7. Modellierung in der Strahlentherapie

Inhalt

• DNA Damage Models• LQ-Model• Low Dose

Hypersensitivity and Induced Repair

RO

ENTG

ENTE

CH

NIK

STR

AHLE

NBI

OLO

GIE

GR

UN

DLA

GEN

RA

DIO

LOG

IE

STR

AH

LEN

PH

YSI

K

Modelling Therapies

Pharmacology Radiation Therapy Hyperthermia

Dose

KineticModel

DynamicModel Effect

MU Units

PhysicalModel (e.g. MC)

DynamicModel Effect

Organ Dose

RF Power

Physical-PhysiologicalModel

SAR

Temperature

DynamicModel Effect

Radiation Treatment Planing: absorbed dose

Hyperthermia Treatment Planing: Specific Absorbtion Rate und Temperatur

45

37

Tem

pera

ture

/ C

0

-10

-20

-30

-40

-50

Loca

lSA

R/d

B

0dB = 100W/kg

P = 5WTbolus = 40C

Marie-Christine Gosselin, IT IS Foundation

Thermal Enhancement

Data

Model‐basedData Analysis

Patient  Imaging Data Prep.

TherapeuticEnhancement

Model

Segmentation

ElectomagneticSimulation Model

Radiation Dose Model

Treatment Planning

Thermal Simulation Model

OptimisationModel

Perfusion Data

Model‐basedData Analysis

2int intlog ( , ) ( , )S T t D T t D

Van Leeuwen et al. (2017): Int J Hyperth 33, 160-169.

int

int

41int 37

37

41int 37

37

37( , ) exp ln41 37

37( , ) exp ln41 37

t

t

TT t e

TT t e

LQ – based Model – Using Data – Descriptive Models

LQ-Modell

LQ-Modell

2log ( )S D D

LQ-Modell

2log ( )S D D

log S D

Kinetische Modelle

2dB pR B pR Bdt

dC R pR Bdt

A

B

C

Modell von Carlone

Kinetische Modelle

A

nPL

Modell von Curtis

22

PLPL PL PL PL PL

dn R n ndt

22

LL PL PL

dn R ndt

nL

Kinetische Modelle

Poisson-Ansatz

22

PLPL PL PL PL PL

dn R n ndt

22

LL PL PL

dn R ndt

( ) ( )L r PL rn t t n t tS e

Kinetische Modelle

Poisson-Ansatz

22

PLPL PL PL PL PL

dn R n ndt

22

LL PL PL

dn R ndt

( ) ( )L r PL rn t t n t tS e

( ) ( )log log

( ) ( ) / ln(10)

L r PL rn t t n t t

L r PL r

S e

n t t n t t

tumor cellsN = N(t)

dose equivalent = (t)

lethaly or potentially lethaly damagedtumor cells

R

up regulation

down regulation

Flow

Dosisäquivalent-Modelle

kinetisches LQ-ModelldN N Rdt

Dosisäquivalent-Modelle

kinetisches LQ-Modell

( 2 )dN D N Rdt

Dosisäquivalent-Modelle

kinetisches LQ-Modell

( 2 )dN D N Rdt

( 2 )dN D dDN

R dt dD

Dosisäquivalent-Modelle

kinetisches LQ-Modell

( 2 )dN D N Rdt

( 2 )dN D dDN

R dt dD

2

0

( / ) ( 2 ) ( )

ln ( ) /

dN N D N dD D D

N D N

Dosisäquivalent-Modelle

Absorbierte Dosis kann durch Dosisäquivalent ersetzt werden( 2 )dN D N R

dt

( 2 )dN N Rdt

Dosisäquivalent-Modelle

Kinetisches Modell für Dosisäquivalent( 2 )dN N R

dt

d R fdt d R

dt

2d Rdt

Dosisäquivalent-Modelle

Kinetisches Modell für Dosisäquivalent( 2 )dN N R

dt

d R fdt

lim ( ) lim ( )t

tott tf d D t D

Dosisäquivalent-Modelle

Kinetisches Modell für Dosisäquivalent

d Rdt

2d Rdt

( ) (0) tR Rt e

Dosisäquivalent-Modelle

Kinetisches Modell für Dosisäquivalent

d Rdt

2d Rdt

( ) (0) tR Rt e

1( ) 1(0)

