ser divididas em sete gran des grupos, quais sejam:
bactérias gram-positi vas, gram-negativas, micobactérias,
riquétsias, micoplasmas, espiroquetas e clamídias. Os an
tibióticos podem, então, ser classificados de acordo com a ação
predominante sobre cada um destes grupos (Tabela 2.2) (modificado
de Meira e cols.).
Esta classificação, embora muito utilizada na prática médica, é
bastante artificial, pois os antibióticos ativos sobre fungos e
algas (anfo tericina B) ou sobre bactérias (tetraciclinas)
também o são sobre protozoários. lado, antibióticos considerados
ativos especial me? te ~ontra bactérias gram-negativas (p.ex.,
am1cacma, gentamicina) apresentam ativida de sobre estafilococos,
germes gram-positivos. Verifica-se ainda, em Medicina, que os
chama dos antibióticos de "largo" ou "amplo" espec tro nem sempre
se mostram eficazes sobre grande número de germes, sofrendo os
efeitos limitadores da resistência bacteriana.
Mais recentemente, antibióticos com ação anti-helmíntica vêm sendo
utilizados na prá tica médica, destacando-se as avermectinas, cujo
representante denominado ivermectina tem destacada atividade na
terapêutica da oncocercose e outras helmintíases. Por outro lado, a
anfotericina B, clássico antibiótico anti fúngico, constitui-se na
droga de eleição para a terapêutica dos raros casos de infecção por
algas do gênero Prothoteca.
Na utilização de um antibiótico diante de um determinado
microrganismo, torna-se ne cessário o conhecimento da
sensibilidade des te germe, devendo-se estar ciente das limita
ções possíveis devidas à resistência bacteriana. A determinação in
vitro da sensibilidade aos antibióticos, conseguida por meio do
antibio grama, está indicada, principalmente, para os germes que
apresentam grande variabilidade de resistência.
Na Tabela 2.3, apresentamos uma relação das principais opções
antibióticas ante os gru pos bacterianos. Não foi considerado
nessa se leção o uso de sulfas e outros quimioterápicos
antibacterianos. Faremos, no entanto, rápidas
Tabela 2.2 Classificação dos Antibióticos Segundo o Espectro de
Ação
a) Ativos sobre protozoários_ paromomicina, tetraciclinas,
anfotericina B
b) Ativos sobre fungos- nistatina, anfotericina B,
griseofulvina
c) Ativos sobre algas- anfotericina B d) Ativos sobre bactérias
gram-positivas- penicilina G, macrolídeos, bacitracina
· . · polimixinas aminoglicosídeos e) At1vos sobre bacténas
gram-negat1vas- • . .
f) . . · · gram-negativas ("amplo espectro")- cloranfenicol,
tetrae~ch-
Atlvos sobre bacténas gram-pos1t1vas e nas, ampicilina,
cefalosporinas . . .
) A . . é . ·tampicina estreptomicina, cicloserina,
clantromKma
9 t1vos sobre m1cobact nas- n '
h) · . . .
Ativos sobre nquéts1as, m1cop asma . . _ i nas, eritromicina,
tetrac1chnas
"'""'" considera mais detalhadamente na · Parte deste livro.
~ sulfas têm efeito bacteriostático sobre bacténas gram-positivas e
negativas consti tuindo, a!n_d~, o t~atamento de escolha para a
paracoccJdJoJdomJcose e, quando associadas à pirimetamina, para a
toxoplasmose. A associa ção do sulfametoxazol com a trimetoprima é
a droga de escolha para o tratamento da pneu mocistose, e é
equiparada ao efeito terapêutico dos antibióticos de largo
espectro.
na e a Outros
zados nas mtc::cçõ,es ~~~ctc~nanas. J.oc:
Na terapêutica antituberculosa, é clássi co o uso associado de
drogas, sendo recomen dado atualmente em nosso país o emprego
associado da rifampicina, isoníazida e pira zinamida como esquema
principal de trata mento da tuberculose. ]á na terapêutica da
hanseníase, as drogas de escolha são as sulfa nas, recomendando-se
atualmente a associa-
Tabela 2.3
aparelho urinário: ácido PÍJ>emfdico, cino e nitrofurantoína, os
quais não têm sistêmico. Atualmente, novas fluoroqllÍilolo nas vêm
sendo valorizadas no tratamento de infecções bacterianas
localizadas ou generaliza_ d~s, e os derivados do imidazol, como o
metro mdazol, são altamente eficazes nas infecções por
anaeróbios.
