АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ

РЕВМАТОЛОГИИ В 21 ВЕКЕ

Е. Л. Насонов

Какой конфликт интересов?! Я работаю здесь в свободное время.

Автор не получал финансовой

поддержки….

Артрит: несдающаяся болезнь В президиуме РАН обсудили современные проблемы

ревматоидного артрита - болезни, которую до сих пор не

только не научились лечить, но и не выяснили причины

ее возникновения. С научным сообщением "Проблемы

ревматоидного артрита в 21 веке" выступил директор

Института ревматологии и академик РАН Евгений

Насонов.

«IN FLAME» IGNOTI NULLA CURATIO MORBI - нельзя лечить нераспознанную болезнь

Рудольф Вирхов

Воспаление –координированный иммунный

ответ в отношении вредных стимулов, таких как инфекция,

токсины или тканевое повреждение

Аутовоспалительные заболевания

Аутоиммунные заболевания

Хроническая активация иммунной системы

Врожденный иммунитет

Воспаление и повреждение тканей

Аутовоспаление vs аутоиммунитет Аутовоспаление Аутоиммунитет

Иммунные нарушения Врожденный иммунитет Приобретенный иммунитет Основные клетки Нейтрофилы, макрофаги В и Т клетки Роль аутоантител Нет Да Клинические признаки Рецидивирующие приступы Хроническое прогрессирование лихорадки и воспаления воспаление. Патогенез TLT, Сигналы «опасности»; Нарушение толерантности; ИЛ-1 > ИЛ-6>ФНО-α «Провоспалительные» цитокины Генетические факторы Гены цитокинов; ГКГ класса II, гены цитокинов сигнальные молекулы Терапевтические мишени ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО Т и В клетки, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-12/23р40, ИЛ-17, JAK-киназы

Врожденный иммунитет

Приобретенный иммунитет

Аутовоспалительные и аутоиммунные заболевания: основные этапы патогенеза

Рецидивирующая активация иммунной системы

Редкие моногенные аутовоспалительные заболевания -FMF -TRAPS -CAPS -HIDS -PAPAs -CINCAs -Синдром Blau

Смешанные -Анкилозирующий спондилит

-Реактивный артрит

-Псориаз

-Псориатический артрит

-Болезнь Бехчета

-Увеит (связанный с HLA-B27)

Редкие моногенные аутоиммунные заболевания

-ALPS

-APS-1

-IPEX

Полигенные аутовоспалительные заболевания --Остеоартрит

-Подагра

-Псевдоподагра

--Гигантоклеточный артериит

-Болезнь Такаясу

-Болезнь Крона

-Язвенный колит

-Идиопатический увеит

-Угревая болезнь

-Болезни ЦНС

-Саркоидоз

-Узловатая эритема

-Болезни накопления

-Атеросклероз

Классические полигенные аутоиммунные заболевания -Ревматоидный артрит -Системная красная волчанки -Дерматомиозит -Полимиозит -Системная склеродермия -Системные васкулиты, связанные с АНЦА -Синдром Шегрена -Первичный антифосфолипидный синдром -Синдром Гудпачера -Сахарный диабет типа 1 -Аутоиммунный увеит -Глютеновая энтеропатия -Аутоиммунный гастрит/пернициозная анемия -Аутоиммунный тиреоидит (Хашимото) -Болезнь Грейвса -Болезнь Аддисона -Пузырчатка -Миастения гравис

Аутовоспалительные Аутоиммунные

FMF- familial Mediterranean fever; TRAPS – tumor necrosis factor receptor – associated periodic syndrome; CAPS – cryopyrin-associated periodic syndrome; HIDS – hyperimmunoglobulinemia D syndrome; PAPAs - pyogenic arthritis-pyoderma gangrenosum-acne syndrome; ALPS – autoimmune lymphoproloferative syndrome; APS-1 – autoimmune polyendocrinopathy syndrome; IPEX - immunodisregulation polyendicrinopathy enteropathy X-linked syndrome

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: 21 век

GWAS • Основные формы иммунопатологических

нарушений • Эпигенетические дефекты Факторы внешней среды • Курение • Микробиотом (пародонтоз, кишечник, легкие) • Ожирение, дефицит витамина D Предболезнь • Аутоантитела • Расширение (spreading) эпитопа • Цитокины • Дислипидемия