tt

nach Ausschalten

Dosisäquivalent-Modelle

Gleichgewichtsniveau

d Rdt

2d Rdt

/eq R

/eq R

Dosisäquivalent-Modelle

Steigung von logS für hohe Dosen

ln ( 2 )eq

eqd SdD

ln 2 /( )

ln 2

t pR

d S RdD pR

2 2 eqR

pR

Dosisäquivalent-Modelle

Steigung von logS für hohe Dosen2 2 eq

RpR

/( )eq p R

p R

Dosisäquivalent-Modelle

Steigung von logS für hohe Dosen2 2 eq

RpR

2 22 2 2

p Rp R p

R R

Kinetik 2. Ordnung

Time t (days)

1 2 3 4 50lo

gS

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

1.00 1.05

-4

-8

-12

-16a

b

0 20 40 60 80 100

Dose D (Gy)

logS

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

ab

logS = -(D+D2)

a

1339.2 Gy/d 57.6 Gy/d

11.76 Gy/d4.08 Gy/d

0 10 20 30 40 50 60 70Dose D / Gy

logS

0

-1

-2

-3

-4

-5

logS = -D

(a)

b

(b)

c

(c)

d

(d)

- LQLPL (Curtis)

LDHS

• Enhanced repair with increasing dose

• Activation of an additional repair pathway / mechanism (?)

• IR (induced repair)-model

• Model of Guirado Llorente et al.

LDHS- Model: the basic idea

log(S)

Dose D

-D

LDHS- Model: the basic idea

log(S)

Dose D

-D2

-D

LDHS- Model: the basic idea

log(S)

Dose D

-D2

dose protractionfactor

-D

LDHS- Model: the basic idea

LDHS- Model: the basic idea

log(S)

Dose D

-'D

-D

LDHS- Model: the basic idea

log(S)

Dose D

-'D inducedrepair

-D

LDHS- Model: the basic idea

tR

LDHS- Model: the basic idea

tR 2

1

LDHS- Model: the basic idea

N1 N2

tR

2R N

21

2R N

LDHS- Model: the basic idea

N1 N2

tR

2R N

21

1R N

?

LDHS- Model:

• in principle no - term required, but a second population

11 2( , )dN R N N

dt

2( )2 2( , ) CN e N

21 2 2( ) ( , )dN R N N N

dt

LDHS- Model: initial and final slope of log(S)

0

log

D

d SdD

2

2

( )

1 1( )

2 2

//

eq C

eq C

R edN dt NdN dt NR R e

2 2 2( / ) ( / ) 2 ( / )2( / 2) 4C C CR R RR e R e e

Eigenvalues:

initial slope of log(S)

final slope of log(S) ( eq)

Low Dose Hypersensitivity

IR - model

MCF - 7

0 1 2 3 4Absorbed Dose D / Gy

0.0

-1.0

log(S)

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

Guirado Llorente et al.

- Model

Scheidegger S, Fuchs HU, Zaugg K, Bodis S, Füchslin RM (2013): Computational and Mathematical Methods in Medicine, 2013, http://dx.doi.org/10.1155/2013/587543

• N,M: No. of tumour cells in the mitotic cycle

• Li: No. Of tumour cells with i radiation induced (‘’severe’’) hits (hit inductionproportional to dose rate R)

MHR Model

22r

dLc P L

dt

P: Repair probability

const

P P

MHR Model: Repair Probability

Dosisäquivalent-Modelle

Apoptotic vs. non-apoptotic tissues

0

-1

-2

-3

-40 2 4 6 8 10 12

absorbed Dose D / Gy

logS

p53-/-

p53+/+

Modelling the synergistic effect of HT‐RT:MHR‐Approach: Time Gap between RT and HT

Scheidegger S, et al. (2013): Computational and Mathematical Methods in Medicine, 2013, http://dx.doi.org/10.1155/2013/587543

Surival DataIn silico

Comet DataIn silico

H2AX / Immuno‐Histochemical Data 

In silico

Comparison of data in vitro with MHR model

Comparison of data in vitro with extended MHR model

Comparison of data in vitro with kinetic modelsof corresponding assay

Level of emergent cell reaction

Level of DNA fragment formation and repair

Level of molecular (signalling) pathways

DataClinical Trials

DataPatient / TumourEcosystem in silico

Level of emergent cell reaction

MHRModel

Comparison of Clinical data withecosystem model

Surival DataIn vitro

Comet DataIn vitro

H2AX / Immuno‐Histochemical Data 

In vitro

Mapping Comets to a Population Histogram

Comet Assay: Looking at the DNA DamageD

NA

Dam

age

(%Fr

agm

ents

in T

ail)

Time

The Four R’s: Are there Five?