CLASSIFICAÇÃO SEGCN DO O
Segundo a sua ação, os antibióticos anti bacterianos são
classificados em bactericidas e bacteriostáticos. Bactericidas são
aqueles que provocam alterações incompatíveis com a sobrevida
bacteriana; bacteriostáticos são os que inibem o crescimento e a
reprodução
Principais Opções Antibióticas Contra Bactérias
Bactérias gram-positivas, cocos gram-negati vos e espiroquetas
Penicilinas
Eritromicina e outros macrolídeos Tetraciclinas
Enterococo Penicilina G + gentamicina Ampicilina + gentamicina
Vancomicina
Pseudomonas aeruginosa Gentamicina, tobramicina, amicacina
Carbenicilina, ticarcilina Ceftazidima Aztreonam lmipeném
Clamídias e micoplasmas Tetraciclinas Eritromicina e outros
macrolfdeos Cforanfenicol
Estafilococos produtores de penicilinase Oxacilina e derivados
(cloxacilina, dicloxacilina) Cefalosporinas da 1 a geração
Vancomicina, teicoplanina Lincomicina, clindamicina Rifam piei
na
Bacilos gram-negativos Aminoglicosídeos Cefalosporinas Ampicilina,
amoxicilina Quinolonas Monobactâmicos Cloranfenicol
Micobactérias
Anaeróbios
CapituJo2
a bactericida ou bac
tivo e está na dependência da atingida pela droga no meio on
o microrganismo e da sensibilidade Quando se conceitua uma droga
como
~ricída ou bacteriostática, leva-se em con sideração a
concentração terapêutica média possível de ser utilizada e a média
de germes sobre os quais ela atua. O mesmo se aplica às drogas
antifúngicas, que podem ser fungicidas ou fungistáticas, ou às
drogas antivirais, que podem ser virucidas ou virustáticas.
Qualquer antibiótico pode ter um efeito bactericida ou
bacteriostático sobre um deter minado germe in vitro, dependendo
da sua concentração no meio ser maior ou menor. As sim, por
exemplo, a meticilina, uma penicilina semi-sintética
não-comercializada no Brasil, tem efeito bactericida sobre
bactérias gram-po sitivas na concentração de 2,5 a 5 mcglml, en
quanto na concentração de 0,05 e 0,5 mcglml, seu efeito é somente
bacteriostático. Um outro exemplo é dado pela polimixina B, que tem
efei to bacteriostático sobre vários germes gram-ne gativos na
concentração de 1 mcglml, enquan to a concentração bactericida
sobre os mesmos microrganismos é em torno de 2 mcglml.
Os valores da concentração inibitória mí nima (bacteriostática) e
bactericida sofrem va riações muito grandes em função da cepa do
germe estudado (Tabela 2.4). Num estudo de sensibilidade de algumas
bactérias à cefalexina, realizado por Foz, verificou-se que em seis
ce pas do Streptococcus pyogenes do grupo A a con-
Tabela 2.4
inibitória mtnima mcglml para uma cepa; 1 mcglml para quatro e 2
mcglml para uma. Em 197 cepas da E. coli, a C.I.M. foi de 2 mcg!ml
para duas; 4 mcglml pa ra 47; 8 mcglml para 112; 16 mcg!ml para
24; havendo três cepas que não foram inibidas por concentrações
superiores a 128 mcglml.