• Ревматоидный артрит – «ургентное заболевание

• Лечение до достижения цели – ремиссия

- «окно возможности»

- метотрексат – «якорный» препарат

- частичная реабилитация глюкокортикоидов

• Проблема коморбидности

• Новые генно-инженерные биологические

препараты

• Новые синтетические препараты (малые

молекулы)

Здоровые Развернутый РА

Курение

Пародонтоз Продукты питания

Ожирение

Гиповитаминоз D

Потеря толерантности к

модифицированным

белкам: дефект Т рег

Обратимая активация

врожденного и приобретенного

иммунитета

Не обратимая активация

врожденного и

приобретенного иммунитета

ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ

Геном

HLA-DRB1 (общий эпитоп) GWAS (PTPN22, CTLA-4 и др.)

Эпигеном

Переходная фаза

Пре-РА НДА Ранний РА

Прогрессирование ревматоидного артрита

Метилирование ДНК

Титры АЦБ Расширением Увеличение уровня эпитопа цитокинов

Цитруллин

Цитруллинированные белки (свои)

Цитруллинин-специфические В клетки

Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными

белками

Цитруллининин-специфические В клетки

Цитруллинированные белки (чужие)

Презентирование ангигенов

Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными

белками

Распознование цитруллина Т клетками (с или без HLA)

ИФН ИЛ-21 ИЛ-10 Кооперация (help) Т и В клеток Переключение изотипа Ig Соматическая гипермутация Созревание афинности?

HLA-DR HLA-DR

РФ АЦБ

Цитокины

Артральгии

При подборе терапии необходимо учитывать не только воспалительную активность, но и коморбидные заболевания, а также индивидуальные (характерологические) особенности пациентов

Здоровые Развернутый РА

Геном

HLA-DRB1 (общий эпитоп) GWAS (PTPN22, CTLA-4 и др.)

Эпигеном

Переходная фаза

Пре-РА НДА Ранний РА

Прогрессирование ревматоидного артрита

Метилирование ДНК

Титры АЦБ Расширением Увеличение уровня эпитопа цитокинов

Цитруллин

Цитруллинированные белки (свои)

Цитруллинин-специфические В клетки

Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными

белками

Цитруллининин-специфические В клетки

Цитруллинированные белки (чужие)

Презентирование ангигенов

Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными

белками

Распознование цитруллина Т клетками (с или без HLA)

ИФН ИЛ-21 ИЛ-10 Кооперация (help) Т и В клеток Переключение изотипа Ig Соматическая гипермутация Созревание афинности?

HLA-DR HLA-DR

РФ АЦБ

Цитокины

Курение, пародонтоз, диета,

ожирение, гиповитаминоз D

Нормализация функции Т рег Восстановление толерантности к модифицированным белкам:

дефект Т рег

Подавление активации врожденного и приобретенного иммунитета

Не обратимая активация врожденного и приобретенного

иммунитета

Три окна возможности

Артральгии

Malcolm M. Hargraves

LE-клеточный феномен

CH Slocumb EC Kendall PS Hench HD Polley

Ганс Селье Hans Selye

Правильное отношение к событиям позволяет перевести отрицательный стресс в положительный

Y. Subbarao Sidney Farber

МЕТОТРЕКСАТ

Фармакотерапия

Лечение медведем

Румыния, 1948 год

Yellapragada Subbarao

МЕТОТРЕКСАТ

Sidney Farber

1948 год

Значение метотрексата: 1948 - 2015

Michael Weinblatt

Paul M. Ridker

МЕТОТРЕКСАТ – НОВЫЙ СТАТИН?