Fractionation influences

• Repair• Repopulation• Re‐Oxygenation• Re‐Distribution• Immune Response?

Time / d0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

RTRTRTRTRTRTRTRTRTRTRTRTRTRT

RT RT RT RTRTRTRTRTRTRTRT

RT RT RT RT RT RT RT

2d intervals

mixed

daily

The Ecosystem

Tumour populationmodel

T1 T2 T3 T4 T5

1 ,( )k kT k mut k k k ime k k

Rad

dT dTk T k T T w k T Mdt dt

The Model

Tumour populationmodel

Immune systemmodel (IC)

Radio‐biologicalmodel for

immune cells

Radio‐biologicalmodel for

Tumour cells

Rad

iatio

n in

duce

dce

llki

lling R

adiation inducedcellkilling

Immune systemactivation

IC med. elimination

TCP

NTCP

TCP: Tumour Control ProbabilityNTCP: Normal Tissue Complication Probability

Radiation Dose

Prob

abilit

y

Win

dow

1

Win

dow

2

Impact of Fractionation

00.10.20.30.40.50.60.70.80.91

60 65 70 75 80

00.10.20.30.40.50.60.70.80.91

60 65 70 75 800

0.10.20.30.40.50.60.70.80.91

60 65 70 75 80

00.10.20.30.40.50.60.70.80.91

60 65 70 75 80

Radiation Dose D / Gy

TCP

a b

c d

4 d3 d2 d

1 d

mixed

4 d3 d

2 d1 d

mixed

4 d

2 d

mixed

3 d

1 d

mixedkT=0.1384 d-1

1 d

mixedkT=0.0692 d-1

1 d

mixedkT=0.0346 d-1

1 d

increasingImmune recog.

decreasingImmune recog.

equalImmune recog.

slow vs fastrepopulation

Tum

our c

ells

.10

9

Fast repopulating tumours

8. Modellierung in der Nuklearmedizin

Inhalt• Modellierung des

radioaktiven Zerfalls im Körper

• Modellierung der Strahlenbelastung

• Fallbeispiel Schilddrüsentherapie mit 131I

RO

ENTG

ENTE

CH

NIK

STR

AHLE

NBI

OLO

GIE

GR

UN

DLA

GEN

RA

DIO

LOG

IE

STR

AH

LEN

PH

YSI

K

Radionuklide im Körper

Grundprinzipien für Lokalisation (nur wenige Beispiele aus NUK)

• aktiver Transport (NaJ, TcO4, bei Schilddrüse)

• Phagozytose (Kolloide, RES von Leber und Milz)

• Diffusion (Sr-Nitrat, 18F als Fluorid: Knochenumbauzonen)

• Metabolismus (Hormone: Nebenniere)

Modellierung des radioaktiven Zerfalls im Körper

N: Anzahl KerneA: Aktivität = Anzahl

Kernzerfalle / Zeit

NdtdN

NtA )(

)()( tNtA

Modellierung des radioaktiven Zerfalls im Körper

Radioaktiver Zerfall + bioinetische EliminationA

dtdA

AkdtdA

e )(

Modellierung des radioaktiven Zerfalls im Körper

effektive HalbwertszeitAk

dtdA

e )(

tkeeAtA )(0)(

e

eff

kT 2ln

2/1

Modellierung des radioaktiven Zerfalls im Körper

effektive Halbwertszeit

e

eff

kT 2ln

2/1

phybio

phybio

phybioee

eff TTTT

TTkk

T 2/12/1

2/12/1

2/12/12/1

112ln2ln2ln

1

phybio

phybioeff

TTTTT

2/12/1

2/12/12/1

Modellierung der Strahlenbelastung

Stochastische Schäden Spätschadensrisiko durch z.B. strahleninduzierter Krebs

Wichtungsfaktoren bezogen auf stochastische Schäden!