Observa-se, então, que, na atividade anti bacteriana de um
antibiótico, de início, duas grandes variáveis influenciam no
resultado obtido: a sensibilidade do germe e a concentra ção
atingida pela droga. Daí por que quando se afirma, por exemplo, que
a penicilina tem atividade bactericida, esta afirmativa represen
ta a atividade sobre a maioria de germes que lhe são sensíveis,
dentro de concentrações pos síveis de atingir in vivo.
Muitos antibióticos apresentam concen tração bactericida próxima à
concentração bacteriostática; em outros, porém, a diferença de um
efeito para o outro depende de concen trações muito mais elevadas,
as quais não são possíveis de se obter in vivo, seja por limitações
próprias ligadas à absorção e distribuição da droga ou,
principalmente, porque tais concen trações bactericidas apresentam
efeito tóxico para o organismo do hospedeiro.
É importante relacionar a ação da droga em função da concentração
sangüínea, pois, nos líquidos e tecidos orgânicos, as concentra
ções podem ser maiores ou menores que aque las do sangue. Assim,
os antibióticos eliminados por via renal podem alcançar
concentrações urinárias muito mais elevadas do que aquelas do
sangue, e um antibiótico considerado bacte riostático pode, neste
caso, ter um efeito bacteri-
CIM da Cefalexina para Diferentes Cepas de Bactérias C.I.M.
(mcg/ml).
Bactérias N° decepas > 128 128 64 32 16 8 4 2 1 O,S -
E.coli 197 3 1 4 4 29 112 47 2 - - - 7 45 39 8
Klebsiela pneumoniae 108 2 2 3 2 . -- --- 3 35 45 3
Proteus mirabilis 92 4 1 1 - - 2 5 Proteus Indo/+ 80 49 15 9 ----
·- 1 4 1
Streptococcuspyogenes 6 - -- --- -- 3 5 3 1 1
Pneumococo 14
StGphyfococcus aureus- - - ---
" :!!!!!! ' -- -- --- -~--
~.Um outro doranfenicol, medicamen-
• para germes gram-negattvos que alcança concentração linfática
duas vezes maior que a do sangue e, com isso, pode ter ação
bactericida sobre salmonelas de localização lin fática. O inverso
desses exemplos ocorrerá quan do um antibiótico normalmente
bactericida for administrado em dose inferior à recomendada ou a
difusão no tecido infectado for pobre, de correndo disso uma baixa
concentração tissular e um efeito somente bacteriostático.
O princípio de relacionar o efeito da dro ga com a concentração
sangüínea tem impor tância na avaliação da resistência bacteriana,
como veremos mais adiante.
BIBLIOGRAFIA
1. Abraham EP. The chemistry of new antibiotics. Am J Med
1985;39:692-707.
2. Abraham EP, Newton tion of antibiotics. Br Med Bull
3. Foz A. Estudios sobre el esPtttro dei monohidrato de cefalexina.
Prensa 1970;35( supl 9-1 0): 1-9.
4. Gaon D et ai. Classificação e mecanis de antibióticos. Ars
Curandi 1980;13(9):~ ~
5. Korolkovas A. Antibióticos não-beta-lac~nt' Bras Clin Terap
1982; li :233-71. •eos. Rcv
6. Lopes PFA, Pedrosa PN. Classificação e m . de ação dos
antibióticos. Ars Curandi ,984;l;can(l ~ 18. O).ll-
7. Marr KA ct ai. Prothotecosis. Clin lnfect . 1998;26:756 ·57.
DI$
8. Meira DA et ai. Considerações gerais sobre os antibió ticos.
Ars Curandi I 976;9(6}:6-16.
9. Rcgna PP. The chemistry of antibiotics. In: Goldber IIS.
Antibiotics - their chemistry and non-mcdica~ uses. Princeton, N.
)ersey, D. Van Nostrand Co., 195
9 .
pp. 49 153.