Онкология

Острый лимфобластный лейкоз

Неходжкинские лимфомы

Трофобластические опухоли

Ревматология Ревматоидный артрит Ювенильные артриты Псориаз Псориатический артрит Болезнь Крона СКВ

Воспалительные миопатии

Васкулиты крупных сосудов

Системная склеродермия

Болезнь Бехчета

Кардиология Мета-анализы наблюдательных

исследований и регистров

Cardiovascular Inflammation

Reduction Trial (CIRT)

ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6

Макрофаги

Аутоантитела (РФ, аЦБ, аКарб)

ИЛ-18, ИЛ-32

ИЛ-15

ИЛ-17

ИФНɣ

Th1/Th17

Ко-стимуляция

Т клетка Моноцит

Эндотелиальная клетка

Синовиальная ткань

Ангиогенез

Молекулы адгезии

TLR

ИЛ-12

АПК ФНО, ИЛ-1, ИФН типа 1

КР

Трег

В клетка

ИЛ-2 ИФНɣ

Матриксные металлопротеиназы

Синовиальные фибробласты

RANKL

RANKL

Остеобласт

Плазматическая клетка

Хондроцит

Т «помощь»

FcR

Патогенез ревматоидного артрита

Кость

Хрящ

ИК К

Кровь

Анти-ФНО

Анти-ИЛ-1

Анти-ИЛ-6

Блокаторы костимуляции

Анти-В клетки

Метотрексат

>70-90% >50-70% >20-50% 10-20% <10% Нет данных

Критерии ACR

Не получавшие Получавшие Получавшие метотрексат метотрексат ингибиторы ФНО-α

ACR20 ACR70 ACR20 ACR70 ACR20 ACR70

Эффективность терапии ревматоидного артрита по данным РПКИ

Ритуксимаб Абатацепт

Ингибиторы ФНО Ингибиторы ИЛ-6

Ингибиторы ИЛ-1

Smolen JS et al. Lancet 2007; 370:1861-74; Smolen JS, Aletaha D. Nat Rev Rheumatol 2015.

Патогенез ревматоидного артрита

Анти-ФНО

Анти-ИЛ-1

Анти-ИЛ-6

Блокаторы

ко-стимуляции

Анти-В клетки

Метотрексат

>70-90% >50-70% >20-50% 10-20% <10% Нет данных

Критерии ACR

Не получавшие Получавшие Получавшие метотрексат метотрексат ингибиторы ФНО-α

ACR20 ACR70 ACR20 ACR70 ACR20 ACR70

Группы пациентов

В кл Т кл Нейтро-

филы

ИЛ-6

ИЛ-17

Ауто-

антитела

ИЛ-6/ФНО

Фибро-бласт

ФНО

Мф

ИЛ-Х

Здоровые Развернутый РА

Геном

HLA-DR (общий эпитоп) GWAS (PTPN22, CTLA-4 и др.)

Эпигеном

Переходная фаза

Пре-РА НДА Ранний РА

Прогрессирование ревматоидного артрита

Метилирование ДНК

Титры АЦБ Расширением Увеличение уровня эпитопа цитокинов

Цитруллин

Цитруллинированные белки (свои)

Цитруллинин-специфические В клетки

Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными

белками

Цитруллинин-специфические В клетки

Цитруллинированные белки (чужие)

Презентирование ангигенов

Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными

белками

Распознование цитруллина Т клетками (с или без HLA)

ИФН ИЛ-21 ИЛ-10 Кооперация (help) Т и В клеток Переключение изотипа Ig Соматическая гипермутация Созревание афинности?

HLA-DR HLA-DR

РФ АЦБ

Цитокины

Курение, пародонтоз, диета,

ожирение, гиповитаминоз D

Нормализация функции Т рег Восстановление толерантности к модифицированным белкам:

дефект Т рег

Подавление активации врожденного и приобретенного иммунитета

Не обратимая активация врожденного и приобретенного

иммунитета

Образ жизни + Метотрексат ± глюкокортикоиды Метотрексат + ГИБП Эндопротезирование Абатацепт суставов

Артральгии

Комбинированная противовоспалительная терапия в ревматологии

Ингибиторы ФНО-α (этанерцепт)

Блокаторы ко-стимуляции (абатацепт)

Деплеция В-клеток (ритуксимаб)