RH w D

T TT

E w H

1TT

w

Gewebe oder Organ wT nach ICRP 60 wT nach ICRP 103

Gonaden 0.20 0.08rotes Knochenmark 0.12 0.12Dickdarm 0.12 0.12Lunge 0.12 0.12Magen 0.12 0.12Blase 0.05 0.04Brust 0.05 0.12Leber 0.05 0.04Speiseröhre 0.05 0.04Schilddrüse 0.05 0.04Haut 0.01 0.01Knochenoberfläche 0.01 0.01Speicheldrüsen --- 0.01Gehirn (0.005) 0.01Restkörper 0.05 0.12

Mortality excess in Abhängigkeit des Alters

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

20

15

10

5

0

mor

talit

y ex

cess

/ %

year of exposure

females

males

Dosis

naives Modell für Organdosis:

• Jedes emittierte Teilchen deponiert Energie im Masse-Element dm: Konversionsfaktor k

• Gesamtzahl der emittierten Teilchen AUC

( )TH k A t dt

Standard-Modell im Strahlenschutz

50,

,ing inh

ing inh

EeA

Inhalation Ingestion

LUNGE Gastro-Intestinal-Trakt

LEBER

BLUT

NIEREN,UROGENITAL-TRAKT

INTER-STITIUM

FETT-GEWEBE

Exhalation Miktion Defäkation

Dosisfaktoren nach ICRP

für Inkorporation und Risiko nach 50 Jahren:

• Ingestion: eing

• Inhalation: einh

50

50

ing ing

inh inh

E e A

E e A

Dosisfaktoren nach ICRP

Bsp. Jod-Modell bei Ingestion :

• eing = 2.2*10-8 Sv/Bq• Aing = 1 MBq• E50 = ?

• = 22 mSv

Dosisfaktoren nach ICRP

hT,ing /Sv/BqSchilddrüseErwachsene

hT,ing /Sv/BqSchilddrüseKind (10a)

hT,ing /Sv/BqSchilddrüseKleinkind

1.5*10-7 3.7*10-7 1.4*10-6

Dosisfaktoren gelten für Standardphysiologie :

• Altersabhängigkeit!• Organ- Dosisfaktoren für

Risiko-Organ

, ,T ing T ing ingH h A

Unter-suchung

A / MBq

Dosismax. Organ / Dosis/mSv

Dosis / mSvKnochen-mark

Dosis / mSvGonaden Frau

Dosis / mSvGonaden Mann

Effektive Dosis / mSv

Skelett 99mTc (Phosphat)

660 Knochen-Oberfl. 37.8

5.8 2.1 1.4 3.6

Schilddrüse123I (Jodid)

15 Schild-drüse 48.0

0.15 0.17 0.17 2.7

Schilddrüse131I (Jodid)

2 Schild-drüse 720

0.14 0.09 0.05 36.2

Lunge Perf.99mTc Micros.

120 Lunge 8.0

0.53 0.22 0.13 1.4

Lunge Vent.133Xe (Gas)

400 Lunge0.31

0.05 0.04 0.04 0.07

Myokard201Tl (Chlorid)

80 Gonaden Mann 44.8

14.4 9.6 44.8 15.7

Nieren 123I (Hippuran)

20 Blasen-Wand 4.0

0.05 0.15 0.09 0.26

Externe Bestrahlung

Messung:

• Schätzwert für effektive Dosis: HP

• Strahlenschutzgerät muss geeignet und für die entsprechende Strahlenart Kalibriert sein (meistens wird auf 137Cs (662 keV) für Photonen und 90Sr für Elektronen kallibriert)

Tiefe x

Dos

is D

Luft

Lung

enge

web

e

Mus

kelg

eweb

eFe

ttgew

ebe

Knoc

hen

Körper

Stra

hlen

feld

a)b)

c)

Welche Dosis?

• Dosisverteilung im Körper inhomogen

• für Optimierung jedoch eine Grösse (Zahl) wünschenswert Effektive Dosis E

physikalische Grössen

operationelle Grössen biologische Grössen(protection quantities)

absorbierte Dosis DKerma K

HP(d), H*(d), H'(d)HT, E

Berechnung mit wR, wTund Bezug auf anthropomorphes Phantom

Berechnet bzw. gemessen ineinfachen Phantomen

Vergleich mittelsMessung bzw. Berechnung

HP(10) = Hp

• Äquivalentdosis in 10 mm Tiefe

• Organe mit hohem Wichtungsfaktor (Schilddrüse!) liegen eher tiefer

• Schätzwert für effektive Dosis E bei externer Bestrahlung

Tiefe d

Dos

is D

Luft

Lung

enge

web

e

Mus

kelg

eweb

eFe

ttgew

ebe

Knoc

hen

Körper

Stra

hlen

feld

a)b)

c)