I O. Wcinstein L. Antimicrobial agents. In: Goodman I.S, Gilman A.
The Phamacological Basis of Therapeutics. S'h ed. New York:
MacMilla Publ Co., 1975. p. 1090.
I I. Whitworth )AG. Drug o f the month: ivermectin. Trop Doct
1992;22: 163-64.
Capítulo 2
sensibilidade dos germes à ação das drogas antimicrobianas pode ser
deter . . ·nada i11 vitro por meio do antibiogra-
ma. Utiliza-se o teste para a verificação do efei to bactericida
ou bacteriostático, bem como para a demonstração das drogas que
exercem estes efeitos. O antibiograma consiste no culti vo do
germe, cuja sensibilidade se quer avaliar, em presença de um ou
vários antibióticos, veri ficando-se a ausência de desenvolvimento
do microrganismo no meio onde estão presentes as drogas
ativas.
Em bases ideais ou de experimentação científica, todos os germes
podem ser avalia dos perante todos os antibióticos existentes. Na
prática médica, contudo, o antibiograma está indicado para a
averiguação da sensibili dade de bactérias e fungos que apresentam
va riabilidade na sensibilidade/resistência. O exame não é
indicado para bactérias cuja sensibilida de aos antimicrobianos é
constante, havendo pequena possibilidade de ocorrer resistência às
drogas tradicionalmente ativas contra eles. Assim, os Streptococcus
pyogenes do grupo A, o Corynebacterium diphteriae e o Treponema
pallidum são bactérias que apresentam sensibi lidade constante à
penicilina G; desta maneira, é este o antibiótico de escolha para o
tratamen to das infecções por eles causadas. No Brasil e nos EUA,
os cocos anaeróbios, o bacilo te tânico e o meningococo também
apresentam, habitualmente, sensibilidade à penicilina, sen do
desnecessária a realização de antibiograma para tratar corretamente
o paciente por eles infectado. O mesmo ocorre com a Salmonella
typhi em nosso país, habitualmente sensível ao cloranfenicol, às
fluorquinolonas e à am picilina, e as clamídias e micoplasmas,
com
sensibilidade mantida às tetraciclinas e aos macrolídeos .
A á · o contr no, o estafilococo, o gonococo 0 Haemophilus
influenzae, as enterobactérias ~ as bactérias não-fermentadoras,
como Pseudo monas aeruginosa e Acinetobacter baumannii, a~resentam
sensibilidade às drogas antimicro bianas :ariável. Ante estes
microrganismos, a determmação da sensibilidade in vitro permiti rá
u_ma terapêutica bem-orientada e segura, es peCialmente no caso
das cepas intra-hospitala res de estafilococos, enterobactérias e
bactérias não-fermentadoras, cuja resistência a antibióti cos
tradicionalmente ativos é maior. Este tema será discutido mais
amplamente no capítulo sobre resistência bacteriana (Capítulo
5).
Deve-se referir, porém, que, no meio ex tra-hospitalar, a
resistência do Haemophilus in fluenzae, da Neisseria gonorrhoeae e
do Strepto cocws p11eumonitevem-se tornando problemá tica nos
dias atuais, fenômeno este observado em maior ou menor intensidade,
dependendo do país e da região. No Brasil, é referida a re
sistência às penicilinas e ao cloranfenicol nes sas bactérias,
motivo pelo qual se recomenda a realização do teste de
sensibilidade in vitro nos isolamentos destes microrganismos. Do
mesmo modo, a resistência dos enterococos às penicilinas e aos
aminoglic~sídeos, e, ~go_ra, à vancomicina, vem-se dissemmando em
murne ros países, já tendo sido detectada entre nós.