Ингибиторы ФНО-α

Ингибиторы ФНО-α

Ингибиторы ИЛ-17

Частота нежелательных реакций ↑ Эффективность ↔

Метотрексат ГИБП

Частота нежелательных реакций ↔ Эффективность ↔

Экспериментальные данные

Эффективность↑

Частота нежелательных реакций ↔ Эффективность ↑

Роль интерлейкина 17 в развитии воспаления и

деструкции сустава

Фибробласт

Макрофаг

Хондроцит

ИЛ-6 ЛИФ ИЛ-8 GROα

ГМ-КСФ

ИЛ-1 ИЛ-6

ФНО-α

ММП

Оксид азота

Воспаление

Деструкция сустава

ИЛ-17А ИЛ-21

ИЛ-17F ИЛ-22

ИЛ-17AF ИЛ-26

ИЛ-24

ГМ-КСФ

ФНО-α

ИЛ1-β

ИЛ-21

ИЛ-23

ИЛ-2

ИЛ-4

ИЛ-27

ИФНɣ

RANKL

Остеобласт Остеокласт

RUNX1 RORɣt AhR Batf c-maf RORα IRF4 STAT3

ИЛ-1Р

ИЛ-12РВ1

ИЛ-13Рα1

ИЛ-21Р ИЛ-23Р

ТКР

CD4

CD161

CCР6 ТФРβ1 + ИЛ-6

ИЛ-177

Трег Th1 Th2

Пластичность Th17

FoxP3

• Лечение ингибиторами ФНОα приводит к увеличению уровня циркулирующих Th17 клеток и синтеза ИЛ12/23р40

• Отмечена обратная корреляция между базальным уровнем Th17 клеток и эффективностью ингибиторов ФНОα

• Комбинированная терапия ингибиторами ФНОα и мАТ к ИЛ-17 более эффективна, чем монотерапия в отношении подавления воспаления при коллагенов артрите

Антивоспалительная активность биспецифических антител к ИЛ-17/ФНО-α

Анти-ФНОα Анти-ИЛ-17

Биспецифические мАТ 1+1 мАТ 2+2

ИЛ-6 ИЛ-8 Г-КСФ

Ингибиция синтеза цитокинов различными мАТ

Адалимумаб Анти- ИЛ-17

1+1CrossMab 2+2CrossMab

ИЛ

-6 (

пг/

мл

) И

Л-8

(п

г/м

л)

Г-К

СФ

(п

г/м

л)

Комбинированная противовоспалительная терапия в ревматологии

Ингибиторы ФНО-α (этанерцепт)

Блокаторы ко-стимуляции (абатацепт)

Деплеция В-клеток (ритуксимаб)

Ингибиторы ФНО-α

Ингибиторы ФНО-α

Ингибиторы ИЛ-17

Частота нежелательных реакций ↑ Эффективность ↔

Метотрексат ГИБП

Частота нежелательных реакций ↔ Эффективность ↔

Экспериментальные данные

Эффективность↑

Частота нежелательных реакций ↔ Эффективность ↑

Основные эффекты интерлейкина 1

Стимулы Мишени Эффекты

Системное воспаление

TLR и другие рецепторы

Инфламмасома

Старение

Метаболизм и дисбиоз

Некроптоз

Повреждение тканей

Коагуляция

Локальная амплификация врожденного и

приобретенного иммунитета

Мозг

Печень

Эндотелиальная клетка

Нейтрофил

Моноцит

Лихорадка Ось ГГН

Остро-фазовые белки

Хемокины Молекулы адгезии

ИФН-ɣ ИЛ-17

Миграция лейкоцитов Кортизол регуляция

Гуморальный врожденный иммунитета (СРБ, комплемент) Свертывание (фибриноген)

Повреждение тканей (α1 АТ)

Рекрутирование лейкоцитов

Выживаемость и эффекторные функции

Гуморальный врожденный иммунитет (PTX3)

Клеточный врожденный и приобретенный иммунитет

ILC3, ncTh1, Th17, CD8,

Tʛ17 клетки

ИЛ-1

Интерлейкин 1

Моногенные аутовоспалительные заболевания • FMF • TRAPS • MKD • CAPS • PAPAs • Majeeds • DIRA • PFAPA • HIDS

Интерлейкин 1 при заболеваниях человека

Полигенные аутовоспалительные заболевания • Системный ювенильный идиопатический артрит • Болезнь Бехчета • Подагра • Хондрокальциноз • Болезнь Стилла (у взрослых) • Синдром Шницлера • Синдром активации макрофагов • Синдром SAPHO • PFAPA