Dosisabschätzung

Externe Bestrahlung:

• ICRP-Konzept: Dosiskonversionsfaktoren für HP und HS

• Wesentlich: Aktivität, Abstand, Abschirmung, Aufenthaltsdauer

Dosisabschätzung

10 2

( )PdH A thdt r

Externe Bestrahlung, HP(10):

• Dosiskonversionsfaktor h10 sind im Anhang StSV tabelliert

10exp2P

h AH tr

Dosisabschätzung

Externe Bestrahlung, HP(10), Spezialfälle:

• schneller Zerfall

10 02

0

10 02 1

exp

exp

tt

P

t

h AH e dt

rh A

er

210

210 0

( / ) ( )

( / )P

t

dH h r A t dt

h r A e dt

Dosisabschätzung

Externe Bestrahlung, HP(10), Spezialfälle:

• schneller Zerfall

10 02

0

10 02 1

exp

exp

tt

P

t

h AH e dt

rh A

er

Zeit t

Dos

is H

P(t) HP = h10A0(1/r2)t

HP = h10A0(1/r2)(1/)

Dosisabschätzung

102

( )10

Pn

hdH A tdt r

Externe Bestrahlung bei abgeschirmter Quelle, HP(10):

• Mit n Zentelwertschichten

Dosisabschätzung

2

( )Prad

dH A thdt r

Externe Bestrahlung, HP(10) bei Produktion von Bremsstrahlung:

• Dosiskonversionsfaktor hrad abhängig von maximaler -Energie und Ordnungszahl Z des Abschirmmaterials

4 2,max0.257 10radh E Z

Dosisabschätzung bei Patienten

Dosis-Abschätzungen

Was ist anders?

• veränderte Pharmakokinetik (Pathophysiologie)

• im Hochdosisbereich (Therapie) sind die Dosisfaktoren für effektive Dosis nicht anwendbar!

• In der Diagnostik publizierte Dosisfaktoren, nebst Inhalation und Ingestion auch i.v.-Applikation

Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie

Radiojod-Therapie bei Patientin, Schwangerschaft

• Schwangerschaft 20 Tage nach Applikation von 3.7 GBq 131I

• Frage: Embryonaldosis, Schilddrüsendosis Embryo

ICRP Schilddrüsen-3-Kompartimenten-Modell

Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie

strahlenphysikalisches Modell für Strahlenart und Organ

(MC-basiert)

Biokinetisches Modell

(Kompartimenten-Modell, ODE-basiert)

A(t)

Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie: Aktivitäten in GBq

6050403020100

4

3.5

3

2.5

2

1.5

1

0.5

0

3

2.5

2

1.5

1

0.5

0

TIME

A, T

, B, U

X

A:1X:1T:1B:1U:1

Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie: Embryonaldosis in mGy

Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie: Embryonaldosis in mGy

120100806040200

300

250

200

150

100

50

0

TIME

DEm

bryo

DEmbryo:1

Zwei Beispiele: Bsp.1 Schwangerschaft unter Radiojodtherapie: Embryonaldosis in mGy

120100806040200

300

250

200

150

100

50

0

TIME

DEm

bryo

DEmbryo:1

Zwei Beispiele: Dosis für Tierhalter bei Radiojodtherapie Katze

Radiojod-Therapie bei Katzen

• Dosisleistung in der Umgebung der Katze• Akkumulierte Personendosis bei Tierhaltern• Ausgeschiedene Aktivität

Zwei Beispiele: Bsp.2 Dosis für Tierhalter bei Radiojodtherapie Katze: Aktivitäten in GBq

Zwei Beispiele: Bsp.2 Dosis für Tierhalter bei Radiojodtherapie Katze: Dosisleitung in 1 m Abstand

Zwei Beispiele: Bsp.2 Dosis für Tierhalter bei Radiojodtherapie Katze: Hp(10) in 1 m Abstand

Zwei Beispiele: Bsp.2 Dosis für Tierhalter bei Radiojodtherapie Katze: Hp(10) in variablem Abstand (simuliertes Bewegungspattern in einer Wohnung)