METODOLOGIAS DO ANTIBIOGRAMA
O antibiograma pode ser qualitativo (mé todo de difusão) ou
quantitati~o (~~todo de diluição). O primeiro é o mais_ utihzado na
prática, no qual uma concentraçao fixa do an-
17
nc,rea- d .e~ contido
e papel, ordlc1os no meio ou pas- . A droga assim aplicada
difunde-se no
~elo de cultura, provocando um halo de inibi ç~o do crescimento do
germe no local de sua difusão caso el · , 1 · • e SeJa sens1ve ao
medicamento. O uso de discos é o método mais empregado,
~mprega.ndo-se concentrações padronizadas mternaciOnalmcnte. Mais
recentemente foi in troduzido o E-teste, que se baseia no ~étodo
de difusão em ágar, utilizando-se uma fita con tendo diferentes
gradientes de concentração do antibiótico ao qual se quer testar a
sensibi lidade do germe. O E-teste tem custo elevado, dificultando
sua utilização na prática clínica e laboratorial; no entanto, é uma
alternativa va liosa e rápida, comparativamente aos métodos
quantitativos tradicionais.
Modernamente, métodos automatizados (Bactec, BacT I Alert, Bio
Argos, Vitek e outros) vêm sendo implantados na rotina de laborató
rios clínicos, permitindo a rápida realização de culturas e
determinação da sensibilidade dos microrganismos isolados de
material clinico. Os sistemas automatizados utilizam metodo logia
própria (tecnologia de densidade óptica, ou de fluorescência, ou de
radiometria, p.ex.) e permitem a identificação dos microrganismos e
sua sensibilidade aos antimicrobianos em pra zos tão curtos quanto
três ou seis horas. Além da rapidez, os aparelhos automáticos
reduzem a possibilidade de erros técnicos e permitem a realização
de grande número de testes simultâ neos, facilitando o trabalho
laboratorial. Ape sar de suas vantagens, os métodos automatiza
dos nem sempre expressam a real sensibilidade dos microrganismos
identificados, podendo fa lhar na demonstração da resistência a
drogas. Os sistemas de microbiologia automatizada têm custo
elevado, motivo pelo qual sua utili zação é mais encontrada em
laboratórios com grande atividade microbiológica.
Antibiograma Quantitativo (Método de Diluição)
. O mé~odo de diluição é realizado em metas liquidos ou sólidos,
aplicando-se con centrações crescentes do antibiótico aos
meios
maneira, a bir seu crescimento, isto é, inibitória mínima (CIM, ou
MIC, gua inglesa), correspondente à COtlcelllb
bacteriostática. Por esse método pode-se terminar, també~, a
concentração bactericida mínima do mcdJCame~to (CMB, ou MBC,em
língua inglesa). Para. ISSO, faze~-se repiques do germe, após ter
s1do s~bmetido à ação da droga, para meios desprovtdos de
antibióticos, e verifica-se qual a menor concentração onde os
repiques não mostram crescimento (Fig. 3.1 ). O método de diluição
é o habitualmente empregado para a verificação da sensibilidade dos
germes anaeróbios aos antibióticos, ou em determinada situações
clínicas, como a endo cardite bacteriana, nas quais se deseja
deter minar a concentração bactericida mínima da droga. Contudo,
poucos laboratórios de rotina estão aparelhados para realizá-lo,
devido às di ficuldades técnicas e ao elevado custo do teste.
Contudo, nos laboratórios aparelhados com métodos automatizados, é
possível a obtenção de resultados quantitativos do teste de
sensibi lidade. Atualmente, o método de difusão em disco, similar
ao usado para os germes aeró bios, foi padronizado para o
antibiograma dos anaeróbios, o que facilitou a execução de_roti na
do exame.