Полигенные аутоиммунные заболевания • Синдром Шегрена • Ревматоидный артрит • Сахарный диабет типа 1

Другие воспалительные заболевания • Увеит • Интерстициальный фиброз легких • Атеросклероз • Остеоартрит • Рецидивирующий мультифокальный остеомиелит • Рецидивирующий полихондрит • Травма коленного сустава • Сахарный диабет 2 типа • Гнойный гидраденит • Бляшечный псориаз • Нейтрофильный дерматоз

Канакинумаб: полностью человеческие

моноклональные антитела к ИЛ-1β

Специфическип прерывает сигнализацию, опосредованную ИЛ-1, но не ИЛ-1 or

рецепторным антагонистом ИЛ-1

КАН ИЛ-1Ра

ИЛ-1α

ИЛ-1β

ИЛ-1РАcP ИЛ-1РI

Канакинумаб

Тофацитиниб

(Яквинус) Paul Changelian (Pfizer)

John O`Shea (NIH)

•Первый пероральный обратимый

ингибитор Jak, разрешенный к

применению для лечения РА •(FDA, ноябрь 2012; Россия, март 2013)

- Ингибирует АТФ-связывающий участок Jak3,

Jak1 и в меньшей степени Jak2; практические

не взаимодействует с Tyk2

(CP-690550)

•Согласно рекомендациям EULAR и АРР тофацитиниб следует

применять у пациентов с активным РА, резистентным к

стандартным БПВП (включая метотрексат) и ингибиторам фактора

некроза опухоли- •Проходит клинические испытания при других иммуновоспалительных

заболеваниях: псориаз, воспалительные заболевания кишечника

Карл Линней (1707-1778)

Таксоно́мия (τάξις —

строй, порядок и

νόμος — закон) —

учение о принципах

и практике

классификации и

систематизации

Her, M. & Kavanaugh, A. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015 doi:10.1038/nrgastro.2015.65

Инфликсимаб Адалимумаб Голимумаб

Цертолизумаб Этанерцепт

Канакинумаб Анакинра

Рилонацепт

Тоцилизумаб Сирукумаб Сарилумаб Ситуксимаб Олокозумаб

Абатацепт

Белимумаб Табалумаб

Устекинумаб

Бродалумаб Иксекизумаб

Секукимаб

Эффективны Токсичны Неэффективны Слабо эффективны

Ритуксимаб Окрализумаб

Трегализумаб

Алемтузумаб

Алемтузумаб

Атацицепт

ФНО ИЛ-12/23 ИЛ-17 ИЛ-6 CTLA-4 СD-20

Ингибиторы Устекинумаб Секунумаб Тоцилизумаб Абатацепт Ритуксимаб

ФНО-α Бродалумаб

Дифференцированная терапия ревматических заболеваний

Ревматоидный артрит

Ювенильный артрит

Рассеянный склероз

Псориаз

Псориатический артрит

Анкилозирующий спондилит

Воспалительные заболевания кишечника

JH Cho, M Feldman Nature Medicine 2015;21:730-738

НАМ НУЖНЫ НОВЫЕ

«МИШЕНИ»

Мишень Препарат Фазы Группы пациентов Комментарий

Интерлейкин 17

Секукинумаб III (4 протокола): REASSURE, NURTURE-1

Резистентность к ингибиторам ФНОα

Переход в открытую фазу; сравнение с абатацептом

Интерлейкин 17

Иксекинумаб II (1 протокол)

Резистентность к БПВП; резистентность к ингибиторам ФНОα

Рецептор ГМ-КСФ

Маврилимумаб I-II (2 протокола)

Переход в открытую фазу; сравнение с голимумабом

ГМ-КСФ MORAb-022 I (1 протокол)

ИЛ-20 NNCO109-0012 IIb (2 протокола)

Резистентность к БПВП; резистентность к ингибиторам ФНОα

ИЛ-17 и ФНОα ABT-122 I (1 протокол)

Лимфотоксин β Баминерцепт II Резистентность к БПВП

Не достигнута первичная «конечная точка»

BAFF Табалумаб II

Новые ГИБП для лечения ревматоидного артрита (регистрация FDA) «Молекулярные» мишени противовоспалительной терапии