Para tratamento de um processo infeccio so, o ideal seria a
realização do método de dilui ção, pois assim seriam determinadas
quais as concentrações bactericidas e bacteriostáticas sobre o
germe em causa. Com esse conheci mento, seria utilizado o
antibiótico em doses tais que a concentração bactericida fosse
alcan çada. Caso a droga fosse tóxica, impedindo o uso das
concentrações bactericidas, seria em pregada dose menor,
suficiente para alcançar a CIM. Essa administração ideal do
antibiótico exigiria, ainda, a sua dosagem na corrente san güínea
do paciente, pois os níveis hemáticos sofrem variações de doente
para doente, ainda que se utilize a mesma dose. Na prática médi
ca, tais determinações são difíceis de serem conseguidas, pela
complexidade ou pelo custo das técnicas c material utilizado, além
do fato de que o seu valor nos processos agudos seria pequen~
devido ao tempo que levaria para se consegUir os resultados.
Capítulo 3
'
Fig. 3.1 Antibiograma quantitativo. Na bateria de tubos contendo o
meio adequado, é semeada a mesma quantidade de um determinado
microrganismo, cuja sensibilidade se quer averiguar. O tubo A serve
de controle, não contendo o antibiótico a ser testado. Os demais
tubos contêm concentrações crescentes do antibiótico. Após
incubação, é feito um repique de cada tubo para placas contendo o
meio de cultura sem o antibiótico. Os tubos B, C e D apresentaram
crescimento bacteriano mesmo em presença da droga, mostrando que as
concentrações aí existentes não tiveram efei to antimicrobiano
sobre todos os germes. O tubo E não apresentou crescimento de
bactérias; porém, o repique para o meio sem antibiótico mostrou
crescimento microbiano. Portanto, a concentração do antibiótico
existente no tubo E exerceu ação bacteriostática. Já no tubo F, não
cresceram os microrganismos e o repique também não revelou cresci
mento bacteriano, mostrando que a concentração do antibiótico aí
existente foi capaz de matar as bactérias, exercendo ação
bactericida.
Antibiograma Qualitativo (tvlétodo de Difusão)
O antibiograma de difusão pelo método do disco é o mais utilizado,
não só pela faci lidade como pela rapidez do resultado obtido. A
fim de se obter um resultado ainda mais rápi do, o teste pode ser
realizado antes mesmo da completa identificação do germe, bastando
pa ra isto que os discos sejam aplicados ao meio quando da
semeadura inicial do material. Em 24 horas, observam-se quais as
drogas que inibiram o seu crescimento, tendo-se assim o resultado
esperado antes mesmo que o germe tenha sido devidamente
identificado.
O resultado do antibiograma é dado pelo diâmetro do halo de
inibição, medido em mi límetros e padronizado de acordo com a dro
ga, com a concentração utilizada e com o ger me. Em geral, o
resultado é expresso com os termos sensível, moderadamente
resistente e resistente. No antibiograma bem feito, de acor do com
as normas c padrões estabelecidos pe la Organização Mundial da
Saúde e pela Food and Drug Administration (FDA), dos Estados
Unidos, há correlação entre o diâmetro do ha lo de inibição e a
concentração inibitória mí
(Pig.3.2).
'
.. 3 ') .. . g. ·- Antibiograma qualitativo. Teste de
sensibilidade
de uma cepa de P~etuiomo11as tlt'rttginosa por difusã? ~e disco em
meio de cultura Muellcr Hinton. Dos 12 ·~ntt_m• crobianos
testados, a bactéria só mostrou boa senstbilt~a: <k a cin<.:o
(halo de inibição mensurável). Fonte: Rosst F c Andreazzi DB.
Rcsistc!nda bacteriana- interpretando o
antibiograma. São Paulo:Atheneu, 2005.
denominada po e corresponde ao mais elevado
sangüfneo alcançado pelo antimicrobia no, com o emprego de doses
usuais.
&ta~umadas tamento penicilfnico da tes nos quais o gonococo
(embora penicilina) esteja associado a estafilocoeos dutores de
penicilinase. A mesma CXJPli<~ pode ser dada para a falha da
penicilina na Pro. fi laxia do tétano ( esta~ococ~s produtores de
penicilinase no foco de.mfe_cçao) e para a falha da penicilina na
errad1ca~o do estreptococo beta-hcmolítico da orofannge de
portadores (presença de microrganismos produtores de beta
-lactamases, tais como Moraxella catarrha. lis e Staplzylococcus)
.
o. resultado do antibiograma corretamen te realizado apresenta
perfeita correlação com a. respo~~a terapêutica, desde que a droga
tenha Sldo utthzada em dose e por tempo suficientes, absorvida
adequadamente e atingido concen tração útil no foco da infecção.
Vários fatores, entretanto, podem limitar ou falsear o resulta do
do teste. Assim, o meio de cultivo emprega do tem que ser
apropriado, sem haver interfe rência dos seus componentes sobre a
atividade da droga; o pH do meio, a temperatura e a at mosfera de
incubação devem ser adequados; o tamanho do inóculo não deve ser
exagerado; a concentração da droga deve ser padroniza da; os
discos devem ser de boa qualidade, bem conservados e com
concentração mantida; quando vários discos forem aplicados a uma
mesma placa, deve haver suficiente espaço en tre eles, de tal modo
que não haja interferência de uma droga sobre a outra; o halo de
inibição deve ser medido corretamente. Tendo em vista quantos
fatores são capazes de falsear o resulta do do antibiograma, não
surpreende que, com muita freqüência, os resultados clínicos não se
superponham aos dados do laboratório.
Diversos outros fatores, não ligados à pro- va laboratorial, podem
provocar discrepâncias entre os dados clínicos e o antibiograma. Já
refe rimos que a droga escolhida deve ser adequada mente
administrada, com perfeito cálculo de dose, tempo de uso e via de
absorção. Quanto a este fator, verifica-se que diferentes indiví
duos podem apresentar concentrações séricas diferentes quando
recebem a mesma dose. Por outro.lad?•. ~ antibiótico pode não
apresentar boa difusibihdade no foco de infecção por não atravessar
uma barreira natural (p.ex., barrei-
É necessário lembrar, por outro lado, que a resist~ncia in vitro
pode não corresponder à resposta terapêutica, por vezes favorável
com
0 uso da droga, devido às elevadas concentrações que o antibiótico
alcança em determinados se tores do organismo. Assim, um germe
resisten te in vitro pode ser sensível in vivo a concentra ções
altas da droga, alcançadas, por exemplo, nas vias urinárias ou
biliares. Eis o motivo por que o termo resistência é relativo e
relacionado sempre às concentrações sangüíneas.
Por fim, deve-se recordar que em um an tibiograma não há a
necessidade de se testar a ação de todas as drogas, visto que
existem grupos de antibióticos que apresentam a mesma atividade. Já
referimos, por ocasião da classificação química dos antibióticos,
que os macrolídeos apresentam o mesmo es pectro de ação e são
submetidos aos mesmos mecanismos de resistência, e, assim, a sen
sibilidade a um deles representa, em geral, a do grupo. O mesmo
ocorre com todas as tetraciclinas, as sulfas, as polimixinas, o
clo ra~fe~icol e tianfenicol, as cefalosporinas da pnmetra
geração.
~a hemato~nc<:_fálica) ou porque a carapaça mflamatóna nao
permite a sua passagem (p ex., parede de abscessos). Além disso,
cor os estran~os ou estruturas físicas como cálc~os ~ h~lmmtos
podem abrigar germes na sua in-
midade, protegendo-os contra a droga U outro fat d · · m
o r e Interferência na ação dos d. camentosédado 1 me I- mos . pe a
presença de microrganis
resistentes, associados no foco l·nce . 11 cc1oso,
BIBLIOGRAFIA
I. Ama to Neto V et ai. Antibióticos na Prática Médica. 5' cd . São
Paulo: Roca, 2000. p. 11.
2. ~oscina ~L. Bi~logia molecular na detecção da infec
çao hospitalar. Ambito Hospitalar 1994;6(65):5-13. 3
· Cunha WC et ai. Contribuição ao estudo do antibio grama.
Hospital 1969;76: 1399- 1404
4 · Fava Netto C. Antibiograma. ln: La~az CS. Antibióti
cos. 3' ed. São Paulo:Edgard Blucher, Ed. Universidade de São
Paulo, 1975. p. 221.
S. Gavan TL. In vitro antimicrobial susceptibility testing. Mcd
Clin North Am 1974;58:493-503.
C.tpllulo 3
ação dos antibióticos e dos quimiote rápicos sobre os agentes
microbianos
.. or1ovoca dois tipos de efeitos, desde que o germe seja sensível
à droga: a morte da bactéria (efeito bactericida - ou fungicida, no
caso dos fungos) ou a interrupção de seu cres cimento e reprodução
(efeito bacteriostático - ou fungistático, no caso dos fungos).
Estes efeitos são determinados por mecanismos de ação primários ou
secundários das drogas so bre o agente microbiano e são variáveis
com a concentração do antibiótico no meio em que se encontra o
germe e a sensibilidade do microrganismo. Esta observação é
particular mente importante quando se consideram as concentrações
possíveis de serem mantidas in
vivo. Por exemplo, o cloranfenicol, droga bac teriostática por
excelência, exerce ação bacte ricida sobre o pneumococo e o
meningococo, considerando a elevada sensibilidade deste mi
crorganismo a este antibiótico.
O mecanismo de ação das drogas antimi crobianas, compreendendo os
antibióticos e os quimioterápicos antimicrobianos (sulfo namidas e
quinolonas), é exercido essencial mente por: interferência na
síntese da pare de celular; alterações na permeabilidade da
membrana citoplasmática; interferência na replicação do cromossomo;
alterações na sín tese protéica; inibição da síntese de ácidos
nucléicos; interferência em processos metabó licos (Fig. 4.1
).
Mecanismo de Ação dos Antibióticos
Parede celular
Slntese protéica
Lesão reverslvel
Lesão lrreversfvel
Replicação do cromossoma
Novobiocina Griseofulvina Fluorquinolonas
nada de membrana externa. A parede celular tem
. As bactérias (exceto os micoplasmas), as- conforme a bactéria
seja SlDl como as leveduras e plantas, apresentam e bacilos) ou um
bacilo gram-negativo. uma estrutura denominada parede celular,
entretanto, apresentam em comum o Peo1 que envolve a membrana
citoplasmática. A pa- glicano, um polímero muco~eptídeo rede
celular é que dá a forma à bactéria (coco, xo, rígido, formado por
monomeros tonnad bacilo, espirilo) e funciona como uma barreira
pelos açúcares aminados N-acetilglicosarnin osmótica. É uma
estrutura vital para a sobre- ácido N-acetilmurâmico, ligados por
pontes ade
b , . e
vivência das bactérias no meio líquido, consi- aminoácidos. Nas
actenas gram-positivas . 1
)
que a existente na água, enquanto nas gram- que corresponde a cerca
de 60% da sua com. negativas e nos enterococos a pressão osmóti-
posição,aparedecelulardosgermesgram-posi ca corresponde a três a
cinco vezes a do meio tivos contém ácidos teicóicos, ribonudeato de
exterior líquido. Bactérias desprovidas de pare- magnésio e
carboidratos. Já nos bacilos gram de celular podem ser obtidas em
laboratório negativos, a parede celular é mais complexa, por vários
mecanismos, mas só são capazes de constituindo o peptidoglicano
somente cerca sobreviver em meio hipertônico, sendo então de 10% da
sua composição, formando uma ca denominadas protoplastos,
bactérias gram-po- ma da basal sobre a qual se encontra uma cama
sitivas totalmente despojadas de constituintes da externa composta
por lipopolissacarídeos, da parede celular, ou esferoplastos,
bactérias fosfolipídios e proteínas. Em ambos os tipos de
gram-negativas que conservam resíduo da pa- germes, externamente à
parede celular, pode-se rede celular em sua superfície externa. A